1淋巴瘤

(3)非霍奇金淋巴瘤的常用联合化疗见表8。 各论部分 第一章 恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML)是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性肿瘤，根据临床病理特点分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL, 过去称为霍奇金病， Hodgkin’s disease, HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) 二大类。在组织病理学上，HL的恶性细胞为Reed-Sternberg细胞及其变异细胞；NHL的恶性细胞则为恶变细胞增殖形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞(胸腺内前T细胞)的T淋巴母细胞淋巴瘤外，NHL均来源于经抗原刺激后处于不同分化、发育阶段的T、B或非T非B淋巴细胞。因此，NHL有完全不同于HL的病理和临床特点。HL为一单疾病，经过合理治疗预后较好。NHL具有高度异质性，由属于不同病理类型和恶性程度的疾病组成。 随着免疫学和分子生物学的发展，对淋巴细胞肿瘤的形态学、免疫学分型有了比较深入的了解，对染色体和基因异常在淋巴瘤发生发展中的作用也正在阐明。由于新药、新的联合化疗方案的发展，特别是综合治疗经验的不断积累，使得ML的近期疗效和远期生存都有了明显的提高，已成为一类在相当程度上的可治愈之症。 [流行病学] ML可发生于任何年龄，男女之比一般为1～2:1。我国ML具有不同于欧美国家的特点。例如，我国HL只占ML的10～15%，而欧美国家则占40～45%；40岁左右是我国HL仅有的一个发病年龄高峰，欧美国家则有两个发病高峰，分别在30岁左右和50岁以后。在我国，滤泡型淋巴瘤仅占NHL的5%，远低于欧美国家，而T细胞淋巴瘤则明显高于欧美国家，占NHL的35%左右。在T细胞淋巴瘤中，蕈样霉菌病和Sezary综合征很少，以淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病和原发于咽淋巴环、鼻腔、鼻咽等处的外周T细胞淋巴瘤较多见。 ML在发达国家的发病率高于发展中国家，城市高于农村。北美男女发病率分别为16.5/10万和14/10万，欧洲分别为11～14/10万和8～10/10万。1973～1975年我国全国恶性肿瘤死亡回顾调查显示，本病调整死亡率为1.16/10万。1990～1992年全国22个省市恶性肿瘤死亡回顾性调查，ML死亡率为1.46/10万(调整死亡率为1.36/10万），占全部恶性肿瘤的1.36%，居第11位，虽然本病在我国的发病率和死亡率较低，但由于人口众多，患者总数并不少。 [病因] ML起源于淋巴细胞及其前体细胞，病毒和细菌感染、免疫缺陷、环境致癌物、电离幅射和遗传倾向等均可能是ML的病因，但其确切的病因及发病机理并未完全阐明。 1. 感染 幽门螺旋杆菌的慢性感染与胃粘膜相关淋巴瘤的关系益趋明朗，不仅已从血清和胃镜检查中找到了细菌的证据，还通过抗生素治疗使得大部分幽门螺旋杆菌阳性的胃粘膜相关淋巴瘤获得良好的治疗效果，但病毒感染与ML发病的确切关系目前尚无定论。 2. 免疫缺损 先天性免疫缺损或较长时间应用免疫抑制剂均与ML的发生密切相关。 3. 化学和物理因素 放射线、化学药物、苯、除草剂、石棉和砷等均可导致ML发病增加。 4. 其它 长期服用某些药物，如苯妥英纳、去氧麻黄素等可诱发ML。 [病理学] 一. HL的病理分类 R-S细胞（Reed-Sternberg Cell）是HL的诊断性细胞，只有在切取活检的淋巴肿瘤组织中存在R-S细胞，才能确定HL的诊断。从病理学的角度讲，在肿瘤组织中，HL是唯一肿瘤细胞占少数而背景细胞占多数的恶性肿瘤。但有时很难确定R-S细胞，免疫组化可以帮助诊断：CD15（Leu-M1）和CD30(Ki-1/Ber-H2)只在R-S细胞及其变异细胞表达，而不表现在背景细胞。最近的研究显示，R-S细胞来源于B淋巴细胞。 1966年Rye国际会议根据HL病变组织中淋巴细胞和R-S细胞构成的数量比例，将HL分为淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型四型，2001年世界卫生组织(WHO)将HL分为二类五型(表1)。 (一)．结节性淋巴细胞为主型HL 结节性淋巴细胞为主型HL不是HL常见的病理类型，占HL的5～6%。此型HL淋巴结结构基本消失，但有时可以见到少数残存的淋巴滤泡。在低倍镜下，病变位于淋巴细胞和组织细胞比较集中的部位，呈红蓝斑状，淋巴细胞和组织细胞分化基本良好，有些稍大而不规则，核仁比较明显。尚能看到单核型和多核型R-S细胞，但典型的R-S细胞却往往作了连续病理切片也不能看到，此型特征性的细胞为变异型的R-S细胞，称“爆米花样细胞”，表达B细胞抗原（CD20 +），但典型R-S细胞的抗原阴性(CD30-， CD15 -）。背景细胞主要为淋巴细胞，嗜酸性细胞、浆细胞和成熟的嗜中性细胞为数不多，基本找不到纤维。此型HL为成熟B细胞肿瘤，预后较好，青年和老年人均可发生,中位发病年龄30岁；男女之比为3:1或更高；肿瘤常侵犯周围淋巴结，纵隔受侵极少见；病变局限，80% 的病人诊断时为I期或II期，常无B症状。单纯放疗即可取得良好疗效，15年生存率>90%，但后期可复发。此型HL的2～6.5%可以转化为B细胞NHL，死亡原因主要为NHL、其它恶性肿瘤和治疗并发症，死于HL者极少见。 (二)．经典型HL 1. 结节硬化型HL 结节硬化型是最常见的HL亚型，占全部HL的50～70%，好发于青壮年，尤其是女性，发病年龄多在20～40岁之间，早期上纵隔受侵比例高等特点有别于其他亚型，预后相对较好。 2．混合细胞型HL 混合细胞型是第二常见的HL亚型，占HL的25～35%。