消化性溃疡病的现代药物治疗

消化性溃疡防治策略 消化性溃疡病的现代药物治疗 北京大学第一医院消化科 谢鹏雁 消化性溃疡的治疗经历了几个关键 阶段，推动了消化性溃疡的治疗进程。 消化性溃疡(peptic ulcer)主要是指发生于胃和十二指肠的溃疡。近年来，随着对消化性溃 疡这一常见、多发的疾病病因和发病机理的深入研究，治疗消化性溃疡的药物进展，提供了不少 治疗消化性溃疡的新药。70 年代 H2 受体拮抗剂的问世，明显降低了消化性溃疡合并症的发生率， 是消化性溃疡病治疗学上的一个里程碑。80 年代比组胺 H2 受体阻滞剂的抑酸作用更强大而持久的 H+ - K+ATP 酶(质子泵)抑制剂问世，极大的提高了溃疡的愈合率；幽门螺杆菌是溃疡的主要病因 在世界范围内已经得到共识。在Schwartz的经典理论基础上，加入了“无幽门螺杆菌无溃疡复发” 的新理念。而随之而来的针对幽门螺杆菌的治疗能够有效减少溃疡复发的机率，使溃疡病的治疗 策略出现重大变化。不但提高了溃疡的治愈率和而且降低了其复发率，开创了消化性溃疡治疗的 新纪元。 与此同时，胃粘膜攻击 - 防御因子平衡理论的提出，和近年来的研究也使病生理学家和临床 医生对胃粘膜保护作用的减弱是溃疡形成的重要因素有了新的认识，即加强胃粘膜保护作用，促 进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环节之一。与之相适应的增强胃粘膜保护作用而开发的 胃粘膜保护剂也得到不断发展。大大地丰富了消化性溃疡病的现代药物治疗学。药物治疗旨在消 除或减弱侵袭因素，恢复或增强防卫因素，以期达到缓解症状；治愈溃疡；防止复发和并发症的 目的(当然药物安全性和效/价格比也是临床治疗任何疾病均需考虑的因素)。 临床上必须遵循消化性溃疡的治疗 原则。 下面对消化性溃疡病的药物治疗作一简介： 一、选用治疗消化性溃疡药物的原则 (一)抑酸药为主： 组胺 H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂可作为胃、十二指肠溃疡病的首选药。 普遍认为 PPI 对球部溃疡的愈合和维持治疗优于 H2RAs。 (二)根据溃疡的不同类型选择药物： 胃溃疡和十二指肠溃疡发病机制并不完全相同，胃溃疡 的发病以粘膜屏障机制受损为主，应选用加强胃粘膜屏障的药物为主，同时辅以抑酸药。十二指 肠溃疡患者多伴有病态的胃酸和胃蛋白酶分泌亢进，在治疗上则应以抑制胃酸分泌的药为主。 (三)根除幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori)(Hp)的治疗： Hp 感染是目前世界上人类最广泛 的慢性细菌性感染。在发展中国家 Hp 感染率约在 50%～90%之间，且 Hp 感染率随年龄而上升。传 染通过“口-口”及“粪-口”途径可能性最大，故 Hp 感染常有家庭聚居性，根除疗法是治疗消化 性溃疡的一种最有效、最廉价和最简单的方法。 单一药物不能彻底根除 Hp。含铋剂三联或含质子泵抑制剂的三联方案，甚至是四联方案，但 耐药已是当前一个热门的研究问题。 (四)NSAIDs 相关性溃疡因其能抑制粘膜合成前列腺素(PG)，削弱粘膜细胞保护作用，增强粘 膜对损伤的敏感性。应尽可能停用 NSAIDs 或减量，或换用其他药物是治疗的关键。必需长期服用 NSAIDs 的病人，应并用加强胃粘膜屏障的药物(如：米索前列醇等)预防 NSAIDS 性溃疡的发生。H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂对此种溃疡的治疗有助于溃疡愈合。 (五) 药物治疗的疗程要正规，下列情况须长期制酸治疗： 1.无 Hp 感染的溃疡病(Peptic ulcer disease，PUD)； 2.Hp 根除治疗无效者； 3.难治性溃疡； 4.高胃泌素血症、胃泌素瘤、高胃酸分泌、高钙血症及胃排空迅速者； 5.须长期服食 Aspirin 或其它 NSAIDs 的消化性溃疡患者，应用 NSAID 的患者之前根除幽门螺 杆菌能有效预防 NSAID 相关性溃疡的发生。 虽然治疗消化性溃疡的药物很多，但 主要是以下几类。 