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抗生素应用中的一些问题

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抗生素应用中的一些问题null抗生素应用中的一些问题抗生素应用中的一些问题蔡年生 中国医学科学院 医药生物技术研究所null 抗生素的合理使用已成为政府、社会、医药界普遍关注的问题,下面从: (一)国内不合理使用抗生素的严重性与普遍性; (二)不合理使用抗生素的主要表现; (三)造成不合理应用抗生素的原因分 析; (四)共同关注、促进抗生素的合理应 用。 等几个方面把看到的资料做一个...
抗生素应用中的一些问题
null抗生素应用中的一些问题抗生素应用中的一些问题蔡年生 中国医学科学院 医药生物技术研究所null 抗生素的合理使用已成为政府、社会、医药界普遍关注的问题,下面从: (一)国内不合理使用抗生素的严重性与普遍性; (二)不合理使用抗生素的主要现; (三)造成不合理应用抗生素的原因分 析; (四)共同关注、促进抗生素的合理应 用。 等几个方面把看到的资料做一个简单的介绍,提一些肤浅的看法与建议。null 抗生素从青霉素问世到新品种的不断涌现,60多年来已发展成为临床上使用极为广泛的一大类药物,是预防与治疗感染性疾病不可或缺的重要武器,为保障人类健康、降低病死率,作出了卓越贡献。 但是随着抗生素在临床广泛而大量的使用,也带来了两大主要问题: 细菌耐药性日趋严重; 不良反应显著增多。 因此,大大降低了抗生素的有效性和安全性。(一)不合理使用抗生素的严重性与普遍性(一)不合理使用抗生素的严重性与普遍性细菌耐药性日趋严重 细菌耐药性的产生主要是随着抗生素在临床广泛而大量地使用,给细菌带来了选择压力,使细菌运用各种生化机制,或改变代谢途径或产生钝化、破坏药物的酶等来适应与对抗药物的作用,最终选择性地保留了耐药能力强的致病菌。null 最初,1944年就已明确了金葡菌产生β-内酰胺酶是对青霉素耐药的机理。当时这种耐药菌的产酶水平很低,但随着青霉素、头孢菌素等广泛而大量的使用,产酶水平和机率也随之增加。 50年代末在医院分离到的大多数金葡菌都已产生这种酶,而且这种酶在许多其它细菌中也被检测到。而当针对耐药性问题研究开发出了对β-内酰胺酶稳定的新头孢菌素类、碳青霉烯类和单环类抗生素并广泛用于临床后,又出现了新的广谱β-内酰胺酶。null 1983年,首次在德国发现了质粒介导能水解第三代头孢菌素、单环类抗生素的超广谱β-内酰胺酶(ESBL),它主要是由院内感染的革兰氏阴性杆菌等致病菌产生。 近年来,携带有这种超广谱β-内酰胺酶基因的革兰氏阴性杆菌院内感染株在全世界越来越多。null 在国外,从80年代后期到现在,已获得多种超广谱β-内酰胺酶的氨基酸序列或基因的核苷酸序列。由于携带有超广谱β-内酰胺酶的质粒常较大,其上往往还有耐氨基糖甙类、四环素类的耐药基因,造成产酶菌多重耐药,且质粒可以通过结合、转化、转导等形式进行耐药扩散,使其它敏感菌变为耐药菌,给临床治疗带来极大困难。 null 至今国内外还没有关于消除或灭活这种携带超广谱β-内酰胺酶基因的质粒方面的研究报道。尽管现在有超广谱β-内酰胺酶的抑制剂,但它只能抑制酶而不能消除质粒,且不能阻止耐药质粒的传播,目前已有不少耐β-内酰胺类/ β-内酰胺酶抑制剂复合物的菌株出现。null 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa, PA)感染是目前各种医院感染中最广泛、最严重的问题之一,过去10年,铜绿假单胞菌在美国ICU的感染率已经从4%上升到了18%,全球的研究结果显示,多重耐药的铜绿假单胞菌也已经上升到10%以上。 近几年,铜绿假单胞菌在我国也呈上升趋势,如1998~1999年全国医院感染监控网资料中PA感染占第二位(8.6%),而1999~2000年却上升到了第一位(9.8%)。 