类风湿关节炎（RA)的治疗

12 生更好的治疗作用。（3）个体化。应根据患者的病情特点、对药物的反应及副作用等选择个体化治疗 方案。（4）功能锻炼。在全身治疗的同时，应强调关节的功能活动。 治疗措施主要包括一般治疗，药物和外科治疗。 一、一般治疗 在关节肿痛明显者应强调休息及关节制动，而在关节肿痛缓解后应注意关节的功能锻炼。此外，理疗、 外用药对缓解关节症状有一定作用。 二、药物治疗 本病的药物治疗主要包括非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫及生物制剂及中药等。 1.非甾类抗炎药 非甾类抗炎药（nonsteroid antiinflammatory drugs，NSAIDs）又称一线抗风湿药， 是 RA治疗中的常用药物，主要通过抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。此类药 物只有缓解症状的作用，并不能阻止疾病的进展。因此，应用 NSAIDs的同时，应加用慢作用抗风湿药。 此类药物在应用时就应该注意：一般不主张两种或以上的 NSAIDs联合应用，因为联用不会增加药效，但 副作用增加；当用一种 NSAID 时，应至少观察两周以上，如确实疗效不佳时，再换另一种；用药时应严 密监测副作用的发生，即采取相应措施；老年人应慎用此药。 近年来 NSAIDs开发出了环氧合酶（COX）-2抑制剂，与 COX-1抑制剂相比，在不减低药效的同时， 可明显减少副作用，是一类新型 NSAIDs。近期有临床研究报道，NSAIDs 可增加病人的心血管事件的发 生率，因此在应用此类药物的同时，应严密观察，谨防这类事件的发生。以下是常用的几种非甾体抗炎药： （1）布洛芬（brufen）：布洛芬有较强的解热镇痛和抗炎作用，胃肠道的不良反应少。治疗剂量为 1.2～ 2.4 g/d，分次服用。同类药物还有托美丁（Tolmetin）及酮基布洛芬（ketoprofen）等。 （2）双氯芬酸（diclofenac）：常用剂型如扶他林、迪氟纳、戴芬等，其解热镇痛和抗炎作用比消炎 痛强 2.5倍，是阿司匹林的 30～50倍。口服剂量为 75～150 mg/d，分次服用。 （3）萘丁美酮（nabumetone，麦力通，瑞力芬）：是一种长效抗风湿药物。萘丁美酮具有 COX-2倾 向性抑制的特性，胃肠副作用较轻。每日用量 1 000 mg。 （4）美洛昔康（meloxicam）：该药是一种与炎痛喜康类似的烯醇氨基甲酰。本药有明显的 COX-2 选择性，为 COX-2倾向性抑制剂。其用法为每天 7.5～22.5 mg。该药的胃肠道不良反应较少。 （5）依托度酸（etodolac）：是另一种倾向性 COX2抑制剂，胃肠道不良反应较少，每日剂量 200～ 400 mg，分 2次口服。 （6）塞来昔布（celecoxib）：是以 1,5-双吡醇为基础结构的化合物，为选择性 COX2抑制剂。胃肠道 副作用较轻，每日剂量 200～800 mg。 上述药物的治疗作用及耐受性因人而异，至少应服用 1～2 周后才能判断其疗效。效果不佳者可换用 另一种非同类化学结构的药物。但是，应避免同时口服两种以上的 NSAIDS。 2.病情改善抗风湿药 病情改善抗风湿药（disease modifying antirheumatic drug，DMARDs）一般 起效缓慢，对疼痛的缓解作用较差。但是，抗炎效果持久，可减缓关节的侵蚀、破坏。目前在 RA的治疗 上，多主张尽早进行 DMARDs治疗，以期早期达到缓解病情发展的目的。这类药物多为免疫抑制剂或免 疫调节剂，一般采用几种药物联合治疗的方案，以达到增加疗效，减少副作用。目前常用的药物如下： （1）甲氨蝶呤（methotrexate）：是二氢叶酸还原酶的抑制剂，可引起细胞内叶酸缺乏，使核蛋白合 成减少，从而抑制细胞增殖和复制。甲氨蝶呤可抑制白细胞的趋向性，有直接的抗炎作用。一般主张小剂 量及长疗程。每周 5～20 mg，一次口服、静注、或肌注。甲氨蝶呤的副作用有恶心、口炎、腹泻、脱发、 肺炎、肝酶升高、肝及肺纤维化以及血液学异常等。 （2）柳氮磺吡啶（sulfasalazine）：该药能减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和 C反应蛋白下降， 并可减缓滑膜的破坏。本品一般从小剂量开始，逐渐递增至每日 2～3 g。用药后 1～2个月可起效。柳氮 磺吡啶的副作用有恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等，但一般停药或减量后可逐渐恢复正常。