二、消化性溃疡药物分类和应用 (一)降低对粘膜侵袭力的药物 1. H2 受体拮抗剂：H2 受体拮抗剂能阻止组胺与胃粘膜上的 H2 受体结合，使壁细胞胃酸分泌 减少。国内常用的药物有 3 种，西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)和法莫替丁 (famotidine)。一日量分 2 次给与，也有夜间一次给与，获同样效果，即西咪替丁 800mg，雷尼替 丁 300mg，法莫替丁 40mg。对十二指肠溃疡的治疗需用甲氰咪胍 4～8周，胃溃疡需 8～12 周。 2. 质子泵抑制剂：胃酸分泌的最后过程，是壁细胞膜内的 H+- K+ -ATP 酶(质子泵)被激活， 使 H+(HCL)分泌到胃腔里。因此质子泵抑制剂可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌。目前我国上市， 临床上应用的有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑，雷贝拉唑已在我国上市。 现常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑(omeprazole)、耐信(nexium，为 omeprazole 的旋光异构 体)、兰索拉唑(lansoprazole)、潘妥拉唑(pantoprazole)、 雷贝拉唑(ribeprazole)、常用剂量 依次为 20mg/日；20mg/日；30mg/日；40mg/日；10mg/日，可在 1～3天内控制症状，DU 在服药后 二周愈合率可达 70%，4 周后达 90%以上，6～8周后几乎全部愈合；GU 的愈合作用不如 DU，应适 当延长服药时间。 3. 制酸剂：70年代以前治疗消化性溃疡主要靠这类药。已有近百年的应用历史，主要是一些 无机弱碱，口服后能直接中和胃酸，可减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。价格较便宜， 常见碳酸氢钠(小苏打)、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙等。这类药多制成复方制剂，如：胃舒平(含 氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄浸膏)等。碳酸氢钠由于不良反应太多已趋于淘汰。现在仍在使用的为 胶体铝镁合剂和复方碳酸钙等，其余的多已废弃不用。铝碳酸镁为新一代抗酸药兼有粘膜保护作 用(见后)。 根据胃粘膜攻击 - 防御因子平衡理 论，增强粘膜防御能力是非常关键的。 (二)增强粘膜防御力的药物 胃粘膜保护药： 已知胃粘膜保护作用的减弱是溃 疡形成的重要因素，近年来的研究认为，加强胃粘膜保 护作用，促进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环 节之一。与此同时以增强胃粘膜保护作用而开发的胃粘 膜保护剂也得到不断发展，如各种剂型的胶态铋、硫糖 铝、铝碳酸镁、施维舒、麦滋林-S 颗粒等和前列腺衍生物、康复新液等。其中具有我国知识产权 的的康复新液是运用现代科学技术从美洲大蠊提取有效药用成份精制而成的纯天然制剂，富含多 种活性物质，具有通利血脉，养阴生肌等功效，既可外用，也可内服。近年陆续有报道其内服用 于胃痛出血，胃、十二指肠溃疡。康复新口服液联合 H2 受体拮抗剂治疗治疗消化性溃疡与洛赛克 疗效相当；2006 年华西药学杂志刊文报道：康复新口服液联合三联疗法治疗消化性溃疡(PU)的疗 效。方法选取 110 例消化性溃疡患者，随机分为 3组：A组用雷尼替丁+阿莫西林+痢特灵；B组在 A组基础上加用康复新；C组用洛赛克+阿莫西林+痢特灵；疗程均为 2周，以疼痛作为判断症状改 善的指标。疗程结束后，复查胃镜，观察溃疡愈合情况，观察 HP 清除情况和观察治愈后 1年的患 者溃疡复发情况。结果显示治疗后 B、C组腹痛缓解、溃疡愈合均优于 A组(P＜0.05)，HP 清除 3 组间无显著性差异，均未出现明显不良反应。治愈后1年的患者，溃疡复发无显著性差异(P＞0.05)。 