病变介于淋巴细胞为主型和淋巴细胞消减型之间，病变组织内存在多种成分，小淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性细胞、浆细胞、嗜中性细胞等都易于找见；单核R-S变异型数量不等，但不难发现，典型R-S细胞也总能找到，预后一般。 3．淋巴细胞消减型HL 淋巴细胞消减型HL少见，占HL的5%，预后较差。病变组织中淋巴细胞显著减少，低倍镜下病变淋巴结中细胞成分稀疏而形成所谓“荒芜”图象。与淋巴细胞为主型和混合细胞型相比，肿瘤细胞比例较高，肿瘤细胞间变明显，R-S细胞多见，单核或多核，背景细胞少，可以是弥漫性纤维化和坏死，坏死灶和纤维化均不少见。此类型HL可能与HIV感染有关，可见于老年病人和发展中国家，常常为晚期，结外受侵，病程呈进展性，预后差。组织中嗜酸性粒细胞增多与不良预后相关。 4．富于淋巴细胞的经典型HL 此型HL组织形态上与结节性淋巴细胞为主型HL相似，但R-S 细胞有经典HL的形态学和免疫表型（CD30 +，CD15 +，CD20 - ），周围的淋巴细胞为反应性T淋巴细胞，此型HL无后期复发特点，治疗原则与其它类型的经典型HL相似。 二、 NHL的病理分类 (一)． 病理特点： NHL病变淋巴结结构有不同程度破坏，但某些类型的淋巴结结构可以完全保存，大多数NHL的瘤细胞形态基本上为不同分化阶段的淋巴细胞，往往以一种类型的细胞为主，同一病灶中可以出现不同分化程度的瘤细胞。免疫组织化学可确定细胞来源，CD3、CD4、CD8常用于检测T细胞，CD19、CD20、CD22常用于检测B细胞，CD45用于鉴别淋巴细胞肿瘤和上皮性肿瘤。 90%的ML有染色体异常，与组织学亚型和免疫表型有关，并在一定程度上与临床诊断、治疗和预后相关。ML最常见的染色体结构变异发在第14号染色体，染色体断点绝大多数发生在14q32，多数染色体易位引起某些癌基因扩增或表达失调，导致细胞生长失控，如伯基特淋巴瘤因染色体易位导致C-myc过度表达，滤泡淋巴瘤的Bcl-2过度表达等。 (二)．病理分类 随着免疫学和分子生物学的发展，NHL的分类经历了从单纯形态学分类到结合免疫学表型、细胞遗传学和分子遗传学特征、临床表现的几个阶段。1994年国际淋巴瘤研究组基于大量相关的研究进展，提出了修订的欧美淋巴瘤分类(Revised European-American Lymphoma Classification), 简称REAL分类。这一分类方法认为，每一种病理类型的NHL均具有独特的组织形态学、免疫表型、基因特征、临床表现及预后，因此是一个独立的疾病单位，这将有助于制定个体化的治疗方案和判断预后。REAL分类囊括了整个淋巴造血系统的恶性肿瘤，包括HL、NHL和淋巴细胞白血病，并将NHL分为T/NK细胞来源和B细胞来源。在REAL分类的基础上，2001年WHO提出了新的淋巴系统恶性肿瘤的分类方案(简称WHO分类，表1)，得到了广泛的应用和认可。按照REAL/WHO分类，我们对中国医学科学院肿瘤医院 1994～2000年收治的1125例NHL患者的病理类型进行了分析， B细胞淋巴瘤占65.3%，T细胞淋巴瘤占34.7%；其中弥漫大B细胞淋巴瘤占33.5%，非特异型外周T细胞淋巴瘤占12.4%，血管中心性淋巴瘤占10.2%，滤泡性淋巴瘤占8.8%， 原发纵隔大B细胞淋巴瘤占5.2%，小淋巴细胞性淋巴瘤占4.6%， T淋巴母型细胞淋巴瘤占4.5%，结外粘膜相关淋巴瘤占6.0%，间变大细胞淋巴瘤占3.2%，其他类型淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤、淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤、脾边缘带B细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等均少见（<0.5%）。 表1. 2001年WHO淋巴系统恶性肿瘤分类 B细胞肿瘤 前体B细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 成熟(外周)B细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤 脾边缘带B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤 淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 亚型：原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大细胞淋巴瘤 原发渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤/白血病 恶性潜能未确定的B细胞肿瘤 淋巴瘤样肉芽肿病 移植后淋巴增生病变 T /NK细胞肿瘤 前体T细胞肿瘤 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 成熟(外周)T细胞/NK细胞肿瘤 T细胞前淋巴细胞白血病 T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性NK细胞白血病 成人T细胞淋巴瘤/白血病 结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型 肠病型T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病/Sezary综合症 间变性大细胞淋巴瘤(T细胞/裸细胞型)，原发皮肤型 间变性大细胞淋巴瘤(T细胞/裸细胞型)，原发全身型 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤, 非特异型 恶性潜能未确定的T细胞肿瘤 淋巴瘤样丘疹病 霍奇金淋巴瘤 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 富于淋巴细胞的经典型 [临床表现] 一、 局部表现 (一). 