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乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展

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乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展 承 德 医 学 院 学 报 JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE ·318· Vol.26 No.3 2009 乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展 赵桂琴,王宏伟,李 平 (承德医学院中药系,河北承德 067000) 【关键词】乙型肝炎;抗病毒药物;研究进展 【中图分类号】R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2009)03-0318-03 乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)简称乙型肝 炎,是...
乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展
承 德 医 学 院 学 报 JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE ·318· Vol.26 No.3 2009 乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展 赵桂琴,王宏伟,李 平 (承德医学院中药系,河北承德 067000) 【关键词】乙型肝炎;抗病毒药物;研究进展 【中图分类号】R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2009)03-0318-03 乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)简称乙型肝 炎,是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起,通过 血液传播的疾病,是肝硬化和肝细胞癌的最常见致病因 素,给人类生命和健康带来严重威胁[1]。全世界大约有3. 5亿人为HBV慢性感染者,每年死亡人数约为20万,位于 死亡原因的第九位,远列艾滋病之前[2,3]。乙型肝炎发病 机制复杂,许多致病环节至今仍未阐明,但病毒持续复 制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素,抗病毒 治疗是清除HBV、减少并发症、防止肝纤维化和肝癌的 根本措施[4]。本文综述了抗HBV药物的研究进展。 1 α-干扰素(interferon-α,IFN-α) 长期以来,IFN-α是国内外公认的治疗慢性乙型 肝炎的首选药物,rIFNα-2a和rIFNα-2b于1986年6月 被美国FDA批准上市。IFN对病毒无直接灭活作用,而是 通过作用于细胞表面IFN特异受体,诱导抗病毒蛋白 (AVP)产生,从而起到抑制病毒复制与繁殖的作用。IFN 治疗乙型肝炎与对照组比较,对HBeAg和HBV DNA的 清除率提高20%,对HBsAg的清除率提高7%[4],但对 HBeAg阴转率仅有50%[5],其持久完全应答率(停药一周 后,HBeAg和HBV DNA转阴,ALT恢复正常)较低,为 20%-40%,有产生抗体、停药后易复发等副作用[2]。 2 核苷类药物(nucleoside analogues) 2.1 拉米夫定(lamivudine,3TC) 化学名称为二脱氧硫 代胞苷,1995年被美国FDA批准治疗HIV/AIDS患者, 1998年被我国SFDA及美国FDA批准治疗乙型肝炎。其 活性形式为拉米夫定三磷酸,通过抑制HBV逆转录酶及 HBV多聚酶活性,终止DNA链延长而抑制病毒DNA复 制[6],能有效减少星状细胞激活及胶原纤维合成,从而阻 止肝纤维化发生[7]。拉米夫定耐受性好,不良反应较小, 但长期用药可引起HBV变异,产生耐药突变,突变株对 其敏感性降低,病情出现反复,甚至失效[8]。 2.2 阿德福韦(adiefovir,ADV) 为无环腺苷衍生物, 2002年9月被美国FDA批准治疗慢性HBV感染。ADV在 细胞内由细胞激酶逐步催化为其活性代谢物阿德福韦 二磷酸,后者为HBV聚合酶正常底物dATP竞争性抑制 剂及DNA链终止剂。ADV治疗组与对照组比较,HBV DNA的对数值分别下降3.57-3.65及0.98-1.32[9]。ADV 治疗48周、96周和144周的耐药变异率分别为0,2%和 7%,其耐药变异的频率远低于拉米夫定[10]。 2.3 恩替卡韦(entecavir) 为环氧羟碳脱氧鸟苷,具有 较强的抗病毒活性[11],体外对野生株的抑制能力比拉米 夫定和阿德福韦强100多倍。研究表明,恩替卡韦的耐药 变异位点伴有拉米夫定的耐药变异,在体外药敏实验中 均表现为对恩替卡韦的敏感性下降和复制能力的减弱 [12]。 3 双环醇(bicyclol) 为联苯双酯结构类似物,由中国医学科学院药物研 究所研制,2004年4月,我国SFDA批准为国家一类新药。 双环醇已在15个国家和地区获得了药品专利保护,具有 明显的肝细胞保护作用和一定的抗肝炎病毒作用,已广 泛用于治疗病毒性肝炎和其它慢性肝病[13]。