因此结论示康复新口服液联合雷尼替丁三联疗法治疗 PU 与洛赛克三联疗法疗效相当。此乃值得得 关注。 (1)胶体次枸橼酸铋(colloid bismuth subcitrate， CBS)：临床用量为 120mg,4 次/日，八 周一疗程，对 DU 和 GU 的愈合率与 H2 受体拮抗剂相仿； (2)硫糖铝(sucralfate)：用量为 1g，3～4 次/日； (3)铝碳酸镁(TTaicid)：用量为 1g，3～4次/日； (4)前列腺素(prostaglandine E)：现临床可应用的有 2种，米索前列醇(misoprostol)和恩 前列素(enprostil)，用量分别为 200ug，4 次/日和 35ug，2 次/日，疗程 4周，疗效与西咪替丁 相近； (5) 康复新液：用量为 10～20ml，3～4次/日。 (三)杀灭幽门螺杆菌 (1)含铋剂三联：CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+四环素500mg，2次/日，或CBS240mg， 2 次/日+甲硝唑 400mg，2 次/日+阿莫西林 500mg， 2 次/日，或 CBS240mg，2 次/日+甲硝唑 400mg， 2 次/日+克拉霉素 250mg，2 次/日，疗程 1～2周，H.pylori 根除率 85%以上； (2)含质子泵抑制剂三联：奥美拉唑 20mg(或其它 PPI 制剂)，2次/日+甲硝唑 400mg，2 次/d+ 克拉霉素 250mg，2 次/日，或奥美拉唑 20mg(或其它 PPI 制剂)， 2 次/日+甲硝唑 400mg， 2 次/d+ 阿莫西林 1000mg，2 次/日，或奥美拉唑 20mg(或其它 PPI 制剂)，2次/日+克拉霉素 250mg，2 次/ 日+阿莫西林 1000mg，2 次/日，疗程 1周，H.pylori 根除率 90%以上； (3)在三联疗法根除失败时可用四联疗法：为含铋剂三联+质子泵抑制剂，疗程 1周。 耐药性是全球问题，我国尤其严重。 (四)幽门螺杆菌的耐药性问题 随着对幽门螺杆菌认识的深入和治疗的开展及抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药率不 断增加。幽门螺杆菌的耐药率在不同国家地区不尽相同。在世界范围对甲硝唑和克拉霉素的耐药 率呈现上升趋势，对甲硝唑耐药率为 20%～80%(平均 30%～40%)，对克拉霉素耐药率为 1%～20%。 治疗方案的不规范、病人依从性差、滥用抗生素等都是造成抗生素耐药的重要原因。我国上海地 区自 1995 年至 1999 年幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率已从 42%上升至 70%，对克拉霉素的耐药率从 0升至 10%。北京地区幽门螺杆菌甲硝唑耐药率最高达到 37%，克拉霉素的耐药率也达到 13%，并 已经出现阿莫西林的耐药菌株。 根除我国幽门螺杆菌学组的建议，以下措施能够减少耐药的发生，提高治疗效果： ①严格掌握根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案； ②联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药； ③加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新； ④对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对其耐药 的抗生素； ⑤不断开发治疗幽门螺杆菌的新药，包括中西医结合治疗； ⑥由于幽门螺杆菌的耐药性，PPI 三联方案必要时可以使用 2周； ⑦对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其他药物， 如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等； ⑧努力研究开发幽门螺杆菌疫苗，让感染的免疫防治变成现实。对于治疗方案的选择，应该 遵循原则，避免耐药的发生。