淋巴结肿大 ML好发于淋巴结，绝大多数首先发生在颈部或/和锁骨上淋巴结，也可首先侵犯结外淋巴组织或器官。90%的HL病人以体表淋巴结肿大为首发症状，其中60～70 %发生于锁骨上、颈部淋巴结，腋窝和腹股沟淋巴结占30～40%。NHL病人的50～70%以体表淋巴结肿大为首发症状，约40～50%原发于结外淋巴组织或器官。中国医学科学院肿瘤医院在1958～1994年收治的5101例确诊为ML的病人中，结内原发者占78.2%，结外原发者占20. 2% (表2)。 表2. 中国医学科学院肿瘤医院5101例ML的首发部位 部位 例数 比例(%) 部位 例数 比例(%) 结内 体表淋巴结 3551 69.6 腹膜后淋巴结 50 1.0 纵隔 210 4.1 肠系膜淋巴结 179 3.5 结 外 扁桃体 240 4.7 下咽 14 0.3 小肠 170 3.3 睾丸 12 0.2 鼻咽 128 2.5 牙龈 8 0.2 胃 111 2.2 中枢神经系统 8 0.2 鼻腔 109 2.1 腭 7 0.1 皮肤 75 1.5 宫颈 7 0.1 骨 29 0.6 乳腺 6 0.1 大肠 22 0.4 甲状腺 6 0.1 眼及眼脸 21 0.4 其他 44 0.9 上颌窦 15 0.3 不明 - 79 1.6 ML肿大的淋巴结多数无痛、表面光滑、质韧饱满，早期大小不等、孤立或散在，后期互相融合、与皮肤粘连、固定或破溃。HL和惰性淋巴瘤的淋巴结增长缓慢，高度侵袭性淋巴瘤者增长迅速。ML的肿大淋巴结经抗炎、抗结核治疗后，可以有所缩小，甚至自行消退。 (二)、 咽淋巴环 口咽、舌根、扁桃体和鼻咽部组成咽淋巴环，又称韦氏环。其粘膜和粘膜下具有丰富的淋巴组织，是ML的好发部位。扁桃体淋巴瘤常伴颈部淋巴结增大，咽淋巴环淋巴瘤可合并胃肠道侵犯。 (三)、鼻腔 原发鼻腔的淋巴瘤绝大多数为NHL，患者常有相当长时间的流鼻涕、鼻塞、过敏性鼻炎病史，可有鼻衄、鼻腔肿块，影响呼吸。鼻咽部淋巴瘤以耳鸣、听力减退较显著。 (四)、 胸部 纵隔是ML的好发部位，病变最初发生于前中纵隔、气管旁及气管支气管淋巴结，双侧纵隔受侵多于单侧。初期常无明显症状，当肿瘤增大到一定程度时可以压迫气管、肺、食管、上腔静脉，出现干咳、气短、吞咽不顺和上腔静脉压迫综合征等。10～20%的HL在诊断时可有肺或胸膜受侵，往往是由于肺门、纵隔受累淋巴结直接侵犯所致。肺原发的ML仅占NHL的0.5～2%。ML可侵犯心包和心肌。绝大多数是由于纵隔病变直接侵犯所致，个别也可原发于心脏，可表现为胸闷气短、心律不齐、心电图异常和心包填塞等。 (五)、腹部 1、胃肠道：胃原发ML较多，绝大多数为NHL，肠道以小肠，尤以十二指肠、回肠或回盲部较多。胃ML源于胃粘膜下层的淋巴滤泡，早期无症状，随病变进展可出现消化不良、上腹不适等非特异性症状，随之可出现呕血、黑便、上腹包块、贫血、消瘦等症状。肠道ML多表现为腹痛、腹泻、腹部肿块、消化不良、贫血、消瘦等，严重时可导致梗阻或穿孔。 2 肝脾：肝脾原发ML少见，多为继发受侵。HL伴膈下淋巴结受侵时，70～80%有脾受侵，尤其是混合细胞型或有全身症状的患者，脾肿大的HL病例仅60%为组织学阳性。ML的肝受侵多发生在疾病晚期或继发于脾受侵。 3、腹膜后、肠系膜及盆腔淋巴结：ML常累及腹膜后、肠系膜及盆腔淋巴结，小肠淋巴瘤半数以上伴有肠系膜淋巴结肿大，盆腔淋巴结肿大者多同时伴有腹股沟淋巴结肿大，腹膜后淋巴结肿大的NHL患者易有发热。 (六)、皮肤 ML可原发或继发皮肤侵犯，多见于NHL。蕈样霉菌病恶性程度低、病程缓慢，受侵皮肤相继表现为红斑期、斑块期、肿瘤期，逐渐侵犯淋巴结，晚期可以累及内脏。ML的皮肤侵犯可表现为单发或多发的皮肤结节，或与周围皮肤界限不清，皮肤表面呈淡红色或暗红色皮肤结节，可伴有疼痛，肿块可以破溃或糜烂。此外，也可表现为非特异性皮肤病变，如糙皮病样丘疹、结节性红斑等。 (七)、 骨髓 ML的骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病，多属疾病晚期表现之一，绝大多数为NHL。淋巴母细胞型淋巴瘤常合并急性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞型淋巴瘤可合并慢性淋巴细胞白血病。 (八). 其他表现 ML可以原发或继发于脑、硬脊膜外、睾丸、卵巢、阴道、宫颈、乳腺、甲状腺、肾上腺、眼眶球后组织、喉、骨骼、肌肉软组织等，均以NHL多见。 二、 全身表现 (一)、全身症状 ML常见的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒、乏力等。约10%的HL首发表现为全身症状，发热可表现为午后低热或周期性发热，全身症状明显者多属进展期，预后不良。 (二)、全身非特异性病变 ML可伴有一系列的神经系统和皮肤的非特异性表现。神经系统病变可表现为运动性周围神经病变，多发性肌病，进行性多灶性脑白质病、亚急性坏死性脊髓病等。 (三)、免疫、血液系统 ML诊断时10～20%可有贫血，患者可有白细胞或血小板增多、血沉增快、类白血病反应，乳酸脱氢酶(LDH)升高与肿瘤负荷及不良预后相关。免疫功能异常的患者表现为自身免疫性溶血性贫血、Coombs试验阳性、血清单克隆免疫球蛋白异常增高、淋巴细胞转化率及巨噬细胞吞噬率降低等。 [诊断] ML的诊断主要依靠临床表现、影像学及病理学检查。病理组织学诊断和分型是制订治疗原则和判断预后的重要依据，是必不可少的步骤。 一. 临床特点 凡无明显原因的进行性无痛性淋巴结肿大，都应及早切除肿大淋巴结行病理检查，即使肿大淋巴结经抗炎、抗痨等治疗后暂时缩小，如果再次增大，也应及时进行病理活检。如果肿大的淋巴结经多次活检均为反应性增生，则应密切随诊。对只有纵隔、腹腔或腹膜后淋巴结肿大的患者，在进行全面检查后，应及时进行腔镜检查，必要时也可采取开胸、开腹探查术，以获得病变组织，进行病理诊断。对有较长时间发热、盗汗及消瘦等症状的患者，即使不伴有体表淋巴结肿大，也应注意除外ML。 (二). 病理诊断 结合组织形态学、免疫组织化学和分子生物学等技术，绝大多数患者可以明确诊断和分型。