缺血性卒中与短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南

缺血性卒中与短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南 缺血性卒中与短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南 首都医科大学附属北京安贞医院 作者：周玉杰　李云芝　 2007-10-8 关键词：脑卒中 脑缺血 药物治疗 编者按：该指南为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作存活者的缺血性卒中预防提供全面而及时的循证推荐。 一．概述     （一）指南目标       为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作存活者的缺血性卒中预防提供全面而及时的循证推荐。    （二）总体目标       以前患有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，包括高危患者和孕妇。    （三）干预和治疗评价      1. 所有短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中患者控制危险因素   ·应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂控制血压   ·应用他汀类药物、吉非贝齐和烟酸调节血脂   ·控制血糖水平   ·减轻体重，增加运动，戒烟，限酒     2. 大动脉狭窄所致卒中患者的干预治疗       · 颈动脉内膜剥离术       ·颈动脉球囊血管成形术和支架植入术       · 颅外/颅内外科旁路手术（可做但不常规推荐）    3. 心源性栓塞患者的内科治疗       ·适量华法林抗凝       ·阿司匹林       ·抗凝治疗过程中监测INR值（国际化比值）    4. 非心源性栓塞卒中或TIA的抗血栓治疗       ·抗血小板治疗（阿司匹林、噻氯匹啶、氯吡格雷、潘生丁单独或联合用药）       ·口服抗凝药物（非心源性卒中或TIA可用但不推荐）    5. 伴随其他特殊情况患者卒中的治疗，包括动脉切开、卵圆孔未闭、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、镰状红细胞病、脑静脉窦血栓形成、女性卒中（尤其是与妊娠和绝经后激素的使用有关）以及脑出血后抗凝治疗的应用    （四）主要预后评估    · 卒中二级预防中预防策略的效果    · 减少血管事件和死亡率风险的治疗效果    （五）证据强度的等级评定      1. 证据水平       证据水平A：数据来自多项随机临床试验       证据水平B：数据来自单项随机试验或多项非随机研究       证据水平C：专家共识或多项病例研究      2. 