原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

nullnull原料药与药物制剂稳定性试验指导原则null一、题目改变，化学药物稳定性研究技术指导原 则（中心） 二、样品的规模 一定规模生产的样品（中心），强调规模生 产的。放大试验规模的产品（药典） ①片剂、胶囊剂10000片左右，②大体积包装 的制剂（如输液）各项试验所需总量的10倍，③ 特殊品种特殊剂型所需数量，根据情况，灵活掌 握。null三、考察项目： 1、增加了新剂型的考察项目见附表（药典） 具体考察项目应结合品种的特性进行（中心） 2、显著变化（中心）：理化性质超过质量标 准（原料） 制剂：含量超过5%，有关物质超标。制剂考 察指标超标。 四、影响因素试验 1、原料药必须进行此项研究，而制剂则强调 在制剂处方筛选与工艺研究中进行此项试验（药 典2005版） null 2、原料与制剂不分均要求。软膏、注射液应提供低 温下的数据（如冻融试验）（中心） 3、高温、高湿、光照条件未变 4、降解产物研究方法 ①热：固体在空气、氮气条件下90℃，24h ②氧化：30% H2O2溶液，室温7天；5% H2O2 溶液， 90℃，24h ③酸：0.1M-1M HCl溶液，室温7天；90℃ 24h （80℃ 3天） ④碱：0.1M-1M NaOH溶液，室温7天；90℃，24hnull ⑤水：室温7天；90℃，24h；80℃，3天 ⑥光：750W/m2，51h；8000 Lx， 3周。用 HPLC，分离，制订降解产物的分析方法 五、加速试验： 1、目的：药品审评、制剂设计、包装、运输、 贮存提供资料（药典） 运输、保存过程中遇到暂短的超常条件（中 心） 2、包装在半透性容器的药物制试（如软袋装 注射液、塑料瓶装滴眼液，滴鼻液等40℃±2℃） 20%±2% RH%（中心） null 3、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验 （中心） 4、加速条例不变均一致 六、长期试验 1、目的，除为有效期制订提供依据外，还可 考察运输、保存、使用过程中稳定性（中心） 2、增加国际气候带 null 七、药品上市后的稳定性研究 1、生产规模的药品继续进行长期试验，必要 时还应进行加速试验与影响因素试验（中心）， 进一步确认包装贮存条件与有效期。 2、对最初通过生产验证的三批大规模生产的 产品仍需进行加速试验与长期试验（药典） 八、处方与工艺规格、包装改变后的稳定性 一般应进行稳定性研究，并与变更前稳定性资 料对比（中心） null 九、稳定性研究结果的评价（中心） 1、贮存条件的确定 2、包装材/容器的确定 3、有效期的确定： 统计分析方法 ①根据回归方程计算各时间点标示量的计算值y’例：y=99.18-0.26 null②计算标示量（g）95%单侧可信限的置信区间 tN-2为概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值（2.132） Q=Lyy-bLxy, b为直线斜率 xo为给定自变量， 为自变量x的平均值 （0月时为零） null0月时y’为99.18% y’+z=99.18+1.365=100.54 y’-z=97.82 本例有效期为25.5日 参考：药剂学第四版 第五章 ③统计分析要求 以上统计分析具体计算方法2005版已删去 null药剂学 第四版 药物稳定性 用时间与y、y’、y’-z、y’+z作图，得图5-7，从 标本量90%处划一条直线与置信区间下界线相交， 自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本 例有效期为25.5个月。null表5-9 t单侧分粒数表P=0.05 七、附录： 1、半透性容器包装药物的稳定性（中心） 加速40℃±2 ℃/20%RH±5% 中等30 ℃±2 ℃/40%RH±5% 长期25 ℃±2 ℃/40%RH±10% 2、稳定性研究报告（中心） 条件中：直立、颠倒放置null 关于稳定性中国药典与USP比较 一、内容：包括研究、生产、流通，使用特殊 产品各个方面，（VSP） 1、USP 23版有指导原则与ICH完全一致，批 量要求三批中二批中试规模，片剂25000-50000片 胶囊25000-50000粒 2、药物剂型（制剂）的稳定性 3、药品调配中的稳定性 4、生物技术/生物制品的稳定性试验指导原则 二、指导原则中国药典细致具体，可操作性强 参考：国内外药典对比分析手册1493页 （2003） 化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则一、药物制剂研究的基本内容 1、剂型的选择 2、处方研究 3、制备工艺 4、包装材料的选择 5、质量研究与稳定性研究 强调是一个不断完善的过程（临床、生产）null二、处方研究 （一）原料药 1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究（包括药物与辅料及药物与药 物）用影响因素试验方法研究 （二）辅料 1、药物与辅料相容性研究 主药：辅料=1：5； 主药：辅料=20：1 用影响因素实验方法研究null 2、辅料的理化性质与合理用量范围 不常用的辅料需进行必要的药理毒理试验， 改变经药途径的辅料，证明其安全性 （三）处方设计 （四）处方筛选与优化 如与已上市产品的处方主药、辅料、规格、用 量一致则以已有处方的依据。 1、制剂基本性能评价 null 片剂：外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度 或释放度，有关物质、含量、颗粒流动性 （休止角）、均匀度（小剂量片） 胶囊：外观、内容物流动性（休止角）、溶出度 或释放度、含量均匀性（小剂量）堆密度、 有关物质、含量。 方法：比较法、正交预计、均匀设计。 2、稳定性评价：用影响因素试验（低温、冻 融条件）null 3、临床评价：如微粉化制剂，缓控制剂，透皮 制剂，植入与透皮贴剂的动物实验依据。 （五）处方确定 三、制备工艺研究 （一）工艺设计 （二）工艺研究 1、工艺研究与过程控制 2、工艺重视性研究：连续生产三批样品考 察，记录、生产过程，工艺参数，生产 设备型号。 null 3、研究数据的汇总与积累 ①原辅料情况 ②工艺参数操作步骤 ③质控 指标与范围 ④设备 ⑤规模 ⑥成品检验报告 （三）工艺放大 四、包装材料的选择 药品与包装材料相容性试验 五、质量研究与稳定性研究 null 谢谢大家 Good by