药理研究表 明,双环醇可以呈浓度依赖性地抑制HepG2 2.2.15细 胞分泌HBeAg和HBsAg,并对细胞内HBV DNA复制具 有明显抑制作用,口服给药对DHBV DNA复制有抑制 作用[14]。 4 中草药 4.1 提取物显示抗HBV活性的中草药 4.1.1 叶下珠:为大戟科叶下珠属植物叶下珠(Phorb- iceace urinaria L.)的干燥全草,已广泛用于抗乙肝病毒 的治疗。研究表明,叶下珠水提取物可有效抑制HepG2 2.2.15细胞分泌HBeAg,并可抑制血清中的DHBV DNA的水平,具有一定的抗HBV作用。用重庆麻鸭乙型 肝炎动物模型观察叶下珠体内抗DHBV的作用,一月后 各剂量组血清DHBV DNA滴度总体水平均有降低,且 停药后DHBV DNA回升现象不明显,提示叶下珠可能 具有远期的抗HBV作用[15]。 4.1.2 台湾细叶油柑:为大戟科叶下珠属植物台湾细 叶油柑(Phyllanthus Simplex Retz.)的干燥全草。研究表 明,台湾细叶油柑水提取物对HepG2 2.2.15细胞分泌 HBeAg和HBsAg均有一定的抑制作用,对DHBV DNA 亦有一定抑制作用[16]。 4.1.3 扯根菜:为虎耳草科扯根菜属植物扯根菜(Pent- horum Chinese Pursh)的干燥全草,是肝苏颗粒的主要成 分之一。扯根菜水提取物对HepG2 2.2.15细胞分泌 HBeAg的抑制率为54.09%,具有一定的体外抗HBV作 用。肝苏颗粒浸膏粉体内抗DHBV作用明显,用药后能 使血清中DHBV DNA滴度总体水平显著降低或极显著 降低,大剂量组DHBV DNA无明显回升,说明该药在体 承 德 医 学 院 学 报 JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE ·319· Vol.26 No.3 2009 内有抗HBV作用,且抗病毒效果与药物剂量大小有一定 关系[17]。 4.1.4 人工虫草:冬虫夏草(Cordyceps Sinensis)是我 国的传统中药,由于产地局限,产量稀少,人工培养的冬 虫夏草称为虫草菌丝体,即人工虫草。研究表明,人工虫 草对慢性乙型肝炎具有较好的疗效,可调节免疫功能, 抑制HBV复制,且无明显的毒副作用,价格明显低于天 然虫草,可满足患者长期治疗的需要[18]。 4.1.5 苦参素(kusenin):是从苦参、苦豆子、广豆根等 植物中提取得到的,主要成分为苦参碱、氧化苦参碱、槐 角碱等。苦参素静脉滴注治疗慢性乙型肝炎患者, HBeAg和HBV DNA阴转率分别为41.67%和50%。研究 发现,苦参素能明显诱导脾细胞产生干扰素,并能对抗 氧化可的松对干扰素产生的抑制,提示苦参素可能通过 诱导干扰素的产生而发挥其抗病毒作用[19]。 4.2 中草药中具有抗HBV活性的单体化合物 4.2.1 汉黄芩素(wogonin):化学名称为5,7-二羟基- 8-甲氧基黄酮,从中药黄芩(Scutellaria radix)根中分离 得到。汉黄芩素体外对HepG2 2.2.15细胞分泌HBeAg 和HBsAg有明显的剂量及时间依赖性的抑制作用,IC50 均为4μg/ml,亦可有效降低HBV DNA水平。体内实验 表明汉黄芩素灌胃给药每日1次连续10天后可有效降低 感染鸭血清中DHBV DNA水平,ED50为5mg/kg[20]。 4.2.2 Pongamone A,B,C,D,E:从中药水黄皮 (Pongamia pinnata)中分离得到的5个黄酮类化合物,具 有体外抑制DHBV RCs DNAP的作用[21]。 4.2.3 Robustaflavone:从中药野漆树(Rhus Succedanea) 中分离得到的双黄酮类化合物,可抑制HepG2 2.2.15 细胞中HBV的复制,选择指数为153,与潘西洛韦或拉米 夫定联合应用活性增强[22]。 4.2.4 鞣花酸(ellagic acid):黄酮类化合物,自中药叶 下珠(Phorbiceace urinaria L.)中分离得到,体外具有抑 制HepG2 2.2.15细胞分泌HBeAg的作用,但对HBsAg 及HBV DNA无抑制活性[23]。 4.2.5 原儿茶醛(protocatechuic aldehyde):化学名称 为3,4-二羟基苯甲醛,从中药丹参(Salvia miltiorrhiza) 中分离得到。原儿茶醛体外对HepG2 2.2.15细胞分泌 HBeAg、HBsAg及HBV DNA均有明显的剂量及时间依 赖性的抑制作用,IC50分别为3.94μg/ml、2.16μg/ml、 2.16μg/ml,也可抑制鸭体内DHBV的复制[24]。 4.2.6 Collinin和氧化两面针碱(oxynitidine):分别自 香椒(Zanthoxylum Schinifolium)的树皮中分离得到的香 豆素类及生物碱类化合物,二者均可抑制HBV DNA的 复制,ID50分别为17.1μg/ml、30.8μg/ml,选择指数分 别为3.99、6.49[25]。 4.2.7 腐败菌素B(destruxin B):自白菜黑斑病菌 (Alternaria brassicae)中分离得到的大环酰胺类化合物, 体外对人肝癌Hep3B细胞HBsAg的表达有抑制作用,并 且无细胞毒性效应[26]。 5 小结 乙型肝炎是威胁人类健康的主要疾病,由于HBV进 入肝细胞后产生的cccDNA对各种药物的耐受性以及长 期用药导致的HBV突变株的产生,使得到目前为止,人 类还没有找到一种确实有效的抗HBV药物。