建议强度的等级评定方案       Ⅰ级：已有充分的证据和/或一致的观点认定，该诊治措施是有益、有用和有效的       Ⅱ级：对诊治措施的有用/有效性尚存争议       Ⅱa级：较多的证据/观点倾向于支持其有用/有效性       Ⅱb级：较多的证据/观点不支持其有用/有效性       Ⅲ级：已有充分的证据和/或一致的观点认定，该诊治措施是无用/无效的，有时甚至是有害的       二、治疗血管危险因素建议 （表1） 表1 血管危险因素建议  危险因素 建  议 证据级别/水平 高血压 已经有缺血性卒中和过了超急性期的患者建议应用抗高血压药物治疗以预防再发卒中和其他血管事件 级别Ⅰ，水平A 所有缺血性卒中和TIA患者不论有无高血压病史均建议抗高血压药物治疗 级别Ⅱa，水平B 没有绝对的目标血压水平，血压降低的幅度也是不确定的，治疗应该个体化，但是平均降低大约10/5mmHg以及正常血压水平在120/80mmHg以下是有益处的（JNC-7）。  级别Ⅱa，水平B 改变生活方式有利于降低血压且应成为综合抗高血压治疗的一部分。 级别Ⅱb，水平B 最佳用药法还不确定；不过，有效的数据支持应用利尿剂以及利尿剂和ACEI联合应用。在回顾数据和评估的基础上特异性药物的选择和降压的目标应该个体化，尤其是一些特殊的患者（如颅外脑血管闭塞性疾病、肾损害、心脏病和糖尿病）。  级别Ⅰ，水平A 糖尿病 糖尿病患者应更严格控制血压和血脂。 级别Ⅱa，水平B 尽管所有主要抗高血压药物种类都适合控制血压，大部分患者仍需要1种以上的药物。ACEIs和ARBs能有效减轻肾脏疾病进程，建议糖尿病患者首选。  级别Ⅰ，水平A 伴有缺血性卒中或TIA的糖尿病患者血糖应控制在接近正常水平以减少微血管并发症。  级别Ⅰ，水平A 糖化血红蛋白应<7% 级别Ⅱa，水平B 胆固醇 伴有高胆固醇、冠状动脉复合病变疾病或存在动脉粥样硬化起源证据的缺血性卒中或TIA患者应达到NCEPⅢ指南要求，包括改变生活方式、控制饮食和药物治疗。  级别Ⅰ，水平A 推荐接受他汀类药物，伴有冠心病或症状性动脉粥样硬化疾病的患者降脂目标为LDL-C〈100mg/dl，具有多种危险因素的极高危患者目标为LDL-C〈70mg/dl。    级别Ⅰ，水平A 如果推测有动脉粥样硬化起源的缺血性卒中或TIA但没有接受他汀类药物治疗指证（血胆固醇水平正常、无冠状动脉复合病变或无动脉粥样硬化证据）的患者仍建议接受他汀类药物治疗以减少血管事件的发生风险。 级别Ⅱa，水平B 缺血性卒中或TIA患者伴有低HDL-C水平可考虑接受烟酸或吉非贝齐治疗。 级别Ⅱb，水平B        三、改变行为危险因素的建议（表2） 表2 改变行为危险因素的建议 危险因素 建  议 证据级别/水平 吸烟 过去有吸烟史的所有缺血性卒中或TIA患者必须严格戒烟。  级别Ⅰ，水平C 避免被动吸烟。  级别Ⅱa，水平C 劝告，使用尼古丁替代治疗和口服戒烟药物对吸烟者有效。  级别Ⅱa，水平B 酒精 之前有缺血性卒中或TIA患者仍大量饮酒者应戒酒或限酒。  级别Ⅰ，水平A   轻者可限酒：男性每日≤2杯，非妊娠女性每日≤1杯。  级别Ⅱb，水平C 肥胖 所有超重的缺血性卒中或TIA患者应减轻体重，使BMI维持在18.5 - 24.9 kg/m2,腹围女性＜35英寸、男性＜40英寸。临床医生应鼓励通过适当的热量摄入、体力活动和行为指导进行体重控制。  级别Ⅱb，水平C 体力活动 有能力进行体力活动的缺血性卒中或TIA患者应进行每天至少30分钟中等强度的体力活动以减少卒中复发的危险因素和复合病变情况。对于缺血性卒中后残疾患者建议在专业人员的指导下运动。  