切取活检组织时应注意以下几点： 1. 体表淋巴结活检时，要选择增长迅速、饱满、质韧的肿大淋巴结，尽量完整切除，不要选用针吸穿刺细胞学检查或针吸活检。 2. 尽量选择受炎症干扰较小部位的淋巴结进行活检，如锁骨上、颈部、腋下、滑车上、颏下等处肿大的淋巴结。 3. 术中应避免挤压组织，切取组织后尽快固定。 4. 怀疑胃淋巴瘤的患者进行胃镜活检时，应尽可能钳取足够的粘膜下层组织。 (三). 影像诊断 可根据病情选择X线、超声、CT、MRI、胃肠造影等影像学检查手段，对了解肿瘤侵犯的部位和程度、临床分期、制订治疗计划、判断预后、动态观察治疗效果、随访和及时发现复发病变，都有重要的临床意义。同位素镓(Ga)扫描对治疗后纤维化和肿瘤残存或复发病变可起到鉴别作用，PET在这方面的作用也得到了越来越多的肯定。 (四). 实验室检查 血常规、血生化和血沉等实验室检查，对了解病情、判断机体状况和预后也有价值。 [鉴别诊断] ML在临床上易被误诊，应注意与慢性淋巴结炎、淋巴结结核、结节病等疾病相鉴别。HL和NHL的治疗原则和预后不同，故诊断时应加以鉴别(表3)。 表3. HL和NHL临床特点的比较 临床特点 HL NHL 全身症状 30～35% 10～15% 全身衰弱 少见 多见 首发部位 常为淋巴结肿大 发展速度 较慢 较快(惰性淋巴瘤除外) 扩散方式 循淋巴道向邻近淋巴结扩散 呈跳跃式扩散 侵犯范围 常局限于淋巴结 侵犯范围广泛 纵隔受侵 约50% <20%(淋巴母细胞淋巴瘤除外) 滑车上淋巴结受侵 少见 多见 结外病变 少见，发生较晚 多见，发生较早 肝受侵 少见 多见 脾受侵 多见 少见 咽淋巴环受侵 很少 多见 肠系膜淋巴结受侵 少见 多见 胃肠道受侵 很少 多 中枢神经系统受侵 很少 可见 皮肤受侵 很少 可见 [分期] ML的临床分期目前采用Ann Arbor-Cotswolds分期系统(表4)。 表4. Ann Arbor-Cotswolds分期 分期 侵犯范围 Ⅰ 侵及单个淋巴结区或淋巴样组织(如脾脏、韦氏环、胸腺) 或一个结外部位(IE) Ⅱ 侵及横膈一侧的2个或2个以上淋巴结区或局限性的结外器官或部位，并注明受侵淋巴结区数目，如写为Ⅱ2。 Ⅲ 侵及横膈两侧的淋巴结区或结外淋巴组织。 Ⅲ1：有或无脾、脾门、腹腔或肝门区淋巴结受侵 Ⅲ2：有腹主动脉旁、骼窝或肠系膜淋巴结受侵 Ⅳ 淋巴结以外器官的弥漫性受侵 注： A：无全身症状 B：6个月内无明显原因发热、盗汗、体重减轻>10% X：巨块病变：纵隔病变>胸腔横径的1/3；融合淋巴结最大径超过10cm E：局限性孤立的结外病变，肝和骨髓受侵除外(归入IV期) CS：临床分期 PS：病理分期 [综合治疗] 首次治疗的成功与否对ML的预后起到至关重要的作用，治疗前必须充分了解病人的机体状态、病理类型、临床分期等因素，准确评估预后，制定有计划的合理的综合治疗方案，以达到最好的治疗效果。 ML的治疗以化疗为主，虽然近年来放射治疗在ML治疗中所占的比重有所下降，但仍然是局限期患者重要的治疗手段之一，即使对于进展期的患者，局部残存病变的放射治疗仍然具有重要的临床意义。儿童患者的放射治疗必须十分慎重，以免影响生长发育，产生远期并发症。原发于消化道的ML如发生或可能发生梗阻、穿孔，则常首先需要外科手术切除。近年来针对特异性抗原的单抗、自体造血干细胞支持下的高剂量化疗、新的抗肿瘤药物的应用等，使ML的疗效有了新的提高，治疗也更趋向于个体化，患者的生活质量受到了更多的重视和保证。HL已经成为可治愈的疾病，NHL的总体长期无病生存率也超过了50%。ML的疗效判定， 近年来更多采用Cheson(表5)。 表 5 恶性淋巴瘤的Cheson疗效判定标准 疗效 体格检查 淋巴结 融合淋巴结 骨髓 CR 正常 正常 正常 正常 CRu 正常 正常 正常 未确定 正常 正常 缩小>75% 正常或未确定 PR 正常 正常 正常 受侵 正常 缩小≥50% 缩小≥50% 无关 肝/脾缩小 缩小≥50% 缩小≥50% 无关 复发/进展 肝/脾增大，新病灶 新病灶或增大 新病灶或增大 重新出现受侵 一、HL的治疗 根据不同病期，HL患者将采取不同的治疗策略。下列不良因素将影响局限期患者的预后，包括：①巨大肿块（胸部X-线片肿块最大横径＞最大胸廓内径的1/3，或者在T5～6水平纵隔肿块＞胸廓内径的35%，或者CT上任何＞10cm的肿块）、②不伴有B症状的血沉≥50mm/h、③受侵部位＞3个、④伴有B症状。目前采用国际预后评分（International Prognostic Score, IPS）来判断进展期患者的预后，包括：①白蛋白＜4g/dl、②血红蛋白＜10.5g/dl、③男性、④年龄≥45岁、⑤Ⅳ期病变，⑥白细胞增多症（WBC≥15，000/mm3）、⑦淋巴细胞减少（淋巴细胞总数少于白细胞总数的8%和/或淋巴细胞总数＜600/ mm3），每项为1分，0、1、2、3、4、≥5分组的无进展生存率分别 84 %、77% 、67 %、60%、 51%、 42%，即每一项不良因素约减少无进展生存率8%。 局限期HL的治疗原则是化放疗联合，合理的综合治疗可使患者的5年无病生存率达到85～95%，进展期患者以全身化疗为主，5年无病生存率可达到30～85%。HL最常用的一线化疗方案是ABVD和StanfordⅤ, 增加剂量的BEACOPP方案可作为IPS≥4分的进展期高危患者治疗的选择。不伴有巨大肿块的Ⅰ/Ⅱ期患者通常给予4周期的ABVD方案，CR或CRu者再给予2周期ABVD方案的巩固化疗或放疗。如果选择StanfordⅤ方案则通常化疗8周（2个周期），结束后评价疗效，受累野放疗最好在化疗周期结束后的3周内进行。伴有巨大肿块的Ⅰ/Ⅱ期患者ABVD方案化疗 4～6周期，后续巩固放疗。如果选择StanfordⅤ方案则化疗12周（3个周期），CR或CRu者3周内开始对原发部位＞5cm处行巩固性放疗。ⅠA期富于淋巴细胞的结节性HL可以只给予受累野或区域放疗，如不能耐受放疗也可以选择严密的随诊观察。 Ⅲ/Ⅳ期患者以化疗为主，通常给予6～8周期的ABVD方案化疗， 4～6周期后评价疗效，达CR或CRu者再给予2周期的巩固化疗，伴有巨大肿块者给予巩固性放疗。