妊娠期合理用药

nullnull** 妊娠期和哺乳期妇女用药药理教研室 罗世英妊娠期用药问题受到重视的原因*妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 据统计 ,孕妇妊娠期间 90 %至少服用过 1种药 ,40 %至少服用过 1 0种药 ,平均每人用过8种药 ,而经医师开处方的用药仅占 2 0 % 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在隐患。*null 人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惧，再到理性认识的过程 。 60年代之前，人们普遍认为胎盘是 胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没 有特殊的考虑。 如反应停事件、己烯雌酚事件。 典型事例（Ⅰ）*典型事例（Ⅰ） Thalidomide反应停(沙利度胺) ：瑞士诺华 现用于控制瘤型麻风反应症 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。麦克布雷德 《柳叶刀》 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例 *nullnull典型事例（Ⅱ）*典型事例（Ⅱ）Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。 1971年FDA禁止使用。*null 70年代，恐慌 Bendectin：抗组胺药多西拉敏+vitB6 1950～1960年被美国广泛用于孕妇恶心、 呕吐妊娠反应。 20世纪70年代被起诉有致畸性 1982年后从市场上撤回 此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国 FDA批准，以至于因妊娠严重恶心呕吐的 住院率明显上升。 实际上以后证明孕期应用Bendectin并不 增加致畸率。 null80年代后，理性认识 异维A酸，基于应用沙利度胺致畸的经历， 医药界认为适当标明致畸药物将警告人们 勿在孕期使用，这样可有效地防止胎儿暴 露于致畸药物。 null人类畸形的原因（％）：Wilson（1972）综合 分析了5次国际讨论会的资料 遗传因素 25 血缘遗传                       20 染色体及基因变异               5 环境因素（母体内外环境、胚体微环境） 10     物理因素：放射、机械性压迫和损伤      <1     生物因素：感染                            2-3    （风疹、巨型细胞病毒，弓形体等）      药物及化学物质             4-5 其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良 1-2 多因素/不明 65 如先心病，神经管畸形，面裂等                         药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。药物对妊娠的影响*药物对妊娠的影响*“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。 主要现为功能异常或出生后生存适应不良。 妊娠期药代动力学特点* 妊娠期药代动力学特点*妊娠期药物的吸收*妊娠期药物的吸收胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多 早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药 血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加 *血容量增加，血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％ *血容量增加，血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％ 妊娠期药物的分布*妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋 白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使 孕妇药效增高。 妊娠期药物的代谢*妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化. 高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢.*妊娠期药物的排泄*妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物 从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。 具体情况要综合分析，合理用药 *null* 药物在胎盘的转运 *药物在胎盘的转运部位*药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM) 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右, 药物通过VSM 到达胎儿大大增加。*胎盘转运药物的方式*胎盘转运药物的方式简单扩散作用 主动转运 胞饮作用*药物通过胎盘的影响因素 *药物通过胎盘的影响因素 药物的脂溶性 脂溶性高进入。 药物分子的大小 分子量小易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低渗透快。 与蛋白的结合力 结合力与通过的药量成反比。 胎盘血流量 血流量大药物多* 胎儿的药代动力学特点* 胎儿的药代动力学特点药物在胎儿体内的吸收 胎儿药物分布 胎儿的药物代谢 胎儿的药物排泄*药物在胎儿体内的吸收*药物在胎儿体内的吸收胎盘转运   药物的主要吸收方式， 脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水，存在首过效应。 羊膜转运  药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。*胎儿药物的分布 *胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有60%～80%脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高. 胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。*静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。 胎儿药物代谢*胎儿药物代谢 肝脏 胎盘 肾上腺承担药物的代谢。 肝脏代谢   妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢  胎盘和肾上腺。*胎儿药物的排泄*胎儿药物的排泄妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。 通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。 * 妊娠期合理用药问题 * 妊娠期合理用药问题 妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则 *妊娠早期用药 *妊娠早期用药 受精和着床期 : “全”或“无” 在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。 有些药物在体内潴留时间较长，想怀孕的妇女在受精前15-30天停药，以保证安全 精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。 *null受孕3-12周:药物致畸最敏感时期 器官形成期 胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。 有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。 妊娠中晚期用药 生长发育期：怀孕12周后至出生前 许多药物可影响胎儿的器官功能 如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症； 四环素影响骨和牙的发育； 氨基糖苷类可致第8对神经损害； 一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性 强烈的前列腺素合成抑制药（如吲哚美辛等） 在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。妊娠中晚期用药 药物对胎儿毒性的判断*药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 母亲、胎儿、胎盘的生理、病理状态 如母亲发热或营养不良，可诱导对药物损害的易感性 母亲胎儿的个体基本遗传结构对药物的敏感性 同时受其它化学药物的影响 相同作用相加或逆向作用减弱*药物对胎儿危害的分类标准*药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。*有些药物有两个不同的危险度等级，一个是 常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。 这说明药物的安全是建立在一个允许量的平 台上的。 null*药物对胎儿危害的分类标准*A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿 有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证 据) ，可能对胎儿的伤害极小。 A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物。 nullB：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险， 但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显 示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并 不能肯定其副反应( 中、晚期无危险证据) 。B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B 类药。 甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时 间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用 并未增加胎儿的致畸率 null**C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸 或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照 组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。 药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。 C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长 或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎 儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确 切的结论。 如氧氟沙星 对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药 物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患 者或患者家属说明选用该药的理由。 D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕 妇疾病肯定有利。( 对生命垂危或疾病严重 而无法应用较安全的药物或药物无效时可用) D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕 妇疾病肯定有利。( 对生命垂危或疾病严重 而无法应用较安全的药物或药物无效时可用) D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽 可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤 药几乎都是D类药镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类 阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂 量服用时，则对胎儿不利而成为D 类药。 X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该 药物应用，危险明显地大于任何有益之处。 该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该 药物应用，危险明显地大于任何有益之处。 该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物， 维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病 的药物，也是X类药物。 在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使 胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在FDA分 类中饮酒量少属D 类，量多即归入X 类。 此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物， 抗肿瘤药氨基蝶呤也属X 类药物。对动物实验致畸的 评估问题对动物实验致畸的 评估问题所用的药量均远高于治疗量。 实验动物的数量往往有限。 不同动物对药物的反应不同。 （例如反应停） 动物可发生致畸作用而人类则无。 药物致畸性的评定 1、所产生的畸形不是普通常见的，而是 比较少见的、奇特的 2、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形 的时间应该吻合 3、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有 联系的可能性很小，也就是说，胎儿 的畸形不是由母体疾病引起的 4、文献有同样的资料报告，也就是说， 其他医院或地区也有发现类似的病例 5、动物实验证实药物与胎儿的畸形有关。 1973年伊藤士提出确定某个药物有致畸 作用的标准 药物致畸性的评定 药物致畸性的评定 *药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 表7-1（P101） 乙醇 ACEI *妊娠期用药原则*妊娠期用药原则有明确诊断和用药指征。 权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。 单药有效的避免联合用药。 必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。 根据孕周大小虑用药，早孕期间避免使用C类、D类药物。 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。*妊娠期常用药物 *妊娠期常用药物 抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药* 抗生素* 抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 青霉素族 Penicillins B 头孢菌素族 Cephalosporins B 红霉素族 Erythromycin B (替代青霉素耐药) 呋喃妥因 Nitrofurantoin B （泌尿道） *null*链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经 有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 以下抗生素须引起足够重视*null*应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药 *null*滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。 抗寄生虫病药*强心和抗心律失常药 *强心和抗心律失常药 大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用 近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道； 奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道； * 抗高血压药* 抗高血压药长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注减少 硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药 心得安可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压 中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；*null硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物； 卡托普利可显著降低胎盘灌注量，造成胎 儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药必要时孕期可慎用。 利尿药禁用抗惊厥药 *抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用； 适量应用硫酸镁治疗妊高症； 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊： 一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用； 另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。*平喘药 *平喘药 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药； 近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。 *降血糖药 *降血糖药 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。 药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。*止吐药 *止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗； 偶尔短期应用危害不大，但要选择用药； D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪（动物实验有致畸，但在人类未发现）。 *肾上腺皮质激素*肾上腺皮质激素孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙； 地塞米松被列为C类。*性激素类药*性激素类药妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。* * 抗感染药 细菌感染 —— PG 真菌感染 —— 克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染 —— 甲硝唑(?)、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全，但易 致胎儿宫内发育迟缓，婴儿低体重。妊娠期常用药物（小结）* * 抗惊厥药 —— MgSO4 平喘药 —— ß2受体激动药、氨茶碱 降血糖药 —— 胰岛素 肾上腺皮质激素 —— 泼尼松 性激素类药 —— 保胎用黄体酮（少量、短时）*第七节 哺乳期临床合理用药*第七节 哺乳期临床合理用药*必须重视 哺乳期用药null*与药物从母乳进入新生儿体内的数量有关的因素*null*药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。 乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。*null*甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。 由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。*null**哺乳期禁用与慎用药物