级别Ⅱb，水平C 四、大动脉粥样硬化性疾病所致卒中患者介入治疗建议（表3） 表3大动脉粥样硬化性疾病所致卒中患者介入治疗建议 危险因素 建议 证据级别/水平 颅外颈动脉疾病 近期6个月内发生TIA或缺血性卒中和同侧颈动脉重度狭窄（70-99%）患者建议接受CEA，使手术前后发病率和死亡率＜6%。  级别Ⅰ，水平A 近期6个月内发生TIA或缺血性卒中和同侧颈动脉中度狭窄（50-69%）患者，依据患者的不同情况如年龄、性别、并发症以及始发症状的严重性等接受CEA。  级别Ⅰ，水平A 狭窄＜50%不进行CEA。  级别Ⅲ，水平A CEA为适应证时，建议2周内手术而不建议延期手术。  级别Ⅱa，水平B 有症状的重度狭窄（＞70%）患者当狭窄处进行手术困难，目前的内科状况会极大增加外科手术的风险，或者其它特殊情况如放射性狭窄或CEA后再狭窄存在时，CAS与动脉内膜剥脱术效果相当，建议接受CAS治疗。  级别Ⅱa，水平B 当手术预期发病率和死亡率在4-6%时，CAS是可行的，这与在CEA和CAS的试验中观察到的相似。  级别Ⅱa，水平B 有症状的颈动脉闭塞患者，EC/IC旁路手术并非常规推荐。  级别Ⅲ，水平A 颅外脊椎基底动脉疾病 有症状的颅外脊椎狭窄患者经内科治疗（抗血栓药、他汀类和其他危险因素的治疗）仍有症状的应接受血管内治疗。  级别Ⅱa，水平C 颅内动脉疾病 血流动力学改变显著的颅内狭窄患者经内科治疗（抗血栓药、他汀类和其他危险因素的治疗）仍有症状者接受血管内治疗（血管成形术和/或支架植入）的有用性尚不确定，仍需进一步研究。  级别Ⅱa，水平C    五、心源性栓塞卒中类型的患者建议（表4） 表5 非心源性缺血性卒中或TIA的抗血栓治疗建议 危险因素 建议 证据级别/水平 房颤 伴有持续性或发作性房颤的缺血性卒中或TIA患者建议接受剂量调整的华法林抗凝治疗（INR目标值2.5，范围2.0-3.0 ）。 级别Ⅰ，水平A   有使用口服抗凝药禁忌症的患者，建议使用阿司匹林325mg/d。 级别Ⅰ，水平A 急性心肌梗死和左心室附壁血栓 急性心梗经超声心动图或其它心脏影像证实存在左心室附壁血栓所致缺血性卒中患者，建议接受口服抗凝药物，使INR目标值在2.0-3.0之间，至少维持3个月到1年。 级别Ⅱa，水平B 建议缺血性心脏病患者接受口服抗凝药物治疗同时接受阿司匹林162mg/d，最好是肠溶片。 级别Ⅱa，水平A 心肌病 伴有扩张性心肌病的缺血性卒中或TIA患者，华法林或抗血小板治疗均应使用以预防再发事件。 级别Ⅱb，水平C 心脏瓣膜性疾病   风湿性二尖瓣疾病 伴有风湿性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者，不论有否房颤均应接受长期华法林治疗，使INR目标值达到2.5(范围2.0-3.0) 级别Ⅱa，水平C   为避免增加出血风险，抗血小板药物并非常规加与华法林同用。 级别Ⅲ，水平A   伴有风湿性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者，在接受华法林治疗过程中再发栓塞，无论有否房颤，均建议加用阿司匹林（81mg/d）。 级别Ⅱa，水平C 二尖瓣脱垂 伴有二尖瓣脱垂的缺血性卒中或TIA患者，建议接受长期抗血小板治疗。 级别Ⅱa，水平C 二尖瓣环钙化 二尖瓣环钙化未被证实已经钙化的缺血性卒中或TIA患者，建议接受抗血小板治疗。 级别Ⅱb，水平C 二尖瓣环钙化导致二尖瓣反流但无房颤的患者，建议接受抗血小板或华法林治疗。 