null 2003年国家细菌耐药性监测中心报道的“不同地区铜绿假单胞菌临床分离株耐药率比较分析”一文,显示了医院内抗菌药的使用与耐药株的出现具有明显的相关性。null 最近济南军区解放军总医院报道了1998年1月~2002年12月检出的常见的革兰氏阴性菌对近20种抗生素的耐药情况,发现耐药性逐年增加: 肠杆菌科细菌对氨苄西林的耐药率已高达100%; 第一代头孢菌素耐药率在80~95%; 第二代头孢菌素在60~85%; 第三代头孢菌素耐药率也已达40~80%。null 细菌耐药性的日趋严重给感染性疾病的治疗带来严重危机。一些五、六十年代已被控制的感染性疾病重又蔓延,至九十年代临床医生对多重耐药菌引起的感染已感到束手无策。 细菌与抗生素如此循环的较量,使一种新抗生素推上临床使用就会出现新的耐药菌株。而不合理应用甚至滥用加速了耐药菌株的产生。 事实上,任何一种抗生素的使用,迟早将伴随细菌耐药性的产生,这是细菌在自然界生存的一个基本规律。null 2. 不良反应显著增多 由于不合理应用抗生素使不良反应发生率明显升高的报道也很多。如近五年全军药品不良反应监测中心收到的来自全军80多个医疗单位的不良反应报告中,抗生素的不良反应占近一半。 北京大学第一医院2002年临床各科报告的药物不良反应共306例,其中抗菌药121例,占39.54%,这其中β-内酰胺类68例,占56%。 WHO早就指出:全球有1/3的病人不是死于自然疾病,而是不合理用药。在我国5000万残疾人中1/3为听力残疾,其致聋原因60~80%为氨基糖甙类抗生素使用不当。null 尽管不合理使用抗生素在不同地区、不同级别的医院情况有所差别,尤其是近几年已逐渐引起各方面的重视,采取了不少严格的措施,使不合理用药的状况有所改善,但是其严重性与普遍性仍不容乐观,不合理用药的情况仍占相当的比例。 null 如最近报道,参照流行病学合理应用抗生素划分为合理、基本合理、不合理,解放军总医院2002年9月至12月部分病房住院病人使用万古霉素做预防用药79例,其中不合理用药30例,占37.98%;北京积水潭医院调查2002年7月至2003年1月期间使用去甲基万古霉素的住院患者64例,不合理用药21例,占32.81%。 null 现在人们已在认真反思中认识到,细菌耐药性日趋严重及不良反应增多,与人为的不合理应用密切相关。唯有高度重视,合理使用,才能有效遏制与延缓细菌耐药性的产生,减少不良反应发生率,延长抗生素使用寿命。(二)不合理使用抗生素的主要表现(二)不合理使用抗生素的主要表现医院抗生素使用率过高、使用品种多、购药 金额比例大; 适应症不明确或掌握不严; 掌握用药原则不严格、用药不规范; 忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用,选择不当的药物联用; 选择用药时未认真区别对待不同情况的患者; 农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素。医院抗生素使用率过高、使用品种多、 购药金额比例大医院抗生素使用率过高、使用品种多、 购药金额比例大(1)使用率高:null 而实际上国内不少医院报道的使用率高于调查的结果,尤其是有些医院的外科与儿科使用率最高达90%以上,外科中术前、术后的预防用药达50%以上。选择不同地区、不同大小的医院,使用率在90%以上的举例选择不同地区、不同大小的医院,使用率在90%以上的举例 null 最近报道,天坛医院采用回顾性调查分析,统计2003年7月1日~7月31日部分病房(不包括儿科、合资病房)出院病例1205例,使用抗菌药物899例,使用率高达74.16%。(2)使用抗生素、抗菌药品种及购药金额 逐年上升(2)使用抗生素、抗菌药品种及购药金额 逐年上升品种使用: 目前临床应用的抗生素品种多、起点高,并不断更新、升级。 抗生素与抗菌药使用的品种一般在30~40种左右,有的医院高达七、八十种。