5.5肝癌

赫赛汀（Herceptin） 第五节 原发性肝癌 原发性肝癌（简称肝癌）高发于非洲东南部和亚洲，发病率已超过50/10万人。最近的流行病学调查结果显示，即使在西方国家，其发病率和死亡率均有所增加。我国是肝癌的高发区，与低发区相比，其发病年龄较轻且病情进展较快。导致肝癌的主要危险因素包括乙型肝炎病毒感染、长期接触黄曲霉毒素、饮水污染、酒精性肝硬化等（见表1）。 我国从70年代就提出改水（饮用深井水代替塘水）、防霉（改吃面粉、大米代替玉米）、和防肝炎（乙肝疫苗接种）等预防措施。同时开展普查，争取早期发现、早期诊断、早期治疗。其后，在治疗上强调综合治疗原则，早期手术切除或肝移植、中晚期也尽量采取动脉栓塞、局部消融、化疗及生物治疗等措施，使治愈率不断提高。我国肝癌研究水平已达到国际领先地位。 表1. 导致原发性肝癌的危险因素 —————————————————————————————— 危险因素 观察事项 慢性肝损伤 在北美与南美的肝癌患者中，22%~60%与之有关 肝硬化 在亚洲和非洲的肝癌患者中，60%~90%与之有关 慢性乙型肝炎感染 增加发生肝癌的机会；在全世界肝癌患者中， 20%~90%有持续性病毒感染 黄曲霉毒素 与非洲和亚洲的肝癌病因学有关 酒精中毒 与肝癌病因有关，但两者关系不及酒精摄取与 口腔、喉、食管等癌的关系密切，可能是乙型肝炎病毒的促癌物 慢性胆汁外流梗阻 非洲患者20%与之有关，并在日本病例中证实 男性 大多数肝癌病例见于男性，提示与内分泌有关 [病理和病理分型] 病理 1.​ 大体分型 （1）​ 巨块型：多见 （2）​ 结节型：多见 （3）​ 弥漫型：少见 2.​ 组织学分型 （1）​ 肝细胞型：多见，约占90% （2）​ 肝胆管型：较少见且预后较好 （3）​ 混合型：较少见 临床分型 1.单纯型：临床和化验均无明显肝硬化表现 2.硬化型：临床和化验均有明显肝硬化表现 3.炎症型：病情发展快，伴有持续性癌性高热或谷丙转氨酶持续增高一倍以上。 [分期] 1.​ 临床分期 Ⅰ期：无明显肝癌症状和体征 Ⅱ期：超过I期而无Ⅲ期证据 Ⅲ期：有明确恶液质、黄疸、腹水或肝外转移之一 2.​ TNM分期 原发肿瘤（T） T0 无原发肿瘤 T1 ≤2cm之孤立结节，无血管侵犯 T2 ≤2cm之孤立结节，血管侵犯；或多个局限于一叶≤2cm结节，未侵犯血管，或单个＞2cm结节，无血管侵犯 T3 ＞2cm孤立结节，侵犯血管；或多个≤2cm结节局限一叶，侵犯血管；或一叶内多个＞2cm结节，有或无血管侵犯 T4 多个结节，超出一叶；或侵犯门静脉主支或肝静脉 淋巴结（N） N0 无局部淋巴结转移 N1 有局部淋巴结转移 远处转移（M） M0 无远处转移 M1 有远处转移 日本根据TNM分类，进一步分为 Ⅰ期 T1 N0 M0 Ⅱ期 T2 N0 M0 Ⅲ期 T3 N1 M0 T1-3 N1 M0 Ⅳ期 ⅣA期 T4 任何N M0 ⅣB期 任何T4 任何N M1 3.​ 肝硬化Child-Pugh分级 A级 B级 C级 血清总胆红素 ＜2 2-3 ＞3 白蛋白 ＞3.5 2.8-3.5 ＜2.8 腹水 无 轻度，可控制 顽固性腹水 肝性脑病 无 轻度 重度 凝血酶原时间延长 ＜4秒(＜1.7 ) 4-6秒(1.7-2.2) ＞6秒(＞2.2) 国际标准化比值INR [诊断] 肝癌早期确乏特异性症状，除普查外，难以发现，待查出肝区疼、腹块、腹胀、消瘦、黄疸等症状时，则多属中晚期，90%患者已失去手术切除可能。肿瘤标记物甲胎蛋白（AFP）检测，其阳性率60%。超声显像、CT、MRI、肝动脉造影及PET等相继问世，对定位、定性有极大的帮助。但确诊肝癌的国际标准仍需细胞学或病理诊断。 肝癌在高发区和低发区的临床症状有所不同，其特点见表2。 表2 原发性肝癌的临床特点 高发区 低发区 症状持续时间 通常短，尤其在年轻黑人 可能无症状 腹部疼痛或不适 70%~90% 59%~70% 厌食与消瘦 常见 常见 继发于肿瘤破裂出血 10%~20% ＜10% 肝硬化 60%~80% 60%~80% 肝硬化 进展为肝癌 50%以上 5%~10% 肝硬化类型 多数为大结节型 多数为小结节型AFP＞400ng/ml 70~85% 30~60% [治疗] 1.