慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断与治疗新进展

作者单位 : 510080广州 ,中山大学附属第一医院呼吸内科 ·综述· 慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断与治疗新进展 谢灿茂 　周宇麒 　　慢性阻塞性肺疾病 ( COPD )是一种可预防和治疗的疾 病 ,以气流限制不完全可逆为特征。如患者出现症状的加重 和 (或 )需要增加药物的治疗 ,称为 COPD的急性加重 ( acute exacerbation of COPD, AECOPD)。早期 COPD发生急性加重 (AE)并不常见 ,中重度肺功能损害者发生频率明显增加 ,如 第一秒用力呼气容积 ( FEV1 ) > 115 L,每年 AE少于 1次 ,如 FEV1 < 1125 L,每年 AE的次数将大于 215次 [ 1 ]。频繁发生 AE对患者的自然病程将产生不利影响 ,如肺功能损害、气道 炎症加重和气道定植菌的增加。严重 AECOPD的住院病死 率高达 11% [ 2 ] ,入住 ICU者病死率 11% ～24% [ 3 ]。而且 ,约 半数患者出院后 6个月内将至少再入院 1次 [ 3 ]。早期诊断 和干预可能是阻止疾病进展的关键环节。 一、AECOPD的定义和临床分型 迄今 , 对 AECOPD 的定义尚未达成共识。 1987 年 Anthonisen等 [ 4 ]以症状的加重定义 AECOPD后 ,目前更多地 以症状的增加和 (或 )需要对治疗进行调整作为 AECOPD的 定义。2000年欧美专家共识会议定义为 : AECOPD与稳定 期相比 ,患者情况持续恶化 ,超过日间正常的变化 ,即有 COPD基础的患者急性起病 ,并需要对常规用药加以调 整 [ 5 ] ,此定义被认为具有可操作性。2001年美国内科医师 学院 2美国内科学会 /美国胸科医师学会 (ACP2ASIM /ACCP) 的 AECOPD指南中 ,则定义为气促、咳嗽和痰量增加 [ 6 ]。同 年 ,在《慢性阻塞性肺疾病防治全球创议 》( GOLD ) 中 , AECOPD的定义是气促加重为主要现 ,常伴有喘息和胸部 紧迫感 ,咳嗽和痰量增加 ,痰的颜色和黏度改变 ,可伴有发 热 [ 7 ]。2004年 ,美国胸科学会 /欧洲呼吸学会 (ATS/ERS)第 1次共同推出 COPD 患者的诊断和治疗 [ 8 ] , 定义 AECOPD是疾病自然病程中的一种事件 ,其特征是患者的呼 吸困难、咳嗽和 (或 )痰出现了超过日常基础状态的变化 ,需 要对治疗进行调整。 AECOPD严重程度的分级目前还没有客观的标准。 ACP2ASIM /ACCP的指南根据 Anthonisen等提出的症状进行 分型 ,以患者出现气促加重、痰量增加、痰变脓性 3个症状的 多寡来判断。如果 3个症状全部出现为 1型 ;仅有 2个症状 为 2型 ;如仅有 1个症状 ,伴有以下 5项之一 ,可诊断为 3型 : (1)过去 5 d有上呼吸道感染 ; (2)没有其他明确原因的发 热 ; (3)喘息增加 ; (4)咳嗽增加 ; (5)呼吸频率或心率比基线 值增加 20%以上 [ 6 ]。也有以治疗场所作为分级标准 ,如患 者在家可自行处理为轻度 ;需要在家庭医师和医院门诊治疗 为中度 ;需要住院治疗为重度 [ 9 ]。而 ATS/ERS则根据发作 和预后的临床关系把严重度分为 : Ⅰ级 ,在家治疗 ; Ⅱ级 ,需 要住院治疗 ; Ⅲ级 ,导致呼吸衰竭 [ 8 ]。 显然 , AECOPD单用气促和痰的变化来定义和对病情分 级过于简单化 ,而以症状的增加和治疗需要的增加较为全 面 ,前者有易于操作的优点。但是 ,两者均没有涉及症状的 程度和持续时间以及实验检查的客观指标 ,也没有考虑到患 者的基础肺功能的情况。