盐酸头孢吡肟的合成

收稿日期 :2002 - 07 - 17 作者简介 :宫平 (1964 - ) ,男 ,新疆乌鲁木齐人 ,博士 ,教授 ,主要从事半合成抗生素的研究 , Tel : (024) 23882925 , E2 mail :gongping37 @sina1com。 文章编号 :1005 - 0108(2002) 06 - 0350 - 02 盐酸头孢吡肟的合成 宫 平 ,赵燕芳 ,冯润良 ,张占涛 (沈阳药科大学制药学院 ,辽宁 沈阳 110016) 摘 　要 :以 72ACA 为原料 ,经“一勺烩”得到关键中间体 72氨基232[ (12甲基212吡咯烷) 甲基 ]头孢232 烯242羧酸盐酸盐( Ⅶ) , Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯( Ⅷ)缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢 吡肟 ,总收率为 2417 %。 关键词 :第四代头孢菌素 ;盐酸头孢吡肟 ;合成 中图分类号 :R91415 　　　文献标识码 :A 　　盐酸头孢吡肟 (cefepime dihydrochloride) ,商 品名为马斯平 ( Maxipime) ,由布迈2施贵宝公司 (Bristol2Myers Squibb Pharmaceutical Ltd. ) 开发 研制 ,于 1993 年在瑞典上市。作为第四代注射用 头孢菌素 ,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌 氧菌显示了广谱抗菌活性 ,与以往的第三代品种 相比 ,增强了抗革兰氏阳性菌的活性 ,特别对链球 菌、肺炎链球菌的活性大大增强[1 ] 。目前在临床 上用于防治多种细菌感染性疾病。 1 　合成路线 对于头孢吡肟的合成 ,文献报道是由 72氨基2 32[ (12甲基212吡咯烷) 甲基 ]头孢232烯242羧酸和 苯并三氮唑活性酯缩合而制得 ,前者是合成头孢 吡肟的关键步骤。对此 ,文献[2 ,3 ]报道了两种合 成方法。 方法 A[2 ]是以 72氨基232氯甲基2头孢232烯242 羧酸二苯甲酯盐酸盐 ( Ⅰ) 为原料 ,经保护 7 位氨 基后 ,与碘化钠反应生成 32碘代产物 ( Ⅱ) ,再与 N2甲基吡咯烷发生取代反应 ,脱去保护基后 ,得 到关键中间体 72氨基232[ ( 12甲基212吡咯烷) 甲 基 ]头孢232烯242羧酸盐酸盐 ( Ⅶ) 。方法 B[3 ]是以 “一勺烩”形式进行中间体 Ⅶ的合成 ,以 72氨基232 乙酰氧甲基2头孢232烯242羧酸 ( 72ACA , Ⅲ) 为原料 ,经六甲基二硅胺烷 ( HMDS) 保护氨基和羧基后 ,与三甲基碘硅烷 ( TMSI) 反应得到碘代链 ,继而与 N2甲基吡咯烷发生取代反应 ,脱去保护基即得到化合物 Ⅶ(见图 1) 。对以上两种方法进行比较 ,方法 A 所用原料在国内市场不易得到 ,并且其中的中间体 Ⅱ不稳定 ,易分解 ,使收率降低 ;方法 B 各中间体不用分离 ,以“一勺烩”制备得到中间体 Ⅶ,反应周期短 ,原料 72ACA 易得 ,成本较低。故采用方法 B 进行关键中间体 Ⅶ的制备。国内多采用苯并噻唑硫醇活性酯进行头孢菌素类药物的合成 ,该原料易得且成本低 ,本文作者在实验中以其代替文献 [ 2 ,3 ]报道的苯并三氮唑活性酯进行头孢吡肟的合成。由于文献中最终制备产物均为在水中溶解度小的头孢吡肟硫酸盐 ,而在临床上用于注射剂型的头孢吡肟成盐形式为盐酸盐 ;并且在缩合反应中 ,以文献 [ 3 ]报道的N , N2二甲基甲酰胺为反应溶剂 ,不利于得到收率高、纯度好的目标产品 ,经过大量实验摸索 ,选用二氯甲烷作为反应溶剂 ,并对后处理方法进行改进 ,与盐酸成盐后 ,在水溶液中加入大量乙醇 ,得到纯度较好的盐酸头孢吡肟 (见图 2) 。 Fig11 The synthetic route of 72amino232[ ( 12methyl212pyrrolidine) methyl]232cephem242carboxylic acid hydrochloride( Ⅶ) 第 　12 　卷 第 6 期 2002年 12月　总 50 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol112 No16 p. 350 Dec12002 Sum 50 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. Continued Fig11 Fig12 　The synthesis of cefepime dihydrochloride 　　以该方法合成中间体 Ⅶ的收率为 3617 % ,与 文献[3 ]收率 (38 %)相当 ,盐酸头孢吡肟的总收率 为 2417 %(以 72ACA 计) 。 