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn This is trial version www.adultpdf.com This is trial version www.adultpdf.com 13 （3）羟氯喹（hydroxychloroquine）：羟氯喹易进入细胞核和溶酶体，其细胞内浓度高、治疗效果好。 常用剂量为羟氯喹 0.2～0.4 g/d。可由小剂量开始，1～2周后增至足量。不良反应有恶心、呕吐，头痛、 肌无力、皮疹及白细胞减少，偶有视网膜病变。 （4）来氟米特（leflunomide）：为一种新的抗代谢性免疫抑制剂，它可以抑制二氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）和酪氨酸激酶的活性。来氟米特主要通过前者影响核苷合成，进而干扰 DNA 的合成，使细 胞分裂在 G1期受阻。 来氟米特可明显减轻关节肿痛、晨僵及增加握力，且可使血沉及 C-反应蛋白水平下降。其用量 10～ 20 mg/d。主要副作用为胃肠道反应、肝酶升高、皮疹、疲乏无力及白细胞减低等。 （5）青霉胺（D-penicillamine）：青霉胺可使血浆中巨球蛋白的二硫键断裂而发生解聚，使 RF滴度 下降，抑制淋巴细胞转化，使抗体生成减少，稳定溶酶体酶，并与铜结合而抑制单胺氧化酶及其相应酶的 活性。 一般每日口服 125～250 mg，然后增加至每日 500～750 mg。一般用药 2个月左右见效，疗效与金制 剂相似。青霉胺的副作用有恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉丧失等。个别患者出现蛋白尿、血尿、白细胞或 血小板减少等。 （6）环孢素 A（cyclosporin A）：本品可明显缓解关节肿痛及晨僵，并可降低血沉、C-反应蛋白及 RF滴度、使滑膜破坏减缓。常用剂量为每日 2.5～5.0 mg/kg。环孢菌素 A可引起胃肠道症状、头痛、感 觉异常及肝酶升高等。在少数患者可引起肾毒性，一般减量后可逐渐恢复。 （7）金制剂（gold salts）：该类药物包括注射和口服两种剂型，注射金最常用的有硫代苹果酸金钠（gold sodiumthiomalate）和硫代葡萄糖金（aurothioglucose），两者的临床效果相近。常用的金制剂为金诺芬 （Auranofin），商品名为瑞得。服法为 3 mg，每日 2次，或 6 mg每日 1次。副作用主要有皮疹和腹泻。 个别患者可见白细胞减少和蛋白尿等。 3.糖皮质激素 糖皮质激素（glucocorticoid，简称激素）是 RA治疗中的“双刃剑”。若用法得当， 激素可有效地减轻炎症、缓解病情，否则可引起明显的副作用。一般，激素不作为治疗 RA的首选药物。 但在下述四种情况可选用激素：①类风湿血管炎，包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎等。②过渡治 疗，在重症 RA患者，可用小量激素缓解病情。③经正规慢作用抗风湿药治疗无效的患者。④局部应用， 如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。 近期两个大规模双盲对照研究显示，小剂量（≤10 mg/d）泼尼松（强的松）可明显延缓 RA 患者的 病情进展和骨侵蚀，改善关节的影像学现。这为强的松能否做为一线药物治疗 RA提供了肯定的依据。 在激素应用的过程中，应分清利与敝，剂量应个体化，并严密监测不良反应的发生。 4.免疫及生物治疗 免疫及生物治疗包括：①针对细胞表面分子及细胞因子等的靶分子免疫治疗，如 TNF-α，IL-1拮抗剂等。②免疫净化疗法，如血浆置换、免疫吸附及去淋巴细胞治疗等。③外周干细胞移 植。这些针对性地干扰 RA的发病及病变进展的主要环节，可能有较好的应用前景（表 1-8）。 表 1-8 RA的免疫生物治疗方法 针对细胞膜表面分子的单克隆抗体 抗 CD3，CD4，CD5，CD7，CD20，CD25，CD28，CD52的单克隆抗体 IL-2结合蛋白，抗 ICAM-1，CTLA-4 Ig 细胞因子靶向治疗 TNF拮抗剂 IL-1受体拮抗剂 IL-6拮抗剂 细胞因子治疗（IL-4，IL-10，IFN-γ，IFN-β） 诱导耐受 口服抗原诱导耐受（Ⅱ型胶原、HCGP-39） T细胞或 T细胞受体疫苗 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn This is trial version www.adultpdf.com This is trial version www.adultpdf.com 14 表 1-8 RA的免疫生物治疗方法(续表) 干扰 T细胞活化（CTLA-4） 抑制趋化因子 抑制补体活化 大剂量静脉输注免疫球蛋白 血浆置换和免疫吸附 自身骨髓或造血干细胞移植 目前在 RA的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了不错的疗效，尤其在难治性 RA 的治疗中发挥了一定的作用（表 1-9）。 