级别Ⅱb，水平C 主动脉瓣疾病 伴有主动脉瓣疾病但无房颤的缺血性卒中或TIA患者，建议接受抗血小板治疗。   级别Ⅱa，水平C 人工心脏瓣膜 机械人工心脏瓣膜的缺血性卒中或TIA患者，建议接受口服抗凝药物，使INR目标值达到3.0(范围2.5-3.5). 级别Ⅰ，水平B     机械人工心脏瓣膜的缺血性卒中或全身性栓塞患者虽经足量的口服抗凝药物治疗，除接受口服抗凝药物外，建议接受阿司匹林75-100mg/d治疗，并维持INR在目标值3.0(范围2.5-3.5)。 级别Ⅱa，水平B   带有生物瓣但无其它血栓栓塞来源的缺血性卒中或TIA患者建议接受华法林抗凝治疗（INR2.0-3.0）。 级别Ⅱb，水平C 六、非心源性缺血性卒中或TIA的抗血栓治疗建议（口服抗凝药物和抗血小板治疗）（表5） 表5  非心源性缺血性卒中或TIA的抗血栓治疗建议 建  议 证据级别/水平 非心源性缺血性卒中或TIA患者，建议使用抗血小板药物减少再发卒中和其它心血管事件的危险性，不建议口服抗凝药物。   级别Ⅰ，水平A   最初治疗可选择阿司匹林（50-325mg/d）、阿司匹林和延长释放的潘生丁以及氯吡格雷。  级别Ⅱa，水平A 在直接对照试验的基础上氯吡格雷可较阿司匹林单独应用。  级别Ⅱa，水平A 关于除阿司匹林外其他抗血小板药物的选择尚无足够的数据提供循证建议。根据患者危险因素的不同、耐药性和其他临床特征，抗血小板药物的选择应该个体化。  级别Ⅱb，水平B 缺血性卒中或TIA患者增加阿司匹林和氯吡格雷治疗会增加出血风险，并不作为常规推荐。  级别Ⅲ，水平A 对阿司匹林过敏的患者建议应用氯吡格雷。  级别Ⅱa，水平B 口服阿斯匹林过程中出现缺血性脑血管事件的患者增加阿司匹林剂量并不能带来额外益处。尽管非心源性栓塞患者建议应用抗血小板药物，但是对于接受阿司匹林治疗过程中出现的事件并未仔细研究其单一因素或综合因素。       七、伴有其他特殊情况的卒中患者建议（表6） 表6 伴有其他特殊情况的卒中患者建议 危险因素 建  议 证据级别/水平 动脉切开 缺血性卒中或TIA且有动脉切开的患者，建议接受华法林3-6个月或抗血小板药物治疗。 级别Ⅱa，水平B 大部分缺血性卒中或TIA患者超过3-6个月建议接受长期抗血小板治疗。再发缺血性事件患者建议接受抗凝治疗3-6个月以上。 级别Ⅱb，水平C 尽管接受抗凝治疗仍确诊再发缺血性事件的患者，建议接受血管内治疗（支架植入）。 级别Ⅱb，水平C   血管内治疗失败或不能接受血管内治疗的患者建议接受外科治疗。 级别Ⅱb，水平C 卵圆孔未闭 伴有卵圆孔未闭的缺血性卒中或TIA患者， 建议接受抗血小板治疗以预防再发事件。 级别Ⅱa，水平B 有口服抗凝药的其他适应症如潜在的高凝状态或静脉血栓形成证据的高危患者建议接受华法林治疗。 级别Ⅱa，水平C 首次发作卒中和卵圆孔未闭的患者接受卵圆孔未闭封堵术并无足够数据支持。接受药物治疗仍再发原因不明的卒中患者建议接受卵圆孔未闭封堵术。 级别Ⅱb，水平C 高同型半胱氨酸血症 伴有高同型半胱氨酸血症（水平＞10mmol/l）的缺血性卒中或TIA患者，建议每日接受标准的多种维生素制剂以降低同型半胱氨酸的水平。然而，没有证据表明降低同型半胱氨酸水平能减少卒中的复发。 级别Ⅰ，水平A   高凝状态     遗传血栓形成倾向     伴有明确的遗传性血栓形成倾向的缺血性卒中或TIA患者需根据临床和血液学情况评价深静脉血栓形成风险， 并以此来指导短期或长期抗凝治疗。 