如果选择Stanford Ⅴ方案则给予12周（3个周期），化疗结束后评价疗效，CR或CRu者在3周内行原发肿块＞5cm处的巩固放疗，脾脏受侵也应放疗。如果选择增加剂量的BEACOPP方案则应在4周期化疗后和完成全部8周期化疗后评价疗效， CR或CRu者行原发病灶＞5cm处的巩固放疗。 二线化疗方案选择的原则应该根据复发的类型和既往治疗时的用药情况，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植是复发患者可供选择的治疗方案。首次治疗结束后，患者的无病生存时间直接影响复发患者的预后，也影响治疗方案的选择。既往没有接受过化疗的患者，ABVD等一线化疗方案可以取得满意的效果。首次化疗结束后缓解时间超过1年的复发患者，应用一线治疗时使用过的化疗方案仍然能够取得良好的效果，并且能够达到第二次CR。一线诱导化疗失败或者首次缓解后短时间内复发，则解救方案不应该包括既往使用过的药物。可供选择的方案包括：ICE、DHAP、ESHAP、Mini-BEAM、MINE、VIM-D和EVA，长春瑞滨也是一种有效的解救治疗药物。如果条件允许，解救治疗后应该行自体造血干细胞支持下的高剂量化疗。一些研究显示，复发时肿瘤负荷小的患者（不是原发耐药）或许不需要移植前的解救化疗，可以直接接受自体造血干细胞移植。 氮芥、甲基苄肼、卡氮芥、左旋苯丙胺酸氮芥等药物会对造血干细胞的数量和质量产生负面影响，所以在解救治疗中已很少应用。MOPP方案对长期生存者有明显的生殖毒性，目前已很少应用。 二、NHL的治疗 NHL分为不同的类型，具有不同的预后，应该采取不同的治疗策略。 （1）​ 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（Chronic Lymphocyte Leukemia/Small Lymphocyte Lymphoma, CLL/SLL）是同一个疾病的不同发展阶段，治疗原则相同。绝大部分CLL/SLL患者伴有骨髓和/或外周血受侵，只有极少数仅表现为SLL，所以改良的Rai分期在临床上更实用，也能提供重要的预后信息（表6 ）。对于Ann Arbor-Cotswolds分期中Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期的患者应该采取不同的治疗策略，Ⅰ/Ⅱ期患者可以采取局部放疗或观察，伴有下列情况时应该考虑治疗，包括出现临床症状、肿块威胁脏器功能、血细胞减少、肿块巨大、病情持续进展、病理类型发生改变或病人要求治疗。Ⅲ/Ⅳ期患者除上述情况外，如果伴有自身免疫性的血细胞减少或反复发作的感染，也是治疗的指征。Rai分期中高危的患者，即使没有上述情况，也应该立即治疗。 表6 CLL的Rai 分期系统 分期 诊断标准 风险分组 中位生存期(月) 0 淋巴细胞增多(血中淋巴细胞> 15×10 9/L ，骨髓中淋巴细胞 > 40%) 低危 >105 I 淋巴细胞增多伴淋巴结肿大 中危 101 II 0、I期表现伴脾或肝肿大 中危 71 III 0～II期表现伴贫血(Hb<11g/dL或红细胞比积 < 33%) 高危 19 IV 0～III期表现伴血小板减少（< 100×10 9/L） 高危 19 目前的常规治疗不能治愈CLL/SLL，应该鼓励病人参加合适的临床试验。一线化疗方案包括：氟达拉滨±美罗华、瘤可宁±强的松、环磷酰胺±强的松、CVP 、FC±美罗华，二线化疗方案包括：Alemtuzumab、PC（Pentostatin, CTX) ±美罗华、未使用过的一线联合化疗方案±美罗华或Alemtuzumab。 完全或部分缓解后通常随诊观察，后续治疗只限于某些临床研究，如造血干细胞移植或美罗华的维持治疗。 （二）滤泡淋巴瘤 滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）分为1、2、3级，这里主要叙述1、2级滤泡淋巴瘤的治疗原则，3级滤泡淋巴瘤的治疗原则与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。滤泡淋巴瘤的国际预后指数（follicular lymphoma international prognostic index, FLIPI，表7）有助于判断患者的预后和选择治疗方案，FLIPI包括：①年龄≥60岁、②Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期、③Hgb＜12g/dl、④血清LDH高于正常、⑤受侵淋巴结区≥5个，每项为1分，0或1分为低危组，2分为中危组、≥3分为高危组。 表7　　滤泡淋巴瘤国际预后指数的风险分组与生存率 (N=1795) 风险组 分值 患者比例(%) 5年总生存率（%） 10年总生存率（%） 低危 0或1 36 90.6 70.7 中危 2 37 77.6 50.9 高危 3 27 52.5 35.5 1、2级滤泡淋巴瘤治疗方案的选择取决于初诊时的病变范围。不伴有巨大肿块的局限期（Ⅰ/Ⅱ期）患者受累野放疗就有可能治愈，局部放疗后复发或初始治疗无效时，需按广泛期对待。伴有腹部巨大肿块的Ⅱ期患者应该进行治疗，Ⅲ/Ⅳ期的患者一般情况下可以采取观察等待，因为目前无确切证据表明全身化疗可以延长患者的总生存期，但当出现下列情况之一时应该进行治疗，包括：有临床症状、肿块威胁脏器功能、淋巴瘤导致的血细胞减少、诊断时伴有巨大肿块、病情持续进展和/或患者要求治疗、有可参加的临床研究方案。 1、2级滤泡淋巴瘤治疗方案的选择是高度个体化的，应该考虑到患者的年龄、病变范围、机体状态以及治疗的目标等。推荐的一线化疗方案包括：美罗华、瘤可宁、CTX、CVP±美罗华、氟达拉滨±美罗华、FND±美罗华、CHOP±美罗华。长期以来CVP方案被认为是滤泡淋巴瘤的标准一线治疗方案，近年的研究结果显示，联合应用美罗华可以提高总缓解率和疾病无进展生存率。氟达拉滨为基础的联合化疗方案（F±R，FND±R）显示了更高的近期缓解率和无病生存率，但是否能提高总的长期生存率还有待于更长期的随访。