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大黄药理研究及其在肝病治疗中的应用进展

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大黄药理研究及其在肝病治疗中的应用进展 · 126· 大黄药理研究及其在肝病治疗中的应用进展 中西医结合肝病杂志2008 筮 鲞簋 翅 章 文 朱清静 1,武汉市传染病医院药剂科 (湖北 武汉,430022) 2、武汉市传染病医院中西医结合重点专科 大黄(dmbarb)是一种多年生草本植物。我国有大黄 45个 品种和两个亚种,但载人《药典》可以药用的只有3种,即正品 大黄、唐古特大黄及药用大黄的干燥根及根茎。《神农本草经》 中记述 :大黄,味苦寒,归胃、肝大肠经,主下瘀血、血闭寒热 ,破 瘕瘕积聚、留饮宿食,荡涤肠胃、推陈致新、通利水谷...
大黄药理研究及其在肝病治疗中的应用进展
· 126· 大黄药理研究及其在肝病治疗中的应用进展 中西医结合肝病杂志2008 筮 鲞簋 翅 章 文 朱清静 1,武汉市传染病医院药剂科 (湖北 武汉,430022) 2、武汉市传染病医院中西医结合重点专科 大黄(dmbarb)是一种多年生草本植物。我国有大黄 45个 品种和两个亚种,但载人《药典》可以药用的只有3种,即正品 大黄、唐古特大黄及药用大黄的干燥根及根茎。《神农本草经》 中记述 :大黄,味苦寒,归胃、肝大肠经,主下瘀血、血闭寒热 ,破 瘕瘕积聚、留饮宿食,荡涤肠胃、推陈致新、通利水谷、调中化 食 、安合五脏。目前对大黄有效成分的药理作用研究主要集中 在蒽醌类化合物,包括大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素 、大 黄素甲醚等。大黄传统用于抗菌、泻下,20世纪80年代以来, 国内外对中药大黄,尤其是其有效成分的药理作用进行了深入 研究,并在肝病治疗中取得 了,一定的成效,现将这方面的研究 进展综 述如下。 1 大黄有效成分研究 大黄的主要成分为蒽醌衍生物,含量约3% 一5%,大部分 为葡萄糖结合苷,游离苷元有大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大 黄酚、大黄索甲醚等。胡氏等 从秦岭大黄的根和根茎的乙醇 提取物中分离并鉴定了6个化合物 ,即大黄酚、大黄素甲醚、大 黄素、芦荟大黄素 、大黄酸、大黄酚 8-0一p—D一葡萄糖苷,并利用 GC.MS—DS对其挥发性成分进行,鉴定出27种化合物,常 氏等 对掌叶大黄毛状根及愈伤组织、悬浮细胞中的蒽醌类成 分进行分析,建立了用掌叶大黄毛状根培养物生产蒽醌化合物 的途径。李氏等 从河套大黄干燥根和根茎的甲醇提取物 中 分离得到8个非蒽醌类成分,经化学和波谱方法确定为:B一谷 甾醇、土大黄苷元、没食子酸、波叶素、胡萝 卜苷、云杉鞣酚_3J0 葡萄糖甙、土大黄苷和蔗糖。敏氏等 从天山大黄根中分离出 6个化合物:大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄酚一8-0一B—D一葡萄 糖苷、大黄素甲醚一8-o—p—D一葡萄糖苷及 p一谷甾醇。鲁氏等 从 大黄愈伤组织中分离到 7种成分:大黄酚、大黄素甲醚、B一谷甾 醇、芦荟大黄素、大黄素、d.儿茶素和3,4,5-三羟甲基甲酰葡萄 糖。向氏等 采用硅胶柱层析法从窄叶大黄根及根茎中分离 得到 6个蒽醌类化合物:大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄素一 8-0—13一D一吡喃葡萄糖苷 、芦荟大黄素一8-0—13.D一吡喃葡萄糖苷和 ∞一羟基大黄素。