表 1-9 几种生物制剂在 RA中的应用 药物名称（商品名） 作用机制 用法用量 起效时间 副作用 Adalimumab （Humira） Anakinra （Kineret） Etanercept （Enbrel） Infliximab （Remicade） Rituximab （MabThera） TNFα拮抗剂 IL-1受体拮抗剂 可溶性 TNFα 受 体 TNFα拮抗剂 抗人 CD20单抗 皮下注射：40 mg，每两周一 次 皮下注射：100～150 mg，qd 皮下注射：25 mg 每周两次 或 50 mg每周一次 初用时分别于第 0、2、6 周 静脉注射；3 mg/kg, 以后每 8周注射一次 500～1000 mg，静脉注射， 每两周一次，连用 2～3次 几天至四个月 12 周之内起效， 可持续至 24周 几天至 12周 几天至 4个月 12～24周 输注反应、感染（包括结核 复发）、罕见脱髓鞘反应 感染、中性粒细胞下降、头 痛、眩晕、恶心，罕见超敏 反应 感染时禁用、轻微的注射局 部反应，罕见脱髓鞘反应 输液反应、感染，罕见脱髓 鞘反应 初次输液反应、感染、 5.植物药 目前，已有多种用于 RA的植物药，如雷公藤、白芍总甙、青藤碱等。部分药物对缓解关 节肿痛、晨僵有较好的作用，其远期效果及不良作用仍在进一步研究中。 6.外科治疗 经正规内科治疗无效及严重关节功能障碍的患者，外科治疗是有效的治疗方法手段。其 范围包括滑膜切除及关节置换术等。 参考文献 1 蒋 明，David Yu，林孝义，等.中华风湿病学，华夏出版社，2004,.697-828. 2 Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, et al .Textbook of Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: WB Sounders, 1997,851-968. 3 Harris ED: Rheumatoid Arthritis. 1st ed. Philadelphia: WB Saunders, 1997,21-416. 4 Schellekens GA, Jong BAW, Hoogen F, et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. JClinInvest,1998,101(1):273-281. 5 Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinationg enzyme peptidylarginine deiminase 4,are associated with rheumatoid arthritis. Nat Genet, 2003,34:395-402. 6 Manolions N, Colliers, Taylor J.et al.TCR transmembrane peptides modulate T-cell function and T cell-mediated disease. Nature Med,1997,3:84-88. 7 Firestein GS.Novel therapeutic strategies involving animals, arthritis, and apoptosis. Curr Opinion Rheum,1998, 10:236-241. 8 Balandraud N, Meynard JB, Auger I，et al. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using real-time polymerase chain reaction. Arthritis Rheum,2003,48(5):1223-1228. PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn This is trial version www.adultpdf.com This is trial version www.adultpdf.com