综合治疗原则 Ⅰ期 尽可能手术切除，因故不能切除者可行肝移植或局部非切除手术疗法。术后酌情加辅助化疗。 Ⅱ期 手术（切除或非切除）和/或放疗、动脉内给药等综合治疗。选择病例行二期手术切除。 Ⅲ期 以生物靶向或中医药物治疗为主，Child-Pugh分级A-B级可行全身化疗。 2005年ASCO推荐原发性肝癌治疗策略 2.手术治疗 肝癌主要治疗手段为手术切除，早期术后1年、3年及5年生存率分别为80%~92%、61%~86%和41%~75%。但90%肝癌患者因肿瘤较大或肝硬化而失去手术机会，对于因肿瘤偏大而不能切除者，可先使用局部治疗，如肝动脉插管化疗加栓塞，待肿瘤缩小后争取二期切除，5年生存可达30%~50%。因肝硬化严重而不能切除的小肝癌，如单个肿瘤大小2cm~5cm 或多个肿瘤之和＜3cm者，可选择肝移植，术后5年生存可达78%~80%。非切除的姑息性治疗，5年生存不到10%。 3.放疗 正常肝脏细胞对放射线敏感，而肝癌细胞则有一定敏感性，需＞4000cGy才可能得到较好的局部控制，近年来改进放射技术，如采用X刀、适形及调强等，可取得较好的近期效果。同位素钇-90动脉内靶向放疗也正在临床观察中。 4．局部消融疗法 近年来，无水酒精局部注射、射频消融、微波固化、激光消融等疗法已广泛用于临床，可起到控制局部肿瘤、缓解症状等作用，但仅对肿瘤小于5cm的肝癌效果较好，可作为不能接受手术切除小肝癌的治疗选择。 5.内科治疗 （1）全身化疗 尽管多数临床常用的抗肿瘤药物均曾试用于肝癌的治疗，但有效的不多。比较常用的药物有氟脲嘧啶、阿霉素、顺铂和丝裂霉素，大组临床部分缓解率均在20%以下。近年一些新药用于肝癌的治疗取得一定的疗效，如希罗达单药有效率13%、健择18%、伊立替康7%。我国应用斑蟊制剂和三氧化二砷治疗肝癌也有一定的姑息作用，多数患者治后症状有所减轻。但总的来看，全身化疗对肝癌的疗效不理想，因此，只有在以下适应症时才考虑行全身化疗：肝外转移；肝局部病变无法行手术、局部消融疗法或肝动脉内插管栓塞化疗；门静脉主干癌栓；一般状况KPS＞70分；肝功能指标总胆红素＜正常上限2倍、白蛋白＞30g/L、INR＜1.4。全身化疗单药有效率见表3。 表3.文献中单药在原发性肝癌的疗效 报告人 药物 例数 部分缓解率(%) Luporini(1993) 5FU 144 6 Vogel(1977) ADM 41 17 Neerenstone(1988) ADM 644 19 Chlebowski(1984) ADM 157 11 Folkson(1987) Mito 34 8 Folkson(1987) DDP 35 17 Melia(1983) VP-16 44 16 Stumberg(1998) Taxol 16 6 Chao(1998) Taxol 20 0 秦叔逵(2001) 三氧化二砷 29 14 Lozano(2000) Xeloda 37 13 Yang TS(2000) Gemcitabine 28 18 O’Reilly(2001) Irinotecan 14 7% ___________________________________________________________________ 联合化疗 联合化疗对肝癌的疗效有所提高（见表4），虽然尚不是很理想，但近年有病理达完全缓解的报道，例如Leung报道，DDP+5FU+IFN连续4天给药治疗50例不能手术的肝癌患者，有效率26%、中位生存时间8.9个月、13例有效病例中9例变为可手术，并有3例术后病理证实达到完全缓解。 表4.联合化疗对原发性肝癌的疗效 报告人 方案 例数 部分缓解率(%) Balkson(1977) ADM+5FU 38 13 Uawasdi(1978) MMC+5FU 13 38 Falkson(1984) ADM+5FU+Me-CCNU 38 21 Bezwoda(1987) ADM+VM-26+5FU 38 16 Patt(1998) ADM+DDP+5FU+IFN 20 10 Leung(1999) DDP+5FU+IFN 50 26 Noy(1999) ADM+FUDR+IFN 20 10 Yeo(2004) ADM+DDP+5FU+IFN 90 20 ____________________________________________________________________ (2) 动脉化疗 由于肝癌对全身化疗不敏感，所以多数患者不适于全身化疗，而应尽可能通过动脉给药提高疗效。