李氏等 从河套大黄干燥根和根茎的甲醇提 取物中分离得到 lO个蒽醌类成分:大黄酚、大黄素甲醚、大黄 素、芦荟大黄素、大黄酸 、大黄酚一1和 8-0—13一D一吡喃葡萄糖苷、 大黄酚一8-0 13.D一吡喃葡萄糖苷 、大黄素甲醚一8-0—13一D一吡喃葡萄 糖苷、芦荟大黄素.8-0—13一D一吡喃葡萄糖苷。在众多学者的研究 基础上,柴氏等 采用胶束电动毛细管色谱法、柱吸附分光 光度法、薄层扫描法、反相 HPLC法 、双波长分光光度法等方 法,对大黄及制剂中各种有效成分进行了广泛的研究,建立了 一 整套测定各种有效成分的定量方法,为大黄制剂的质量控制 奠定了基础。 2 利胆退黄,保肝药理作用 大黄能促进胆汁分泌、胆囊收缩 、胆道括约肌松驰,而起利 胆退黄作用,为治疗湿热黄疸之要药。大黄制剂治疗急慢性肝 炎除具有清热解毒、活血化瘀和通里攻下等综合作用外 ,还可 能与改善肝细胞的超微结构 ,影响细胞酶活性及细胞内钙离子 浓度有关 :大黄素有促进外钙向肝细胞内流及内钙释放的作 用,而番泻苷及大黄多糖具有阻滞外钙内流和降低肝细胞内钙 水平的作用,大黄的不同成分对细胞内游离钙水平的不同影 响,提示大黄对肝细胞 的功能具有多种调节作用 。刘氏 等 观察唐古特大黄多糖(TMP)对小鼠急性肝损伤的保护作 用及机理,发现用 TMP灌胃保护的实验小鼠的肝组织 MDA、血 清ALT和AST含量明显低于对照组(P<0.05),呈且剂量依赖 性。Arosio等 发现,芦荟大黄素对 CC1 所致的小 鼠急性肝 损伤有保护作用,不仅能阻止肝细胞的凋亡 ,而且对脂质过氧 化引起的炎症反应有保护作用。此外,大黄又能解除微循环障 碍,恢复组织的细胞的正常代谢和血液供应,促使肝细胞再生, 而且还可通过泻下的作用使滞留在肠道的病原菌毒素以及肠 源性有毒物质排泄加速,吸收减少,从而降低肝病时内毒素血 症对机体的损害。另有实验明,40% CC1 给予大鼠皮下注 射诱导肝纤维化,并以大黄素干预,结果显示大黄素能使血清 透明质酸及粘连蛋白显著降低 ,肝组织胶原蛋 白含量明显减 少,肝组织纤维化程度明显改善,肝细胞损伤减轻,其机制可能 是通过抑制肝星状细胞的活化与增殖 。这些都为临床治疗 急、慢性肝炎提供了药理学依据。陈德 昌等 用烫伤和内毒 素“二次打击”大鼠模型来观察大黄对肝细胞线粒体功能的影 响,结果发现大黄可明显提高脓毒症大鼠细胞内ATP含量和能 负荷值,减少肝细胞内细胞色素 C的丢失 ,与单纯烫伤组和脓 毒症组比较有非常显著性差异。说明大黄能改善肝细胞线粒 体的呼吸功能。同时,大黄也能通过降低肝细胞表面肿瘤坏死 因子(TNFc~)结合位点,阻断TNFc~对肝细胞的毒性作用,这些 可能为其保肝作用的机制 。大黄不仅有利胆作用,以增加 基金项 目:国家中医药管理局中医药科学技术研究专项 (No.06-07JP25);湖北省科技攻关项目 (No.2005AA301C12) 维普资讯 http://www.cqvip.com 医结合肝病杂志 2008年第 18卷第 2 肝胆汁流量,而且能促进排胆,松驰奥狄括约肌,再结合大黄广 谱的抗菌、消炎、抗毒作用,可用于治疗胆系感染、胆石症等。 沈氏等Ⅲ 用大黄治疗大肠杆菌感染大鼠造成急性重症胆管炎 模型的实验研究表明,大黄合剂能明显降低动物的自由基、磷 酸酶A:浓度,纠正PGFlot(前列环素的代谢产物)/TXB:(血栓 素 B:)比值的失衡,且大黄合剂有抑菌减毒作用,使细胞 因子 及炎症介质生成的连锁反应受到一定程度的抑制,可能为其治 疗胆管炎的机制之一。