由于 AECOPD的临床症状是不一 致的 (如有些患者以气促为主 ,无痰或少痰 ) ,患者的临床特 征可能与基础疾病的严重程度有关以及与触发因素如病毒 或细菌感染、污染、物理性应激和其他不明原因的刺激有关。 诊断的量化指标的确定较困难 ,应用于个体患者可操作性 差 ,一定程度上影响医师和患者对 AECOPD的认识。症状 日记卡可能是基线变化和 AE的有效手段。如何制定 一个临床可操作的定义、分型和程度分级仍然是十分重要 的。 二、感染与 AECOPD的关系 气道感染是否为 AECOPD的主要原因一直存在争论。 近 10多年的研究支持感染是一个主要的因素。 80%的 AECOPD由下呼吸道感染引起 , 20%与环境因素和服药的依 从性差等非感染因素有关。导致 AECOPD下呼吸道感染的 病原体中 , 40% ～50%为细菌 ,以流感嗜血杆菌最常见 ,次之 为肺炎链球菌和卡他莫拉菌。30% ～40%为病毒 , 5% ～ 10%为非典型病原体 [ 10 ]。细菌感染引起 AECOPD可以是下 呼吸道的原发细菌感染 ,继发于病毒感染或细菌抗原诱发的 支气管高反应性和嗜酸粒细胞炎症。Bandi 等 [ 11 ] 对 AECOPD、稳定期 COPD患者和正常受试者进行气道黏膜活 检 , 15例 AECOPD患者中有 13例黏膜中发现流感嗜血杆 菌 ,而 24例稳定期患者仅有 8例阳性 , 7例正常受试者无一 阳性。从组织学上流感嗜血杆菌在 AECOPD的发病中 起重要的作用。最近 Murphy等 [ 12 ]对 COPD患者 7年随访 的研究表明 , COPD气道内持续的细菌存在是气道炎症的主 要原因。他们应用分子生物学技术 ,对培养阴性和阳性的痰 标本进行检测 ,发现在一些培养阴性的痰标本有菌株特异的 流感嗜血杆菌 DNA,因此 ,常规痰培养的结果可能低估了气 道细菌定植的情况。 近年认为病毒感染也是 AECOPD的主要原因。在急性 加重期间的病毒感染明显高于疾病稳定期 ,大约 50%以上 的 AECOPD患者有上呼吸道病毒感染 ,稳定期也可检测到 ·643· 中华结核和呼吸杂志 2005年 5月第 28卷第 5期　Chin J Tuberc Resp ir D is, May 2005, Vol. 28, No. 5 病毒 ,以鼻病毒的关系最为密切 [ 13 ]。其他还有流感病毒、冠 状病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒等。非典 型病原体近年也受到注意。 三、细菌感染引起 AECOPD的机制 11“降 2升 ”或阈值假说 (“fall and rise”or quantitative hypothesis) : COPD患者无论在稳定期和加重期气道多可分 离出细菌 , AE患者呼吸道分泌物中致病菌的数量比稳定期 增加。而且 ,宿主局部炎症反应与细菌负荷量增加成正比。 M iravitlles[ 14 ]推测 ,在 COPD稳定期 ,气道内存在一定负荷量 的细菌定植 ,气道内细菌负荷量增加到一定水平时会引起 AE,即有一个引起 AE的细菌负荷量阈值。当细菌负荷量超 过阈值时就会产生足够严重的炎症反应 ,从而诱发 AE的临 床症状。如患者肺功能减退、吸烟、支气管高反应性、慢性黏 液分泌亢进、防御机制损害、老龄和有合并症者其阈值较低。 外界对阈值的影响包括细菌类型、寒冷和空气污染。 “阈值假说 ”得到一些研究的支持。Monso等 [ 15 ]通过保 护性毛刷取气道远端分泌物培养 ,对比 AE和稳定期 COPD 患者的细菌负荷量的关系 ,结果显示病原菌浓度 ≥1 ×103 菌落形成单位 (CFU) /m l和 ≥1 ×104 CFU /m l时 ,发生 AE的 概率分别是稳定期的 2倍和 4倍。细菌定植量在 AE和稳定 期不同 , 25%的稳定期 COPD患者和 52%AECOPD患者细菌 负荷超过 1 ×103 CFU /m l。 21新致病菌株学说 :目前疑惑的是为什么同一种细菌 常常引起 AECOPD,人体的免疫力究竟对气道感染有无作 用 ? 