近20多年来由于介入影像技术的迅速发展，动脉内介入治疗已经形成了一个新的医学分支。经肝动脉导管化疗栓塞（TACE）或TACE加门静脉栓塞（PVE）使有效率大为提高，生存期也有改善（见表5），已被临床广泛应用，TACE不但用于晚期无法切除的患者，也用于术后或肝移植后的辅助治疗，或与射频消融等非手术疗法联合应用。其成功的基础在于除提高局部化疗药物浓度外，还在于其特殊的血供，肝肿瘤的血流90%~95%来自肝动脉，而正常肝组织则75%~80%来自门静脉，栓塞后将肿瘤主要血供阻断，使肿瘤坏死，而正常肝脏能够代偿不会导致肝功能异常。 全身化疗的结果对动脉化疗有参考价值，动脉化疗最常用的单药仍为ADM或EPI，联合有DDP+ADM+MMC、EPI+MMC+5FU、EPI+HCPT(10-羟基喜树碱)等方案。目前临床常用的栓塞剂包括超液化碘油、明胶海绵及海藻微球等。动脉注射的药物最好的剂型是颗粒，既有栓塞作用、又可持续化疗，实验证明动脉内输注顺铂加微球后，肿瘤组织内药物浓度比单用顺铂高4倍。 虽然TACE得到世界范围内的应用，但仍有值得进一步研究的课题，如动脉栓塞是否完全、最佳的药物联合及最佳的栓塞剂型等。有学者正在研究将ADM吸附或粘滞在磁微粒上然后从动脉注入，并在体外应用磁场将其固定在肝脏病变周围，一旦磁吸附的ADM被注射并滞留肿瘤所在区域后，便渗透出血管壁并进入周围组织，ADM即可脱离磁微粒，作用于肿瘤细胞，从而为肝癌患者提供更安全有效的治疗。 表5.TACE或TACE+PVE治疗不能手术的原发性肝癌的结果 报告人 方法 例数 生存率（%） Tanikawa(1994) TACE 187 3年 21.9 Bronowick(1994) TACE 127 3年 27 黄永清（1994） TACE 145 5年 37.5 郑传胜（1996） TAE(中药) 56 3年 33.3 程留芳（1997） TACE 240 5年 18.9 李立（1998） TACE(肝段动脉) 50 4年 24.5 张成阳（1999） HAE+PVE+酒精注射 88 2年 15.9 郭伟剑（1999） TACE+放疗 76 3年 44.6 史中华（1999） TACE 132 3年 18.2 Lo CM(2002) TACE 40 2年 31 支持治疗 39 2年 11 Llovet JM(2002) TACE 77 2年 50 支持治疗 35 2年 27 Chen MS(2002) TACE 203 2年 52 (3)生物靶向治疗 早年采用白细胞介素-2、干扰素及肿瘤坏死因子等生物反应调节剂治疗肝癌，疗效不甚理想。近年由于靶向治疗药物的问世，已用于肝癌的临床研究。Schwartz等报道，抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab, Avastin）治疗12例肝癌患者，其中1例达部分缓解；反应停治疗肝癌客观有效率5%。Philip等报道，上皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼（erlotinib, Tarceva, OSI-774）治疗肝癌客观有效率10%。多靶点信号传导抑制剂sorafenibⅡ期临床试验报告，对肝癌有效率9%。我国自行研制的超短肽新药如洛丝亮肽、尿多酸肽已通过临床Ⅲ期试验证实对肝癌有一定的客观疗效，并能改善患者的生活质量。由上可见，靶向治疗无疑是肝癌全身治疗的新方向，如何与其它治疗手段联合应用值得进一步临床研究。 参考文献 1.孙燕、周际昌主编.临床肿瘤内科手册.2003;北京：人民卫生出版社，2003 2. 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