米力农 新版

null正性肌力药物在急性心衰中的临床应用正性肌力药物在急性心衰中的临床应用中山一院 马 虹 null◆ AHF一般是指发作时间急而与病情严重程度无关 ◆ AHF应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭 ◆ 80%心力衰竭住院属于慢性心力衰竭急性失代偿状态 2008年ESC建议使用新的心力衰竭分类急性心衰的临床分类（2010年我国急性心衰指南）急性心衰的临床分类（2010年我国急性心衰指南）●急性左心衰竭：慢性心衰急性发作、急性冠脉综合症、高血压急症、急性心瓣膜功能障碍、急性重症心肌炎、围生期心肌病、严重心律失常 ●急性右心衰竭：右心室梗死伴急性右心衰竭、急性大片肺栓塞伴急性右心衰竭、右侧心瓣膜病伴急性右心衰竭 ●非心源性急性心衰的高心排血量综合征，严重肾脏疾病（心肾综合征）、严重肺动脉高压 急性心衰的严重程度分类（2010年我国急性心衰指南）急性心衰的严重程度分类（2010年我国急性心衰指南）Ⅰ级：皮肤干暖，无肺部罗音，患者无急性心衰（病死率2.2%） Ⅱ级：皮肤湿暖伴肺部罗音，患者有急性心衰和肺淤血（病死率10.1%） Ⅲ级：皮肤干冷伴肺部罗音，患者有肺淤血或肺水肿并有早期末梢循环障碍和组织灌注不良（病死率22.4%） Ⅳ级：皮肤湿冷伴肺部罗音，患者除左心衰外还有心源性休克或其先兆（病死率55.5%）null2008 ESC Guidelines (EHJ)null急性心力衰竭的治疗即刻对症治疗患者焦虑或疼痛肺水肿动脉氧饱和度<95%正常心率和心律镇静、止痛利尿剂/血管扩张剂药物增加FiO2 考虑CPAP、NIPPV 机械通气起搏 抗心律失常 电复律是是是否2008 ESC Guidelines (EHJ)null反应良好 病情稳定，开始利尿剂、 ACEi/ARB，B阻滞剂扩容改善前负荷 正性肌力药（多巴胺） 血管扩张剂 正性肌力药物 （多巴胺、米力农、 左西孟旦）血管扩张剂（硝酸酯 、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦SBP<90mmHgSBP90-100mmHgSBP>100mmHg 反应不好 正性肌力药物 血管加压素 机械支持 考虑肺动脉导管(PAC) 吸氧／NIV呼吸机 袢利尿剂/扩血管 临床评估根据收缩压决定急性心力衰治疗策略2009ACC/AHA心力衰竭指南null正性肌力药物 洋地黄类 Na-KATP酶抑制 Ca2+ Na-Ca交换 b受体激动剂 b受体激动-cAMP↑ Ca2+ Ca通道开放 磷酸二酯酶抑制剂 cAMP降解↓， cAMP↑ Ca2+ Ca通道开放 高血糖素 激活cAMP Ca2+ Ca通道开放 钙增敏剂 Ca2+敏感性增加 Ca2+ 不增加Ca2+浓度 2005 ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭指南 2005 ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭指南 正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可 增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用Class Ⅲ Level A（PROMICE TEST 1098例 Ⅲ、Ⅳ级重度心衰，口服米力农40mg/天，平均6个月，治疗组死亡率↑28%，猝死率↑69%） 2005 ESC 急性心衰指南 2005 ESC 急性心衰指南 急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物 　　　对最初治疗无反应的病人，应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药 　　　　　Class Ⅱa Level C nullnull 第二代双吡啶酮类的正性肌力药 ——米力农 米力农研发历史米力农研发历史●磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）的同功酶 ●最早由美国Sterling公司研制开发 ●1987年首次在美国上市 ●2000年，法国赛诺非-圣德拉堡公司米力农销售额达1.8亿欧元（约18亿人民币） ●目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能null 米力农-Milrinone- 甲晴吡啶酮,国产商品名鲁南力康 ● 高效,低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药 ● 新型非甙类,非儿茶酚胺类的正性肌力药 ● 具有选择性抑制磷酸二酯酶的作用 ● 在血流动力学方面,介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和 正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物米力农的药理学米力农的药理学 cAMP↑（心肌）： cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活: ● 肌膜慢钙通道的磷酸化,促进Ca2+跨膜内流增加;使细胞膜电压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加 ● 收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白Ⅰ和肌球蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善 ● 肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌浆网摄取和释放Ca2+增加; 平均主动脉压下降,左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降,心肌舒张速度提高,舒张间期缩短,舒张功能改善 米力农的药理学 米力农的药理学cGMP↑（血管平滑肌,支气管平滑肌）： ● 外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少 ● 肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压 ● 外周容量血管扩张,回心血量减少,心脏前负荷降低,对右心功能的有益影响更大 ● 支气管扩张，氧合指数改善 米力农的药理学 米力农的药理学 利尿作用 PDEI的利尿作用包括两个方面： ● 