null 一份对某三甲医院1992~1999年抗感染药物使用变化情况调查的报道,抗感染药物使用品种由53个上升到85个(已剔除外用、消毒防腐及中草药类抗感染药)。品种使用增大最多的为头孢菌素类,由7个增至17个,使用金额从占全部抗感染药的34.86%增至56.09%。null购药金额 : 据全国医药经济信息网统计分析: 我国参加该信息网的各家医院抗感染药物 平均购药金额已占全部药品购药金额的40%; 全国40家综合性大型医院抗感染药金额占 全部药品金额的三分之一以上; 上海2001年前20名药品总金额为80783万 元,抗感染药占11种46506万元,占57.57%。适应症不明确或掌握不严适应症不明确或掌握不严(1)不重视或不做病原学诊断或药敏试验: 临床使用抗生素一般有两种方法: 一是根据病原学诊断和药敏试验选用高效敏感药物; 二是先行经验性治疗。 由于病原学检查及药敏试验需要一定时间,或有些病人已先前用药等原因不能分离出病原体,因此即使一般大医院正确使用细菌培养及药敏试验的也不足20%。null 例如,最近报道某医院用万古霉素做预防用药79例,治疗用药34例,共113例,其中仅13例作了细菌培养,4例作了药敏试验。另有报道,使用去甲基万古霉素64例,基本也是凭经验选用,甚至当患者并发非敏感细菌或真菌感染时,仍继续使用去甲基万古霉素,造成治疗无效。不少医院尚未进行病原学检查。这样,经验性治疗往往成为抗感染治疗的首选或唯一方法。 null 尤其值得注意的是,已有不少文章报道,预防性使用抗生素首选万古霉素,如对一些内科疾病脑梗塞,心梗等年高、体弱、卧床的患者,为预防肺部感染而频繁使用多种抗生素,甚至首选万古霉素。null 在临床上万古霉素是治疗耐甲氧西林金葡菌MRSA等严重感染的最后一道防线,但1998年已发现了耐万古霉素肠球菌(VRE),在美国从1989~1993年VRE的发现数量增加20多倍, VRE占肠球菌总数的23%。而且目前已通过实验证实了VRE的耐药基因可以转移到金黄色葡球菌上,据测,随着万古霉素使用的增多, MRSA对万古霉素的敏感性已有所下降,耐万古霉素金葡菌的出现与蔓延也只是时间的问题,所以不引起注意,将给未来的抗感染治疗带来极大的威胁。 (2) 把抗生素当成保险药、万能药(2) 把抗生素当成保险药、万能药 在社会日常生活中,人们遇有发烧、感 冒、拉肚子等就自己服用抗生素的现象比较 常见。不管是不是细菌感染,也不管是哪种 细菌感染,服用的是哪类抗生素,以为只要 是抗生素就能把病压下去; 在医院,把抗生素当保险药的现象也不 少见。如小儿科急性上呼吸道感染的病原多 数是病毒,尤其是在流感流行期,但上面提 到的浙江某医院的调查报告中,除一例单用 抗病毒药物外,其余均使用了抗菌药,以期 保险。 3.掌握用药原则不严格、用药不规范3.掌握用药原则不严格、用药不规范(1)使用抗生素剂量偏大或偏小,疗程过长或过短: 用药剂量和疗程是根据每个药物的特性,经过一系列临床前研究与临床试验而被确定的。 使用剂量偏大、日用药次数增多、疗程 过长,显然会使不良反应加重。还可能破环 人体微生态系统的平衡状态,引起二重感染。 null 除非在十分必要时,为控制病情初期使 用较大剂量有效的抗生素,当病情不严重时 应及时减量或常规用药。 抗生素使用剂量过小,疗程过短,或刚 用一、两天就更换品种,不但达不到治疗效 果,还会导致细菌耐药性的产生。 (2) 给药途径选择不当(2) 给药途径选择不当 一般情况下,医院对病情较轻的病人首先采用口服用药而不是静脉给药,以减少不良反应的发生。但这一点在临床上有时常被忽视。 北京安贞医院分析了2002年82例不良反应报告,其中发生在静脉给药途径的64例,占78%。远高于口服给药途径的16例占20 %。 如果有些注射剂质量不高,更增加了不良反应发生率。 4.忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用,选择不当的药物联用4.忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用,选择不当的药物联用 在临床治疗中,常常需要联合用药。但多药并用会引起药物之间的相互作用,联用不当则会引发或加重不良反应。null 如大剂量的喹诺酮类药物与β-受体阻滞剂合用时,由于喹诺酮类药物对肝细胞色素P450酶系统具有抑制作用,使β-受体阻滞剂代谢受到影响,血药浓度升高,引发不良反应。 红霉素与四环素能抑制地高辛的代谢,合用时可引起地高辛血药浓度明显升高,引起地高辛中毒等等。null 北京安贞医院报告的82例药品不良反应中,合并用药达74例,占90.2%。显示合并用药发生不良反应明显高于单独用药。 据报道,合并用药种类越多,其不良反应发生率越高。所以切忌随意联合用药,尤应注意配伍禁忌。选择用药时未认真区别对待不同情况的 患者选择用药时未认真区别对待不同情况的 患者 通常临床医生会根据患者的年龄、生理、病理生理和免疫状态选择用药,但也有不少情况未加区别对待,尤其对老年人感染疾病的特点关注不够。null 老年人生理功能减退,组织器官呈退行性变化,药物在体内的药代动力学过程也随之改变,尤其对清除过程的影响较大。在大多数情况下,老年患者应用抗生素后药物自体内清除率减少,致使药物血药浓度较成年人高。 同时老年人往往患有各种慢性疾病,肝、肾功能不全,如选用对肝、肾具有毒性作用的抗生素,极易发生严重不良反应。null 有报道,收集并研究了天津市10所医院 1997年12月~2000年12月5668例确定为社 区获得性感染的住院病历,发现社区感染的 老年患者居多数,有3061例,占64%。随着我国人口老龄化的到来,在治疗老年人感染疾病中如何更合理地使用抗生素显得格外重要。农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素 抗生素在农业、畜牧业、养殖业及食品 保鲜、工业制品防霉变等方面早已广泛应 用,但人畜共用抗生素,尤其近年在食用动 物中越来越大量地使用或滥用抗生素,是导 致细菌耐药性迅速增加与蔓延的重要原因之 一。null 据报道,我国农业部在1987~1998年间 共评审并通过三类以上新兽药147种,其中兽 医用抗生素与抗菌药67种,占45.8%,而实 际应用的销售额占兽用治疗药物的60%以上。null 更大量的抗生素是被用作食用动物的饲料添加剂。据不完全统计,每年用量约为6000吨,其中喹诺酮类占500~1000吨,除用作畜用预防与治疗药物外,主要用作促进动物生长。除此,还有4000~5000吨含有微量抗生素的菌丝体被用作食用动物的饲料添加剂。例如有报道,某养鸡场由于农民轻信超剂量使用抗生素能快速增加动物体重,在自配鸡饲料中添加了0.3%的氯霉素,2公斤饮水中加了80万单位的青霉素、100万单位的链霉素,导致了2000只鸡死于抗生素蓄积性中毒。null 国家细菌耐药监测中心的研究表明,我国大肠杆菌对氟喹诺酮类抗生素的耐药率高达50~60%,将尽欧美国家耐药率的10倍,这可能与畜牧、水产业大量使用氟喹诺酮类药物有关。 另有研究显示,使用糖肽类药物治疗如 猪、鸡等家禽感染后,动物粪肠球菌耐药率明显增高。肠球菌对万古霉素耐药,首先是在动物肠球菌对万古霉素耐药被积累而后形成的,随后出现人类肠球菌对万古霉素耐药。 null 耐药的动物细菌,可以通过直接接触、食物链和污染环境将其耐药性传播给人类。因此要遏制细菌耐药性的迅速增加与蔓延,必须合理控制抗生素在农牧渔业中的应用。 (三)造成不合理应用抗生素的原因分析(三)造成不合理应用抗生素的原因分析1.社会因素 最明显的问题如国内市场上无需处方可 以随便买到各类抗生素,这就不可避免地会 有一大批病人可以不在医生指导下随意服药。 对人用、畜用、人畜共用抗生素等问题 均未有明确、严格的或限制。null2.医生因素 部分医务人员对各类抗生素的抗菌谱、 抗菌活性、杀菌或抑菌的靶位、药代动力学 性质、副作用以及与其它药物间的相互作用 等等了解不够,往往按照经验与习惯用药。 