CHOP±R可以取得比单用CHOP方案更长的缓解时间，但是还没有改善总生存的证据，目前不主张过早应用含有蒽环类药物的化疗方案，瘤可宁可作为一线用药的选择。化疗方案中加入美罗华可以改善总的缓解率、完全缓解率和无进展生存率，但仍然缺少改善总生存的明确证据。干扰素联合化疗可延长生存期，但应注意剂量不宜过小，应与强度较大的化疗联用，与化疗同时使用优于维持治疗。 除不伴有巨大肿块的I/II期患者之外，滤泡淋巴瘤目前仍然是不可治愈的疾病，所以治疗时应充分考虑到患者的机体状况和肿瘤造成的危害，慎重权衡治疗可能给患者带来的风险和收益，避免不适当的治疗。 化疗后缓解的患者应该定期随访，复发时需要再取活检，明确病理类型是否发生了改变，对于LDH增高、已经存在的病变近期明显增大、结外病变、新出现B症状的患者更应明确病变性质。复发患者的治疗应该根据临床的具体情况而定，无治疗指征者可以继续观察，有治疗指征者可以选择参加合适的临床研究、单药或联合化疗、放疗或放射免疫治疗。90Y-ibritumomab tiuxetan、131I-tositumomab/tositumomab、自体或异基因造血干细胞移植都可以用于复发和耐药患者的治疗，有的学者甚至认为，即使解救治疗无效也可以考虑造血干细胞移植。病理类型转化为弥漫大B细胞淋巴瘤的患者应按照弥漫大B细胞淋巴瘤治疗，但预后更差，故推荐缓解者进行自体或异基因造血干细胞移植。 （三）边缘区淋巴瘤 边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)包括：粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, MALT-lymphoma, MALToma, 粘膜相关组织淋巴瘤，MALT淋巴瘤）、结内边缘区B细胞淋巴瘤（nodal marginal zone B-cell lymphoma）和脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma）。MALT淋巴瘤分为胃原发MALT淋巴瘤和非胃原发MALT淋巴瘤, 通常均表现为惰性，大多为局限的Ⅰ/Ⅱ期，很少远处播散，伴有t(11;18)者病情稳定、不转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤最常发生的部位是胃，大多数发生于肺、甲状腺、涎腺、眼眶的惰性淋巴瘤都属此型。 1.胃原发MALT淋巴瘤 胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关，抗幽门螺杆菌治疗可以使2/3的局限期胃MALT淋巴瘤达到完全缓解，但远期复发是必须注意的问题，所以应该长期随诊。伴有t(11;18)者抗幽门螺杆菌治疗效果差，应首先考虑放疗。局限期胃MALT淋巴瘤抗幽门螺杆菌治疗无效或疗后复发者行胃及周围淋巴结放疗可以治愈，并且能够保留胃的功能，放疗的CR率可达96%，随访4年，无治疗失败生存率为90%，局部放疗失败后可考虑化疗±美罗华，化疗方案的选择与1、2级滤泡淋巴瘤相同，上述治疗无效的局限期患者应该选择外科手术。 III/IV期患者临床并不常见，治疗原则与滤泡淋巴瘤相似，治疗指征包括：有临床症状、胃肠道出血、威胁脏器功能、大肿块、病情持续进展、患者要求治疗、有可以参加的临床研究方案。一般采用化疗，特殊情况下可以考虑局部放疗。 2. 脾原发MALT淋巴瘤 不伴有血细胞减少或并发症的患者应该随诊观察，出现下列情况时应该行脾切除术，包括：①伴有血细胞减少、②腹部饱胀、③上腹疼痛、④体重减轻，术后再随诊观察，复发者应按照1、2级滤泡淋巴瘤治疗。 临床上典型的局限期MALT淋巴瘤，经过受累部位或脏器的局部放疗就有可能治愈，此类患者可选择放疗。 (四) 套细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）具有惰性和侵袭性NHL的双重不良预后因素，常规化疗无法治愈，无病生存和总生存时间短，目前没有标准的治疗模式，应该鼓励患者参加经过严格的前瞻性临床研究。 一线治疗可选择R-HyperCVAD方案或R-EPOCH方案，如果条件允许，初次治疗缓解的患者应该进行造血干细胞移植。造血干细胞移植可以提高持续缓解率，异基因造血干细胞移植可以作为后续强化治疗的选择。 复发病人的治疗目前仍无定论，所以强烈推荐参加合适的临床研究。联合化疗方案，如PCR (Pentostatin、 Cyclophosphamide、Rituximab)、FCMR (Fludarabine、 Cyclophosphamide、 Mitoxantrone、 Rituximab)有一定疗效。解救治疗PR者可以考虑造血干细胞移植或其它后续强化治疗， 放射免疫治疗对于初治和复发患者都有效。 (五) 弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large cell lymphoma, DLBCL）是成人最常见的ML，国际预后指数（international prognostic index, IPI）可以用来判断以弥漫大B细胞淋巴瘤为代表的侵袭性淋巴瘤患者的预后并指导治疗方案的选择。IPI根据患者年龄、一般状ECOG评分、临床分期、结外受侵部位数目以及乳酸脱氢酶(LDH)是否升高进行评分(表8)。根据得分，分为低危 (0或1分)、低中危 (2分)、中高危 (3分)和高危(4或5分)四组， 患者治疗后的五年总生存率分别为73%、51%、43%和26%。年龄调整的国际预后指数（age adjusted IPI,aaIPI）是针对年龄不超过60岁的患者制定的，与IPI不同之处在于，年龄和结外受侵部位数目不是独立不良预后因素，低危组、低中危组、中高危组和高危组的相应分值分别为0、1、2、3分，5年总生存分别为83%、69%、46%和32%。 