由于目前痰培养的只能鉴定致病菌的种类 ,不能鉴 别菌种间不同菌株的遗传学差异。病原菌表面抗原的变异 可使其逃避宿主先前建立的免疫防御体系 ,导致感染反复发 作。Sethi等 [ 16, 17 ]对 COPD患者进行纵行队列研究 ,综合分 析了临床表现、痰培养和痰中病原菌的分子学分型和 AE前 后 1个月的血清抗体 ,结果发现 , AECOPD与菌株改变的关 系密切 ,如未定型流感嗜血杆菌 (NTH i) ,稳定期和加重期痰 培养都可阳性 ,若出现新菌株 ,则多与 AE相关。血清学的 研究也支持这一现象 , AECOPD患者痰培养有 NTH i新菌株 者 , 1个月后血清可出现新菌株的特异性抗体 ,直接对暴露 于细菌表面的抗原起反应 ,对机体有保护作用 ,且杀菌抗体 反应只对同源菌株起作用。新致病菌株学说也可能解释其 他细菌感染 ,如肺炎链球菌 ,卡他莫拉菌和其他病原体引起 的 AECOPD。因此 , AECOPD不仅与细菌负荷的周期性增加 有关 ,可能也与宿主感染了具有新抗原结构的菌株有关 ,导 致气道的免疫和炎症反应 ,临床表现为急性加重。 细菌感染引起 AECOPD的主要机制是气道炎症。Sethi 等 [ 18 ]研究 AECOPD患者痰中的白细胞介素 8 ( IL28)、肿瘤坏 死因子α( TNF2α)和中性粒细胞弹性蛋白酶水平 ,发现痰培 养细菌阳性者其水平明显高于阴性者。治疗 10 d后细菌已 清除或未清除患者痰的白三烯 B4和髓过氧化酶测定显示 , 已清除者水平明显下降 ,而未清除者则维持在原有水平 ,说 明细菌感染所致 AE的中性粒细胞炎性浸润比非细菌感染 所致 AE时明显 [ 19 ]。 四、AECOPD的治疗进展 由于 COPD是慢性疾病 ,即使在稳定期 ,其症状水平也 是波动的。因此 ,评价 AECOPD的疗效 ,不像社区获得性肺 炎的观察指标那么明确 ,以有效率、细菌清除率和不良反应 就可以评价其疗效和安全性。目前认为 AECOPD的疗效评 价应包括以下内容 : ( 1)短期效果 ,包括治愈 /改善情况、恢 复速度、细菌负荷减少 (清除 )、气道炎症反应减轻、生活质 量改善和肺功能恢复时间等指标。 (2)长期效果 ,包括急性 发作的间期、肺功能恶化能否减缓、生活质量和医疗费用。 这些评价指标 ,见于近年的许多临床研究。 在 AECOPD早期及时进行干预是否可以改善预后 ? 最 近 W ilkinson等 [ 20 ]的前瞻性研究表明早期治疗可以改善 AECOPD的后果。他们对 128例 COPD患者进行了 6年的 研究 ,所有的患者使用日记卡记录每天的症状水平。128例 患者共有 1 099次急性加重 ,其中只有 658次向医师报告。 在接受治疗的 625例次 AE中 , 241例次联合应用抗生素和 口服泼尼松龙 , 359例次单用抗生素 , 25例次单用泼尼松龙。 发生 AE到接受治疗的平均时间或称延迟时间为 3169 d, AE 的恢复时间平均 1017 d。如早期向医师汇报 ,早期用泼尼松 龙治疗 ,恢复时间可缩短 2163 d,并可减少住院率和提高生 活质量。单用抗生素治疗则效果不明显。 但是 ,根据 M iravitlles[ 14 ]的“阈值假说 ”,抗菌治疗存在 如下的可能 : (1)减少气道内细菌的负荷量 ,可减少 AECOPD 发生 ; (2)早期用抗生素治疗 ,可缩短 AE的恢复时间 ; (3)强 力的较广谱的抗生素可以延长 AE的间期。如果这些可能 性都存在 ,抗生素的预防性治疗、早期或新的抗生素应用可 以改善患者的预后。W ilson等 [ 21 ]报道 ,应用新氟喹诺酮类 莫西沙星 ,与阿莫西林、克拉霉素和头孢呋辛酯等常用药物 对比 ,临床治愈率、细菌清除率高于常规药物组 ,且莫西沙星 组在治疗过程中较少并用其他抗生素 ( P < 0101) , AE间隔 时间延长 28 d (莫西沙星 131 d,标准治疗 103 d, P = 0103)。 近年“新 ”的药物治疗的进展是将哮喘的治疗方法应用 于 COPD的治疗。