黄氏等 研究表明,大黄能明显降低 幼鼠血清 TBil、DBil、ALT、ALP及 TBA水平,显著降低胆汁酸毒 性作用,减轻肝损伤;大黄治疗肝内胆汁淤积作用机制可能与 降低肝组织NO水平,减轻脂质过氧化反应、增强细胞保护作 用和提高抗氧化损伤能力有关。刘氏等 研究表明,大黄组 大鼠胃肠肌电活动 (MMC)节律恢复时间较模型组早,周期无 明显改变 ,胃肠 NOS的表达也 比模型组显著减少(P<0.05)。 大黄通过增加胆汁排泌,促进 MMC的恢复,从而达到清热解 毒 、利胆退黄的效应。邱氏等 。。研究表明大黄煎剂组大 鼠血 清 ALT、AST、NH,、LPS水平显著降低,肠内容物 PH值下降,肝 线粒体对外加钙离子引发肿胀的敏感性及 MAO(单胺氧化 酶)、GSH·ST(谷胱甘肽一S.转移酶)、CAT(过氧化氢酶)的活力 增强,与模型组比较有显著差异。表明大黄煎剂对肝性脑病具 有防治作用,其机制可能是通过抑制肠道内细菌的繁殖,减少 肠内氨的生成;通过泻下作用,缩短 NH 、LPS等毒素在体内聚 集及停留时间,降低肠道 PH,抑制肠道对 NH 的吸收,保护肝 线粒体结构和功能,促进 NH 的代谢。林氏等 研究表明,大 黄素对肝脏缺血一再灌注损伤具有保护作用,该作用与减轻肝 脏缺血再灌注后脂质过氧程度和肝窦内皮细胞损伤有关。喻 氏等 研究表明大黄素有诱导肝星状细胞(HSC—T6)凋亡的作 用,其机制可能与引起 HSC.T6钙超载有关。董氏等 研究表 明大黄素可明显减轻原代培养小鼠肝细胞的脂肪变性。 3 对肝衰竭及肝再生的影响 武氏 用大黄注射液治疗急性肝衰竭(FHF)大鼠,结果 表明,大黄能明显降低 ALT、AST、TBil、血浆内毒素水平及减少 肝坏死面积 ,但 PCNA标志指数仅轻度增高,与 FHF组无明显 差异。推测大黄可能通过降低内毒素水平,减轻肝损伤而提高 FHF动物存活率。朱氏等 研究表明大黄能降低暴发性肝衰 竭大鼠ALT、AST及 TBil水平,并具有显著提高肝细胞有丝分 裂指数和增殖细胞核抗原的作用,可增强大鼠肝再生过程中 SIRPctl的表达。 4 降低胆固醇的作用 徐氏等 纠研究表明,大黄醇提液具有降低血清甘油三酯 (TG)低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C),升高高密度脂蛋白胆固 醇(HDL.C),降低肝细胞脂肪变性作用 ,且大黄醇提液的以上 作用存在一定的量效关系。表明大黄醇提液可降低动脉粥样 硬化兔模型的血脂水平、降低脂肪肝的发生发展。Abe 的实 验表明,大黄抑制胰脂肪酶活性,从而减少机体对脂肪的吸收, 可降低胆固醇水平 ,机制可能是其对胆固醇合成的限速酶角鲨 烯环氧化酶的抑制作用 ,以及刺激胆固醇 7 羟化酶基因的表 · 127 · 达和促进胆汁酸的排泄。 5 大黄在肝病中的临床应用 许氏 用生大黄粉、大黄炭粉各 10g,加食醋、温开水各 50ml调均,口服或鼻饲,治疗肝性脑51例,其中前驱期 7例,昏 迷前期 10例,昏睡期 15例,昏迷期 19例。得利后酌减生大黄 粉,药后便结不通酌加生大黄粉或芒硝。药后 72小时观察,结 果痊愈(神清,扑翼样震颤消失,性格行为正常)32例,有效 13 例,无效2例,总有效率88.2%。胡氏等 2¨ 用生大黄10—20g, 水煎3—5分钟,加温开水或生理盐水至 1000ml灌肠,治疗30 例肝昏迷患者,1—2次/d。昏迷较浅用生大黄粉 4—10g/d,分 次口服,伴食道或胃底静脉出血者用生大黄 12—15g煎液口服 或胃管给药。