表8 NHL的IPI评分 项目 0分 1分 年龄 60 >60 ECOG评分 0或1级 2～4级 临床分期 I或II III或IV 结外受侵部位数目 <2 2 LDH 正常 升高 50%的DLBCL通过常规治疗可以治愈，局限期（Ⅰ/Ⅱ期）和进展期（Ⅲ/Ⅳ期）应该采取不同的治疗策略，即使局限期患者，也需根据是否伴有巨大肿块（≥10cm）和/或结外病变而采取不同的治疗。不伴有巨大肿块的局限期患者的不良预后因素包括：①LDH升高、②Ⅱ期病变、③年龄＞60岁、④ECOG一般状态评分≥2。如果无上述不良预后因素，则预后良好，给予3～4周期的R-CHOP方案联合受累野放疗。如果具有上述不良预后因素，则行6～8周期的R-CHOP方案治疗并可考虑受累野放疗，也可以给予3～4周期R-CHOP方案联合受累野放疗。伴有巨大肿块和/或局部结外病变的患者则应给予更强的治疗，包括6～8周期的R-CHOP方案和受累野放疗。进展期患者的治疗原则取决于aaIPI,aaIPI低或低中危的患者,如果LDH正常、一般状态ECOG评分0或1，给予6～8周期的R-CHOP方案治疗，这适用于所有年龄组的患者。aaIPI高中危或高危者常规方案治愈的机会不足50%，如果条件允许，应该进行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植或其它合适的临床研究方案，否则建议给予6～8周期的R-CHOP方案治疗。 3～4周期治疗后评价疗效，镓或PET扫描有利于区别残留肿块是纤维化的斑块还是残存的肿瘤组织，如果镓或PET扫描显示阳性，则应在诱导化疗完成后再行活检。完成治疗计划后获CR或CRu的患者可以结束治疗,Ⅰ/Ⅱ期患者治疗后如达PR，应该进行自体造血干细胞移植或40～45Gy的局部放疗。Ⅲ/Ⅳ期患者如果仅获PR，应该选择解救方案化疗，CR或CRu者可行自体造血干细胞移植，所有PR者都可以参加合适的临床试验。 复发或耐药者应选择非交叉耐药的化疗方案行解救治疗，包括：ICE±R、DHAP、MINE、miniBEAM、ESHAP， 达CR或接近CR后行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为巩固治疗，巨大肿块处的放疗可在自体造血干细胞移植前或后进行。不适合高剂量化疗联合自体造血干细胞移植者可选择个体化的治疗，移植后复发者应参加临床试验或选择个体化的治疗。 尽管与弥漫大B细胞淋巴瘤相比,间变大细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤具有明显不同的自然病程和复发的高危因素，但是对于这两种类型的淋巴瘤目前还缺少特异性的治疗方案,所以也遵循DLBCL的治疗原则，只是对于CD20阴性的患者不使用美罗华。 (六) 高度侵袭性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 ( Burkitt’s lymphoma )和淋巴母细胞淋巴瘤通常以指数方式生长，易于侵犯结外器官，特别是骨髓和中枢神经系统，这些特征通常与急性淋巴细胞白血病相同，所以即使对于I期的患者也应以全身治疗为主。 伯基特淋巴瘤目前没有标准的治疗方案，诱导化疗中可以加入美罗华，CR者可以选择异基因或自体造血干细胞移植，未达CR者可参加临床研究或接受个体化的治疗。应采用强烈的化疗方案，包括高强度的烷化剂、蒽环类药物、鞘内注射、高剂量MTX。伯基特淋巴瘤分为低危组和高危组，前者的腹部病变可以完全切除或只有孤立的结外病变，并且LDH正常，这些患者可以采用CODOX-M或HyperCVAD方案化疗；而高危组患者除采用 CODOX-M/IVAC或HyperCVAD方案化疗外，在CR后还应考虑巩固治疗。 淋巴母细胞淋巴瘤的治疗目前采用类似于ALL的治疗方案，疗效优于NHL的治疗方案，化疗后如果不行维持治疗则复发的危险性增高，鞘内注射可以降低中枢神经系统复发的危险。化疗方案可以选择HyperCVAD、VCR/PDN诱导后强化治疗、高剂量Ara-C或MTX联合美罗华、CALGB ALL 方案、Ara-C联合高剂量MTX。目前新的可作为淋巴母细胞淋巴瘤二线治疗的细胞毒类药物有去甲氧柔红霉素（INR），氟达拉滨和砷剂等。 恶性淋巴瘤常用化疗方案 方案 药物 剂量 用法 用药时间 每周期天数 ABVD ADM 25mg/m2 i.v. d1,15 28 BLM 10mg/m2 i.v. d1,15 VLB 6mg/m2 i.v. d1,15 DTIC 375mg/m2 i.v. d1,15 StanfordⅤ Mechlorethamine (氮芥) 6mg/m2 i.v. d1 28 ADM 25mg/m2 i.v. d1,15 VLB 6mg/m2 (若年龄≥50岁，第3周期为4mg/m2) i.v. d1,15 VCR 1.4mg/m2（最大剂量2mg） (若年龄≥50岁，第3周期为1mg/m2) i.v. d8,22 BLM 5mg/m2 i.v. d8,22 VP-16 60mg/m2 i.v. d15,16 PDN 40mg/m2 p.o.,q.o.d. w 1～10 第10周末起隔日递减10mg 提高剂量的BEACOPP BLM 10mg/m2 i.v. d8 21 VP-16 200mg/m2 i.v. d1～3 ADM 35mg/m2 i.v. d1 CTX 1200mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2（总量≤2mg） i.v. d8 PCB 100mg/m2 p.o. d1～7 PDN 40mg/m2 p.o. d1～14 d8起应用G-CSF至WBC恢复正常 CVP CTX 750mg/m2 i.v. d1 21 VCR 1.4mg/m2（总量≤2mg ） i.v. d1 PDN 40mg/m2 p.o. d1～5 FC Fludarabin 25mg/m2 i.v. d1～3 28 CTX 300mg/m2 i.v. d1～3 FND Fludarabin 25mg/m2 i.v. d1～3 28 MIT 10mg/m2 i.v. d1 DXM 20mg i.v.