包括长效β2 受体激动剂 (LABA s)、吸入 糖皮质激素 ( ICSs)和白三烯受体拮抗剂在 AECOPD的早期 治疗中有一定的作用 ,可作为口服糖皮质激素的替代或辅助 用药 [ 3 ]。虽然以上药物不能影响 COPD的发展进程 ,已有几 项随机、安慰剂对照研究显示吸入的短效和长效支气管舒张 剂 (包括沙丁胺醇、异丙托品、沙美特罗和法莫特罗 , tiotrop ium等 )可以减少 AECOPD的发作频率 ,减轻症状。规 律吸入长效支气管舒张剂的效果优于短效舒张剂 [ 22 ]。 AECOPD患者全身短期应用糖皮质激素可改善肺功能 , 缩短恢复时间 ,减少住院率 ,减少复发率和提高生活质 量 [ 20, 23 ]。建议口服泼尼松 30～40 mg/d,疗程 10～14 d[ 7, 8 ]。 但目前对糖皮质激素的治疗最佳剂量和疗程仍未确定。 近年已有研究观察 ICSs治疗 AECOPD 的效果。例如 Maltais等 [ 24 ]研究对比了 ICS (布地奈德雾化液 2 mg/6 h) , ·743·中华结核和呼吸杂志 2005年 5月第 28卷第 5期　Chin J Tuberc Resp ir D is, May 2005, Vol. 28, No. 5 口服泼尼松 (30 mg /12 h)和安慰剂三者的疗效。发现最初 3 d糖皮质激素 2组 FEV1 改善明显高于安慰剂组 ,糖皮质 激素治疗 2组 FEV1的改善无差异。泼尼松组 PaO2 改善较 明显 ,糖皮质激素 2组 PaCO2 明显下降 ,其他临床结果相同 , 不良反应发生率也相同。作者认为 ICSs是替代口服糖皮质 激素治疗 AECOPD 的较好疗法。研究发现对病情较轻的 AECOPD,如停止吸入激素 , AE的频率又可增加 [ 25 ]。目前比 较明确的是 ICS仅对病变程度重者有效 [ 22, 26 ]。 预防 AECOPD是目前临床上十分关注的热点 ,近年临 床研究发现 ICSs + LABA s的效果明显优于单用 ICS或 LABA [ 27 ]。Calverley等 [ 27 ]报道对 1 022例重度 COPD患者 先口服泼尼松 (30 mg/d)和吸入福莫特罗 ( 9μg,日 2次 ) 2 周 ,然后随机分成吸入布地奈德 /福莫特罗、布地奈德、福莫 特罗和安慰剂 4组 ,疗程 1年。结果发现 , ICSs + LABA s组 与其他 3组对比 : (1)较少患者退出临床试验 ; ( 2) AE发作 间隔时间明显延长 (254 d∶96 d) ; ( 3)维持较高的 FEV1 值 (99% ∶87%的基线值 ) ; (4) AE次数减少 [ (1138∶1180)次 · 患者 - 1 ·年 - 1 ]; (5)较高的呼气峰流量 ( PEF) ; (6)比安慰 剂组的生活质量明显改善。认为 ICS和 LABA置于一个装 置内吸入比单一成分吸入更加有效。而且 ,这些研究证明预 防 AECOPD, ICS并不需要很大的剂量 [ 22 ]。 综上所述 , AECOPD单用呼吸困难和痰的变化来定义是 不够的 ,因为患者的日常症状的变化本身是波动的。以治疗 的场所对 AECOPD的病情进行分级虽然可以反映病情变化 的程度 ,但不能排除其他因素的影响。早期发现 AE比较困 难 ,应建议患者使用症状日记卡 ,以便早期报告 ,早期得到诊 断和治疗。抗生素和糖皮质激素可能对改善患者症状、缩短 恢复时间、降低急诊和住院率、减少急性加重的频率 ,从而减 缓肺功能的减损和提高患者的生活质量有所帮助。 参 考 文 献 1 Burge S, W edzicha JA. 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(收稿日期 : 2004212222) (本文编辑 :王娟 ) ·843· 中华结核和呼吸杂志 2005年 5月第 28卷第 5期　Chin J Tuberc Resp ir D is, May 2005, Vol. 28, No. 5