直接作用,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用 ● 间接作用,通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用 米力农的药理学米力农的药理学 对神经内分泌的作用 经过小剂量米力农治疗 1周 后,肾素 ↓ 、血管紧张素↓ 、醛固酮↓ 、有统计学意义，认为PDE抑制剂通过扩张血管、减轻心脏负荷↓ 、降低外周血管阻力↓ 、肾脏血流↑,而抑制了RAAS系统活性，使HF的病理生理改变向良性循环转化 心脏病合并肺动脉高压心脏病合并肺动脉高压肺动脉扩张 ● NO　>米力农　>硝酸甘油 先天性心脏病 ● 肺高压危象是造成手术病死率升高的重要原因 ● 预防先天性心脏病术后肺动脉高压危象 ● 降低右心室后负荷维护右心功能 ● 对于左向右分流先心病外科手术极危险的两个并发症：低心排综合征和肺动脉高压危象同时具有治疗和预防作用 瓣膜病 ● 瓣膜病的肺动脉高压 多巴酚丁胺与米力农比较多巴酚丁胺与米力农比较 多巴酚丁胺 米力农 HR 加快 减慢 SVR↓ 少 多 MVO2（HR×SP） 增加 不增加 诱发心绞痛 + — 心律失常 多 少 受体下调 24-48h出现耐药 直接作用 EF/MAP 提高 提高 周围血管 不变 扩张 维持微循环功能 弱 强 心脏舒张功能 — +null米力农与氨力农比较 米力农 氨力农 血流动力学作用 相 似 相 似 化合物 第二代 第一代 正性肌力 10—30倍 1 倍 扩张血管作用 10—30倍 1 倍 不良反应 ： 血小板 极 少 15%老人儿童 肝功能损害 极 少 较 多 心律失常 极 少 较 多 null米力农治疗后客观指标的改善情况 临床症状改善　　　运动耐量↑ 血液动力学指标改善 心脏B超 SWAN-GANz导管 CO（心输出量） ↑ Cl（心脏指数） ↑ SV（每搏量） ↑ RAP（右房压） ↓ PAP（肺动脉压） ↓ PCWP（肺毛细血管楔压） ↓ SVR(外周血管阻力) ↓ EF（射血分数） ↑ E/A 比值 ↑米力农的有益的治疗作用－国外文献证实米力农的有益的治疗作用－国外文献证实加强心肌收缩力，改善心室舒张功能 降低体循环和肺循环阻力，使心脏的前，后负荷降低 抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活 加强呼吸肌力作用,改善呼吸顺应性,使通气量增加 增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力 提高冠状静脉窦血氧含量．不增加心肌氧耗 抑制免疫细胞产生细胞因子,抑制白介素等炎性因子 具有抗炎症反应的作用 促进持续性心室颤动复苏,并能够减轻复苏后左心室功能损伤 抑制钙离子代谢,抑制黏附分子的达,具有较强的抗血栓作用 米力农的内科适应症 米力农的内科适应症● 心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常 ● 急性心肌梗塞并发泵衰竭 ● 心衰时洋地黄过量或中毒或洋地黄中毒倾向 ● 晚期或难治性心衰，出现心影明显增大 ● 老年高龄患者出现急性心功能障碍 ● 慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压 ● 慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重 ● 心衰心率明颤增快 ● 心衰伴高血压 ● 正在使用阻滞剂 null可能出现的不良反应●极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应) ●心律失常（窦速，室早）的发生率极低 ●罕见的血小板减少 ●个别肝功轻度异常(长期使用? 淤血肝有关?) ●少数出现头痛，头晕等(推注速度相关)监测:血压、心率、心律、血小板计数、肝功用药时的注意事项用药时的注意事项●用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量 ●因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用 ●合并用强利尿剂(托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡 ●因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间. 用药时的注意事项 用药时的注意事项●与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用时，临床未见药物不良的相互影响 ●与洋地黄.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱,去甲肾上腺素,硝酸酯类等合用时有协同作用 ●与受体阻滞剂,可达龙等合用,血流动力学效应不减弱,同时可对抗其负性肌力作用 null禁用或慎用疾病● 严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病 ● 肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻） ● 室 速 ● 心室率过快的房颤/房扑 ● 肝.肾功能严重损害者减量用 ● 孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡利弊 米力农的药代/药动学 米力农的药代/药动学 ● 在正常人静脉注射，血浆平均 消除半衰期为0.3小时.而心衰患者 静脉注射，血浆平均消除半衰期为 2.3小时 ● 静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（>0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加 　 ● 主要经肝脏代谢，代谢产物70％经肾脏排出。个体　　　　 差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg null米力农用法与用量●静脉负荷量：按25ug/kg~50ug/kg缓慢静脉注射10分钟。欧美指南是25ug/kg~75ug/kg ●静脉维持量：每天静脉持续滴注或24小时静脉泵入，以0.25ug~0.50ug/kg/min静脉滴注，剂量为（20-50mg/50kg），7天左右 关于米力农稳定性的研究证实,米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应,用药3日病情即可明显改善,5-7日达最大疗效. null谢谢大家