从具有较强 的抗HBV活性的天然植物中分离提取抗HBV活性单体 成分,研究其构效关系,并进行人工合成,是目前抗HBV 药物研发的热点之一。 【参考文献】 彭文伟,姚集鲁,肖杰生.病毒性肝炎研究[M].广 州:广东科技出版社,1998.14-17. 王季午,刘克洲,陈智.人类病毒性疾病[M].北京: 人民卫生出版社,2002.489-490. Rajasubramaniam S,Saradhi PP.Rapid multiplication of Phyllanthus fratevnus:a plant with anti-hepatitis viral activity[J].Industrial Crops and Products,1997,6(1):35-40 Zeuzem S,Feinman SV.Peginterferon alfa-2a in patients weth chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2000,343(10): 1666-1672. Hoofnale JH,Bisceglie AM.The treatment of chromic vi- ral hepatitis[J].N Engl J Med,1997, 336(3):347-356. Jarvis B,Faulds D.A review of its therapeutic potential in chromic hepatitis B[J].Drugs,1999, 58(1):101-141. Kweon YO,Goodman ZD,Dienstag JL,et al.Decreasing fibrogenesis:an immunohistochemical study of paired liver biopsies following lamivudine therapy for chronic hepatitis B[J].J Hepatol, 2001,35(6):749-755. Zoulim F,Dannaoui E.2’,3’-dideoxy-β-L-5-fluorocytidine inhibits duck hepatitis B virus reverse transcription and suppresses viralD DNA synthesis in hepatocytes,both in vivo and in vitro[J].Antimicrob Agents Chemoherr, 1996,40:448-453. Dando T,Plosker G.Adefovir dipivoxil:a review of its use in chronic hepatitis B[J].Drugs,2003,20(10):2215-2234. Hadziyannis SJ,Tassopulos NC,Heathcote EJ. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2005,352(8):2673-2681. Colonno RJ,Rose R,Baldick CJ,et al.Entecavir resistance is rare in nucleoside naive patients with hepatitis B[J]. Hepatology,2006,44(9):1656-1665. Tenney DJ,Levine SM,Rose RE,et al.Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine[J]. Antimicrob Agents Chemother,2004,48(9):3498-3507. Zhang JY.New drugs derived from medicinal plants[J]. Therapie,2002,57(2):137-150. 李燕.双环醇片的药理研究和临床应用[J].传染病 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] 承 德 医 学 院 学 报 JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE ·320· Vol.26 No.3 2009 信息,2002,15(2):60-61. 陈压西,郭树华,齐珍元,等.广西叶下珠抗鸭乙型 肝炎病毒的实验研究[J].重庆医科大学学报,2000, 25(1):39-40. 黄正昌,邓学龙,朱宇同,等.台湾细叶油柑体内外 抗乙肝病毒作用研究[J].广州中医药大学学报, 2000,17(3):260-263. 何述敏,李敏,吴众,等.扯根菜的研究进展[J].中草 药,2002,33(6):附5-6. 甘建和,朱翔,赵卫峰,等.人工虫草治疗慢性乙型 肝炎82例临床观察[J].苏州医学院学报,2001,21 (5):557-558. 何德周.抗乙肝病毒药物治疗的现状[J].