级别Ⅱa，水平A 建议对患者卒中的发生机制进行完整的评价。在无静脉血栓形成的情况下，建议患者接受长期的抗凝治疗或抗血小板治疗。 级别Ⅱa，水平C 具有再发血栓性事件病史的患者建议长期抗凝治疗。 级别Ⅱb，水平C 抗磷脂抗体综合征 原因不明的缺血性卒中或TIA和阳性抗磷脂抗体患者，建议接受抗血小板治疗。 级别Ⅱa，水平B   达到伴有多器官静脉和动脉阻塞性疾病、流产和网状青斑的抗磷脂抗体综合征诊断标准的缺血性卒中或TIA患者，建议接受口服抗凝药物治疗，使INR目标值达到2-3。 级别Ⅱa，水平B 镰状红细胞病 患有镰状红细胞病和缺血性卒中或TIA的成人，有关危险因素的控制和接受抗血小板药物治疗的建议可引用以上的一般治疗建议。 级别Ⅱa，水平B   进行性阻塞性疾病的其他治疗包括规律输血使镰状血红蛋白减少到总血红蛋白的30-50%以下，羟基脲，或旁路手术。 级别Ⅱb，水平C 脑静脉窦血栓形成 脑静脉窦血栓形成的患者，即使存在出血性梗塞形成仍建议接受普通肝素或低分子肝素治疗。 级别Ⅱa，水平B 接受持续口服抗凝药物治疗3-6个月后，改用抗血小板治疗。 级别Ⅱa，水平C 妊娠 缺血性卒中或TIA且具有高危血栓形成状况如已知凝血障碍或机械人工心脏瓣膜的妊娠女性，建议以下几点： Ÿ  妊娠期间全程接受剂量调整的普通肝素治疗，如每12小时皮下注射一定剂量并监测APTT Ÿ  妊娠期间全程接受剂量调整的低分子肝素治疗并监测因子Xa；或 Ÿ  妊娠前13周接受普通肝素或低分子肝素治疗，继之接受华法林治疗，直到妊娠末三个月再继续接受普通肝素或低分子肝素治疗直至分娩。 级别Ⅱb，水平C 低危妊娠女性建议前三个月接受普通肝素或低分子肝素治疗，随后的妊娠期间接受小剂量阿斯匹林治疗。 级别Ⅱb，水平C 绝经后HRT 卒中或TIA女性，绝经后HRT不建议使用。 级别Ⅲ，水平A 脑出血 发展为颅内出血、蛛网膜下腔出血或硬脑膜下血肿的患者，急性阶段即刻接受适当的因子（如维生素K， FFP）治疗后出血和抗凝效应逆转的至少1-2周内停用全部抗凝药物和抗血小板药物。 级别Ⅲ，水平B 脑出血后需抗凝治疗的患者接受静滴肝素治疗较口服抗凝药物安全。脑出血3-4周后可继续接受口服抗凝药物治疗，但需严密监测INR，使 级别Ⅱb，水平C   其维持在治疗范围的较低值。   特殊情况：   蛛网膜下腔出血破裂的动脉瘤最终安全后方可接受抗凝治疗。 级别Ⅲ，水平C 耳源性颅内出血微量出血患者，MRI怀疑先天性耳闭锁，如果继续接受抗凝治疗患者会有很高的再发颅内出血的危险。 级别Ⅱb，水平C 出血性梗塞形成患者依据特殊的临床方案和潜在的抗凝治疗指证可以继续接受抗凝治疗。 级别Ⅱb，水平C  八、其他 （一）缩写   ·ACEI  血管紧张素转换酶抑制剂  ·AF    心房颤动  ·APL   抗磷脂  ·APTT  活化的部分凝血活酶时间  ·ARB   血管紧张素受体阻滞剂  ·BMI   体重指数  ·BP    血压  ·CAA   大脑淀粉样血管病  ·CAD   冠心病  ·CAS   颈动脉球囊血管成形术和支架植入术  ·CEA   颈动脉内膜剥离术  ·CHD   冠心病  ·DM    糖尿病  ·EC/IC 颅外/颅内  ·FFP   快速冷冻血浆  ·Hb A1c 血红蛋白A1c（糖化血红蛋白）  ·Hb S  镰状细胞血红蛋白结构  ·HDL-C 高密度脂蛋白胆固醇  ·HRT   激素替代疗法  ·ICH   