2 　实验部分 核磁共振氢谱用 Bruker ARX - 300 型核磁 共振仪测定 ,质谱用 Finnigan MA T/ USA 型质谱 仪测定。 211 　72氨基232[ ( 12甲基212吡咯烷) 甲基] 头孢232 烯242羧酸盐酸盐( Ⅶ)的制备 在干燥的三氟三氯乙烷 (CF3CCl3) 400 mL 中 , 氮气保护下 ,加入 72ACA ( Ⅲ) 50 g (184 mmol) , HMDS 4615 mL (222 mmol) ,加热回流 12 h ,氮气 保护下冷却至室温 ,得到中间体 Ⅳ。氮气保护下 , 滴入 TMSI 30 mL (210 mmol) ,室温下剧烈搅拌 反应 2 h ,冰水浴冷却至 0～5 ℃,搅拌 30 min ,减 压抽滤 ,滤饼用 CF3CCl3 洗涤 ,滤液收集在预冷的 烧瓶中 ,即得中间体 Ⅴ的 CF3CCl3 溶液。0～5 ℃ 氮气保护下 ,向该溶液中滴加 N2甲基吡咯烷 1911 mL ,控制反应温度低于 10 ℃,加入 CF3CCl3 100 mL ,0～5 ℃反应 30 min ,即得中间体 Ⅵ,滴加 甲醇 25 mL ,0～5 ℃搅拌 15 min ,移去冰水浴 ,加 入 3 mol/ L 盐酸 125 mL ,室温搅拌反应 15 min , 分出水层 ,水溶液脱色 ,抽滤 ,搅拌下加入 5 倍体 积量丙酮 ,所得到的悬浮液于 0～5 ℃冷却 1 h ,抽 滤 ,干燥 , 得浅黄色结晶 Ⅶ 2215 g , 收率为 3617 % ,文献[3 ]收率为 38 %。 212 　盐酸头孢吡肟的制备 在二氯甲烷 200 mL 中 ,加入中间体 Ⅶ2215 g (6715 mol) ,0～5 ℃下滴加三乙胺至 p H 710～ 810 ,搅拌至 Ⅶ全部溶解 ,加入苯并噻唑硫醇活性 酯( Ⅷ) 2418 (7019 mol) ,反应 4 h ,反应过程滴加 三乙胺使 p H 710～810 ,过滤 ,加入 50 mL 水 ,分 出水层 ,脱色 ,抽滤 ,滤液用 4 mol/ L HCl 溶液调 至 p H 110 ,脱色 ,抽滤 ,搅拌下滴加 10 倍体积量 乙醇 ,析出淡黄色结晶状粉末 ,得盐酸头孢吡肟粗 品 3016 g ,将其溶于去离子水 50 mL 中 ,脱色 ,抽 滤 ,少量去离子水洗滤饼 ,在滤液中滴加 10 倍体 积量的乙醇 ,冰浴冷却下搅拌 1 h ,析晶 ,抽滤 ,乙醇 洗 ,干燥 ,得盐酸头孢吡肟精制品 2519 g ,收率为 6712 %。(文献 [ 3 ]制备硫酸头孢吡肟的收率为 81 %) 。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐 酸头孢吡肟含有 2 分子盐酸和 1 分子结晶水。 LC2MS m/ z : 481 [ MH + ] ; 1 H2NMR ( DM2 SO) :2109 (m ,4H) ,2197 (s ,3H) ,3146～3164 ( m , 4H) ,3194 (s ,3H) ,41108 ,3171 (dd ,2H) ,4161 , (下转第 362 页) 153第 6 期 宫 平等 :盐酸头孢吡肟的合成 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. studies of azaflavonoids. Ⅰ. Studies of the synthesis of 52 azaflavone[J ]. ChemPharm Bull ,1977 ,25(5) :1150 - 1154. [4 ] 　Matoba K,Fukushima A ,Arai H. et al . Synthetic studies of azaflavonoids. Ⅱ. synthesis of 62azaflavonoids[J ]. Chem Pharm Bull ,1979 ,27(1) :242 - 246.[5 ] 　程铁明 ,王元 ,蔡孟深. 氮杂黄酮类化合物的研究Ⅰ. 5 ,72二羟基26 , 82二氮杂黄酮类化合物的合成[J ] .