广西医学, 2003,25(8):1439-1443. Guo QL,Zhao L,You QD,et al.Anti-hepatitis B virus ac- tivity of wogonin in vitro and in vivo[J].Antiviral Research,2007,74:16-24. Li LY,Li X,Shi C,et al.Pongamone A-E,five flavonoids from the stems of a mangrove plant,Pongamia pinnata[J]. [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] Phytochemistry,2006,67:1347-1352. Zembower DE,Lin YM,Flavin MT,et al.Robustaflavone, a potential non-nucleoside anti-hepatitis B agent[J].An- tiviral Research,1998,39(1):81-88. Shin MS,Kang EH,LeeYI.A flavonoid from medicinal plants blocks hepatitis B virus-e antigen secretion in HBV- infected hepatocytes[J].Antiviral Research,2005,67:163- 168. Zhou Z,Zhang Y,Ding XR,et al.Protocatechuic aldehyde inhibits hepatitis B virus replication both in vitro and in vivo[J].Antiviral Research,2007,74(1):59-64. Chang CT,Doong SL,Tsai IL,et al.Coumarins and anti- HBV constituents from Zanthoxylum schinifdlium[J]. Phytochemistry,1997,45(7):1419-1422. Chen HC,Chou CK,Sun CM,et al.Suppressive effects of destruxin B on hepatitis B virus surface antigen gene expression in human hepatoma cells[J].Antiviral Research, 1997,34(2):137-144. (收稿日期:2009-05-19) [22] [23] [24] [25] [26] 线粒体与肿瘤关系的研究进展 王 勉 (张 旭 审校) (承德医学院07级研究生,河北承德 067000 ) 【关键词】线粒体;肿瘤;DNA突变;细胞调亡 【中图分类号】R730.231 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2009)03-0320-05 肿瘤的发生、发展是一个复杂多因素的过程,与癌 基因激活、抑癌基因失活、细胞调亡异常以及DNA损伤 修复功能异常密切相关。线粒体是存在于真核细胞质中 的一种特殊的细胞器,其在细胞能量代谢、氧自由基生 成、细胞调亡中起重要作用,另外,由于线粒体D N A (mitochondrial DNA,mtDNA)的易损伤性,因此,与肿 瘤的发生、发展关系密切。近年来,随着对线粒体研究的 深入,线粒体在肿瘤发生、发展中的作用,在肿瘤诊断及 治疗中的意义,日益受到人们的关注。本文将对此类研 究的一些基本观点和看法作一综述。 1 关于线粒体 线粒体是存在于真核细胞的一种特殊的细胞器,它 是由内外膜围成的一种特殊囊状结构,在其内外膜及基 质内分布着大量参与能量和物质代谢的酶系,通过呼吸 复合体的电子传递过程,最终把O2还原为H2O,同时释 放自由能,将ADP磷酸化为ATP,为细胞活动提供能量, 因此被人们形象地称为细胞的“动力工厂”。线粒体有一 套自己的遗传系统—独立于细胞核染色体外的基因组 mtDNA,具有自我复制、转录和编码的功能,以母系遗传 方式进行遗传[1],但这些过程并不是完全由线粒体独立 完成,而需要核基因组(nuclear DNA,nDNA)的指导与 调控,因此线粒体是一种半自主性细胞器。人类mtDNA 是一长度为16569 bp的双链闭环分子,含重链(H)和轻 链(L),均有编码功能,两链碱基组成明显不同,H链含较 多鸟嘌呤(G),而L链则含较多的胞嘧啶(C)。每个mt DNA分子编码13个多肽编码基因,22个tRNA基因和2个 rRNA基因,这些基因排列紧密,其间没有非编码区[2]。 mtDNA每条链各有自己的启动子,D环(D-looP)是 mtDNA的主要非编码区,位于tRNApro和tRNAphe之 间,含有L和H的复制起始点和启动子,对mtDNA的转录 和复制起调控作用[3],因其调控整个mtDNA的复制和转 录,又称为控制区,长度介于880-1400bp之间。Shisa等[4] 对26种哺乳动物的mtDNA结构对比研究发现,mtDNA 控制区的结构组成是相似的,都可分为中央保守区、 ETAS(extended termination associated sequences)区和CSB (conserved sequence blok)区。中央保守区呈现高度保 守性,ETAS和CSB区序列则进化迅速,长度和碱基组成 在物种间有很大异质性,ETAS位于靠近tRNApro基因, 是重链合成的终止区。CSB区靠近tRNAphe基因,含有H 链启动子和L链启动子,以及H链的复制起点。 2 线粒体与肿瘤 2.1 线粒体膜与肿瘤 线粒体调节细胞调亡的主要途 径是通过线粒体膜通透性改变,介导调亡分子的释放。 线粒体内膜含有电子传递所需的蛋白复合物、ATP合成
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