大脑内出血  ·INR   国际标准化比值  ·JNC-7 国立联合委员会关于高血压预防、监测、评估和治疗的第七次报告  ·LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇  ·LMWH  低分子量肝素  ·LV    左心室  ·MAC   二尖瓣环钙化  ·MI    心肌梗塞  ·MRI   磁共振影像学  ·MVP   二尖瓣脱垂  ·NCEP  全美胆固醇教育  ·PFO   卵圆孔未闭  ·SAH   蛛网膜下腔出血  ·SCD   镰状红细胞病  ·SDH   硬脑膜下血肿  ·TIA   短暂性脑缺血发作  ·UFH   普通肝素 （二）药物不良反应  ·使用华法林相对安全，主要的出血发生率与接受安慰剂或阿司匹林治疗的患者为每年1%比较，接受华法林治疗的患者每年为1.3%。 华法林治疗窗较窄，受许多食物和药物影响大，需时常监测国际标准化比值（INR）和调整剂量，导致即使是高危患者也不能长期坚持使用。 在妊娠初期由于考虑胎儿安全性华法林通常不推荐使用，不过这是美国胸内科医师协会认可的一种选择。  ·大剂量阿斯匹林（1200-300mg/d和283-30mg/d）显著增加了胃肠道出血的风险。  ·噻氯匹啶的常见副作用有腹泻（12%）、其他胃肠道症状和出疹，出血并发症的发生风险与阿司匹林基本相同。接受噻氯匹啶治疗的患者中性粒细胞减少症发病率在2%左右，严重者在1%以内且停药后可恢复。也有报道出现血栓性血小板减少性紫癜的情况。  ·氯吡格雷的安全性与阿司匹林相当，且较噻氯匹啶有明显益处。与噻氯匹啶相似，氯吡格雷较阿司匹林更易发生腹泻和出疹，但胃肠道症状和出血较少发生。氯吡格雷很少发生中性粒细胞减少症，但有少数报道出现血栓性血小板减少性紫癜。  ·缓释潘生丁经常出现头痛，但出血风险没有显著增加。尽管考虑到稳定性心绞痛患者对短效潘生丁的使用， ESPS-2研究认为与安慰剂或阿司匹林相比，接受缓释潘生丁治疗的患者严重心脏事件的发生率并未增加。  ·氯吡格雷和阿司匹林联合应用与氯吡格雷单独应用比较，主要的出血风险显著增加，其中危及生命的大出血风险绝对增加1.3%。  ·动脉切开患者接受肝素治疗导致出血的发生率较低（＜5%＝。  ·动脉切开患者接受外科治疗的相关并发症发生率至少为10%-20%（包括卒中和死亡），较单纯接受内科治疗明显提高。   （三）禁忌症       蛛网膜下腔出血需切开治疗的患者禁忌使用肝素或其他抗凝药物。   （四）识别和应对高危人群       对于老年人，社会地位低下者和特殊种族群体，指南执行的不彻底和预防建议的依从性差是很严重的问题。专家小组指出包括患者、提供者和组织多级途径来完成卫生保健的必要性。证据是充分证明的，但仍需进一步的研究。2002年6月成立的国立神经病和卒中协会（NINDS）中风差异计划座谈小组正在研究包括建立数据收集系统和探索有效的社区影响程序和手段的中风预防策略。通过国立神经病和卒中协会与联邦政府联盟，非营利组织如AHA/美国卒中组织和医学专业组织如美国神经病学学会和脑卒中组织这种更集中的形式来持续整合、制定和强化这些策略。最后，通过社区知晓计划，患者越来越成为卒中预防的有效倡导者。NINDS关于卒中发展回顾团体报告作为服务于卒中研究超过十年的组织和加入联邦政府的健康人群2010 和AHA/美国卒中协会的战略目标是到2010年显著减少卒中和发生卒中危险的机率。