本组与对照组 21例,均酌情给予输液、能量、保 肝、抗感染、抗昏迷(精氨酸、左旋多巴等)及维持电解质平衡等 治疗。结果两组清醒率分别为 82.5% ,47.83%(P<0.001); 清醒时间为 1.叭 +0.96,1.86+1.35日(P<0.05)。刘氏 用大黄 2g加水煎服 ,2次/d,并多饮水,治疗新生儿黄疸,用药 2天后患儿症状明显好转,纳差改善。但大黄不宜久煎,一般用 药不超过3天。大黄具有利胆保肝、解毒止血、抗感染、泻下及 清除内毒素作用,服用后对胆红素及 ALT升高有抑制作用,胆 汁流量可明显增加,这可能是大黄降低胆红素的机制之一。时 氏 用大黄片(上海中药一厂生产 ,每片 0.25g,相当生药 1g) 0.25—0.5s/d,分3次口服,治疗婴儿肝炎综合征 19例;对照组 20例用利胆合剂(含茵陈、生大黄、栀子、赤芍、黄芩、柴胡、茯 苓 ,每剂 20m1)10ml/d,分 2次 口服。4周为 1个疗程,经治 1— 2个疗程,结果:两组患儿分别痊愈 14、19例,好转 2、0例,无效 3、1例 ,总有效率为 84.2%、95% (P<0.05)。焦氏 将 208 例急性病毒性肝炎随机分为大黄片组,口服大黄醇提片每次5 片,3—4次/d,可调整剂量使大便日排2—3次;西药组予以常 规治疗,部分患者肌注聚肌胞,加用云芝肝泰、庆大霉素等。结 果 :两组患者均痊愈出院,大黄片组各项症状消失时间均明显 短于西药组,平均退热时间大黄片组 1.8天,西药组 5.1天;大 黄组降低黄疸指数 、转氨酶方面均明显优于西药组。其中大黄 片组有 61例在外院治疗未收效而转重,经改用本法后除 4例 无效外 ,均很快获效。吕氏 将治疗组与对照组的各 38例病 毒性肝炎(各包括急性黄疸型 12例,慢性型1 1例,慢性活动重 型8例,亚急性重型7例)均予以保肝利胆药及对症支持疗法, 适当休息并予适当饮食,治疗组同时每日加用生大黄30—50g, 加水250ml,文火煎沸顿服(可逐渐增加用量,使大便保持3~5 次/d)。结果:治疗组与对照组有效(血清胆红素下降20%以 上,直接胆红素恢复正常)分别为33、25例,无效为5、13例;治 疗组黄疸消退时间明显缩短,两组急性黄疸型和慢性活动型肝 炎患者的TBil降至正常时间比较P<0.01;且服下大黄后食欲 不振和口苦等症状迅速得到改善。王氏 将 78例亚急性重 型肝炎分成两组治疗 :A组 38例予 G—I疗法、门冬氨酸钾镁注 射液,间断使用冰冻或新鲜血浆及白蛋白、胸腺素等;B组 40 例除用上法外加用生大黄粉 ,每次 10—80·s/d,剂量逐渐加大 , 以保持患者大便3次/d为度。结果:A组治愈 17例(44.7%), 维普资讯 http://www.cqvip.com · l28· 死亡 21例 (65.3%);B组治愈 24例 (60.1%),死亡 16例 10 (39.90%)。两组治愈率比较 ,B组优于 A组 (P<0.05)。也 有用生大黄50g加水 250rnl文火煎开,每日1次顿服,大便控制 ¨ 在 5—7次/d,如需减少人便次数,可延长药物煎煮时间,停药 后腹泻即止。裴氏 对 7例亚重肝和 9例慢重肝经综合治疗 “ 无效者,使用上法以大黄治疗,效果显著,治愈率为 81.25%,经 观察患者服药后食欲明显增加,用药前平均体重 55.6kg,治疗 . 后增至58.6kg。北京地坛医院用50%大黄注射液 40—80rnl加 入 10%葡萄糖注射液200—300rnl中静滴,治疗 8例重肝,也收 。 到同样效果。