例如,近10多年来氟喹诺酮类抗菌药在 临床上被广泛用于泌尿系统感染与肠炎等, 加上大量用于畜牧、水产业,致使我国大肠 杆菌对氟喹诺酮类的耐药率较高。 null 但近期对北京某大医院161名临床医生进 行了问卷调查,结果近90%的医生仍把氟喹诺酮类作为泌尿系统感染的首选药物。由于大肠杆菌是泌尿系统感染的最常见病原菌,因此首选氟喹诺酮类治疗在我国有一定的风险。 另外一个情况是国内门诊病人数量大,医生看病人时间过于简短,难以对患者的身体状况有全面、系统的了解,用药选择难免考虑不周。 3.患者因素3.患者因素病人服药不遵医嘱的情况并不少见; 把药拿回家后想起来就吃,想不起来就不吃; 开始发病时按医嘱服药,稍好一些就少服或停药; 服药一、两天不见显效立即自行更换别的药。 此外在患者中也不乏“久病成医”的现象,到医院就诊只为点名拿药,或根据自己的诊断自行买药、服药等等。4.经济或其它因素4.经济或其它因素 国内制药企业较少具备创制新药的经济与技术实力,为求得生存与发展,在抗生素与抗菌药生产品种方面,低水平或同水平重复的现象十分严重。一个仿制的新品种出来,立刻几十家药厂相拥而上。 null 以大环内酯类抗生素的一个品种克拉霉素为例,一年中仅原料、各种规格的片剂、分散片、胶囊、颗粒剂等就有几十家药厂生产。该类其它品种、以及其它各类如β-内酰胺类、氟喹诺酮类等的各品种同样如此。可以想象,这么大量同类、同品种的抗生素都要走进市场、推销到医院、用到病人身上,无序的生产与竟争难免对合理应用抗生素带来负面影响。(四)共同关注、促进抗生素的合理应用(四)共同关注、促进抗生素的合理应用1. 制定与落实抗生素使用管理规定 在医院合理用药及抗生素使用原则方面,国内已有许多好的措施与经验,国外也有一些规定值得学习、参考。如WHO与美国卫生科学管理中心提出的 合理用药的7项生物医学标准: null 合理用药的7项生物医学标准: (1) 药物正确无误; (2) 用药指征适宜; (3)疗效、安全性、使用价格对病人适宜; (4)剂量、用法、疗程妥当; (5)用药对象适宜(无禁忌症、不良反应); (6)调配无误(包括提供适宜的用药信息); (7)患者依从性良好。 另外还有李大魁教授翻 译的《抗生素使用原则》等可以学习参考。null进一步加强细菌耐药性与不良反应监测力度,及时反馈信息,作为从国家政策、专业技术与社会因素等方面提出改进措施的重要依据。 应尽快制定国家政策,严格控制在食用动物中使用抗生素,尤其应逐步停止使用抗生素作促生长剂,尽快建立国家级的在食源性动物中使用抗生素的监测系统。4. 大力与增强用药的经济学意识4. 大力宣传与增强用药的经济学意识 药物经济学(Pharmacoeconomics PE)也是药物尤其是抗生素合理应用中要考虑的一个重要方面。60年代以前西方国家评价药物的关键是药物无毒性,60~70年代除安全性外必须证明临床有效,而到80年代后由于医疗保健费用飞速上涨,开始研究评价用药过程和探讨降低医药费用,使药物的经济性和安全性、有效性同样成为合理用药的重要内容。作为医生、药师有责任共同增强用药的经济学意识,确定处方与治疗时必须考虑抑制成本,选择费用-效果更好的药品,做到安全、有效、经济地用药。null加强医药工作者之间的交流与学习,使医护人员系统掌握抗生素和微生物学专业知识,及时了解抗生素研究新进展。null适当调整抗感染药用药方针,新、老抗生素交替使用。根据国家细菌耐药性监测中心测定结果,在一些常用抗生素、尤其是新抗生素耐药率明显上升的同时,有些老的抗感染药耐药率均有不同程度减低,提示作为老药新用的依据,新老抗生素交替使用,可能也是遏制耐药性的有力措施。null政府继续加大投资力度,鼓励制药企业积极资助、参与,研究院所加强新抗生素研究开发,不断推出具有新作用机制、新特点的新品种。null
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