有机化学 ,1988 ,8 :250 - 253. Improved synthetic method of aza2aurones WAN G Xin2bing ,CHEN Xue2min ,BIAN Xiao2li ,ZHAN G Hu2shan ,HE Lang2chong ( College of Pharm acy , Xi′an Jiaotong U niversity , Xi′an 710061 , China) Abstract :To research the structure2activity relationships of aurones. In existence of the anhydrous sodium acetate using 52chloroacetylbarbituric acid to cyclize and condense with different aromatic2aldehydes to syn2 thesize a series of aurones. To substitute the ring A of the aurones with pyrimidine ,a series of aza2aurones were synthesized. The structure of the product agreed to the target compound by the analysis of MS ,UV , 1 H2NMR and element analysis. Key words :aza2aurones ;synthesis ;st ructure2activity relationship (上接第 351 页) 4141 (dd ,2H) ,5138 ( d ,1H) ,5188 ( dd ,1H) ,6193 (s ,1H) ,9120 (br s ,4H) ,9189 (d ,1H) 。13 C2NMR ( DMSO ) : 21113 , 28160 , 47123 , 58137 , 59103 , 62189 , 63104 , 64118 , 63165 , 110140 , 113143 , 132150 ,132179 ,144174 ,160186 ,162193 ,163124 , 170100。 参考文献 : [1 ] 　张致平. 抗菌药物研究进展 [J ] . 中国抗生素杂志 , 2002 ,27 (2) :67 - 79. [ 2 ] 　Takayuki Naito ,Shimpei Aburaki ,Hajimb Kamachi ,et al . Synthesis and structure2activity relationships of a new series of cephalosporins ,BM Y228142 and related compounds [J ] . J Antibiotics , 1986 , 39 ( 8) : 1092 - 1107. [3 ] 　Walker D G ,Brodfuehrer PR ,Brundidge SP , et al . Use of bistrimethylsilylated in the preparation of semisyn2 thetic 72amino232substituted2cephems. Expedient syn2 thesis of a new 32[ ( 12methyl212pyrrolidinio) methyl ] cephalosporin [J ] . J Org Chem ,1988 ,53 (5) : 983 - 991. Synthesis of cefepime dihydrochloride GON G Ping ,ZHAO Yan2fang ,FEN G Run2liang ,ZHAN G Zhan2tao ( School of Pharm aceutical Engineering , S henyang Pharm aceutical U niversity , S henyang 110016 , China) Abstract :The key compound 72amino232[ (12methyl212pyrrolidine) methyl ]232cephem242carboxylic acid hy2 drochloride( Ⅶ) was synthesized from the 72ACA by a“one2pot”method and then was condensed with a benzothiazolylthiol active ester ( Ⅷ) to obtain the fourth2generation of cephalosporin cefepime dihydrochlo2 ride. The total yield was 2417 % from the 72ACA. Key words :fourth2generation cephalosporin ;cefepime dihydrochloride ;synthesis 263 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 12 卷 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.