提取大黄有效成分治疗本病,并不影响小肠正常 的吸收功能,且具有明显降低血清胆红素 、改善肝功能的作用。 葛氏 研究表明复方大黄煎剂保留灌肠治疗肝性脑病,昆效 l5 20例(57%),有效 10例(29%),无效5例(14%)。施氏 研 究表明,大黄不仅能减轻患者腹胀,而且可清除肠道内的氨分 子,降低因消化道出血而诱发肝昏迷的可能。杨氏 用大黄 16 为主治疗肝性脑病32例,结果显效17例(临床症状消失,病理 性神经反射和脑电图明显改善 ,降低肝性脑病 一个临床级别 , ¨ 血氨值比治疗前下降50%以上)。邓氏等 用大黄苏打片佐 治中晚期原发性肝癌,治疗组患者乏力、纳差、腹胀等症状改善 显著优于对照组(P<0.05),ALT、TBil、AFP改善显著优于对照 ~ 组(P<0.05或P<0.01),腹(胸)水 、上消化道出血、肝肾综合 . 征、肝性脑病 、感染、电解质与酸碱失衡 、心衰 、呼衰等主要并发 症发生率显著低于对照组(P<0.05或(P<0.01),并发症治疗 。 有效病例疗程显著短于对照组(P<0.05)。吴氏 ’ 认为 ,病毒 性肝炎发病机制复杂,目前还无较完善的学说,但内毒素血症 21 在病毒性肝炎的发病机制中的作用受到一致认同。目前阻断 内毒素血症的具体有效方法较少,而大黄在治疗内毒素血症方 22 面有一一定的疗效,因此要重视大黄在病毒性肝炎中的治疗 应用。 23 参考文献 I 胡军,屠鹏飞,果德安,等 .秦岭大黄化学成分研究 .西北药学杂 志,2007,12(4):153—155 24 2 常振战,沈昕,果德安,等.掌叶大黄发根及愈伤组织、悬浮细胞【}1 蒽醌类成分的比较研究 .北京医科大学学报,1998,30(6):500— 25 503 3 李军林,王爱芹,李家实,等 .河套大黄非蒽醌类成分研究 .中草 26 药,1998,29(11):721—723 4 敏德,徐丽萍,张治针,等 .天山大黄的化学成分研究 .中国中药杂 志,1998,23(7):416—417 27 5 鲁宽科,佟文勇,胡蓉,等 .大黄愈伤组织化学成分的研究,中草药, 1998,29(7):438—439 6 向兰,郑俊华 ,果德安,等 .窄叶大黄蒽醌类化学成分研究 .中草 28 药,2001,32(5):395—398 7 李军林 ,王爱芹,李家实,等 .河套大黄的蒽醌类成分研究 .中草 29 药,2000,31(5):321—323 8 柴逸峰,纪松岗,殷学平,等 .胶束电动毛细管色谱法分离测定大黄 30 及成药中的蒽醌类组分.中国药学杂志,1997,32:80—83 9 李青翠,钟化人 .薄层扫描法测定通胆灵冲剂大黄素的含量 .中国 31 中药杂志,1997,22(5):291—294 中西医结合肝病杂志 2008年第 18卷第 2期 潘金火,欧阳臻 .反相 HPLC法测定高脂康片中大黄素总含量 .时 珍国药杂志,1997,8(3):224—226 宗玉英,余满堂,朱志强,等 .胶束电动毛细管色谱法分离和测定 几种大黄含量.药学学报,1995,30(8):594—597 林秀珍,马德禄,崔荣芬 .大黄素及番泻苷和大黄多糖对培养大鼠 肝细胞内游离钙浓度的影响 .中国中西医结合杂志,1995,15(7): 419 —421 刘莉,李保莉,周四元,等 .唐古特大黄多糖对小鼠急性肝损伤的 保护作用 .第四军医大学学报,1999,20(6):549—551 Arosio B,Gagliano N,Fusaro LM,et a1. 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