或 p.o. d1～5 CHOP CTX 750mg/m2 i.v. d1 21 ADM 50mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2， （总量≤2mg） i.v. d1 PDN 100mg p.o. d1～5 CHOEP CTX 750mg/m2 i.v. d1 21 ADM 50mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2， （总量≤2mg） i.v. d1 VP-16 100mg/m2 i.v. d1～3 PDN 100mg p.o. d1～5 R- CHOP Rituximab 375mg/m2 i.v. d1 21 CTX 750mg/m2 i.v. d1 ADM 50mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2， （总量≤2mg） i.v. d1 PDN 100mg p.o. d1～5 MINE IFO 1.33g/m2 i.v.(Mesna解救) d1～3 21 MIT 8mg/m2 i.v. d1 VP-16 65mg/m2 i.v. d1～3 ESHAP VP-16 60mg/m2 i.v. d1～4 21 Methylprednisone (甲基强的松龙) 500mg/d i.v. d1～4 DDP 25mg/m2 i.v.(96h连续输注) d1～4 Ara-C 2g/m2 i.v. d5 1 DICE DXM 10mg i.v. d1～4 21 IFO 1g/m2 i.v.(Mesna解救) d1～4 DDP 25mg/m2 i.v.(1h) d1～4 VP-16 60mg/m2 i.v.(1h) d1～4 ICE VP-16 100mg/m2 i.v. d1～3 21 CBP 按AUC=5，根据Calvert公式计算（总量≤800mg） i.v. d2 IFO 5g/m2.(100％剂量的Mesna解救) i.v（24 h连续输注） d2 EPOCH VP-16 50mg/(m2·d) i.v.(96h连续输注) d1～4 21 VCR 0.4mg/(m2·d) i.v.(96h连续输注) d1～4 ADM 10mg/(m2·d) i.v.(96h连续输注) d1～4 CTX 750mg/m2 i.v. d5 PDN 60mg/(m2·d) p.o. d1～5 DHAP DDP 100mg/m2 i.v.（持续24h输注） d1 21~28 Ara-C 2g/m2, i.v. q12h×2 d2 DXM 40mg/d i.v.或 p.o. d1～4 mini-BEAM BCNU 60g/m2 i.v. （持续30min以上） d1 28~42 VP-16 75mg/m2 i.v. （持续30min以上） d2～5 Ara-C 100mg/m2 i.v. q12h d2～5 melphalan 30mg/m2 p.o. （15min以上） d6 FCMR Fludarabin 25mg/m2 i.v.（持续30min以上） d1～3 28 CTX 200mg/m2 i.v.（持续4h以上） d1～3 MIT 8mg/m2 i.v.（持续30min以上） d1 Rituximab 375mg/m2 i.v. d0 Hyper-CVAD A方案 CTX 300mg/m2 ,q12h i.v.（持续2h以上）q12h d1~3 21～28 Mesna： 600mg/(m2·d) i.v. CTX用药前1h至最后一次CTX后12h VCR 2mg i.v. d4,11 ADM 50mg/m2 i.v.（持续2h以上） d 4 DXM 40mg i.v.或 p.o. d1～4, d11～14 B方案 MTX 1g/m2 i.v. （持续24h输注） d 1 CF：首次50mg iv，后15mg iv q6h共8次 MTX输注结束后12h起至MTX血药浓度低于0.1umol/L Ara-C 3g/m2 i.v. ，q12h d 2,3 AB方案交替共8周期 每周期均 MTX 12mg i.t. d 2 Ara-C 100mg i.t. d 7 CODOX-M/IVAC CODOX-M CTX 800mg/m2 i.v. d1 200mg/m2 i.v. d2~5 VCR 1.5mg/m2(总量≤2mg) i.v. d1、8 ADM 40mg/m2 i.v. d1 Ara-C 70mg i.t. d1，3 MTX 1200mg/m2 i.v. （持续1h） d10 240mg/(m2·h) i.v. （持续23h） d10 CF 192mg/m2 i.v.（MTX输注结束后12h起） d11 12mg/m2 i.v. q6h，至MTX血药浓度低于0.05umol/L G-CSF 5ug/kg s.c. qd，至AGC＞1×109/L d13 MTX 12mg i.t. d 15 CF 15mg p.o.（MTX鞘注后24h） d16 不需集落刺激因子支持时粒细胞＞1×109/L且血小板＞75×109/L时开始下一周期 IVAC VP-16 60mg/m2 i.v.（持续1h以上） d1～5 IFO 1500mg/m2 i.v.（持续1h以上） d1～5 Mesna 360mg/m2，与IFO混合 i.v.（持续1h以上） d1～5 之后360mg/m2 i.v. q3h，共7次 Ara-C 2g/m2 i.v. （持续3h以上），q12h d 1，2 MTX 12mg i.t. d 5 CF 15mg p.o.（MTX鞘注后24h） d6 G-CSF 5ug/kg s.c. qd，至AGC＞1×109/L d7 不需集落刺激因子支持时粒细胞＞1×109/L且血小板＞75×109/L时开始下一周期 CODOX-M方案和IVAC方案交替共8周期 (石远凯 周立强) 参考文献： 1. 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