谷氨酰胺在肿瘤放化疗中的应用

lO4 江苏临床医学杂志 2002年第 6卷第 2期 谷氨酰胺在肿瘤放化疗中的应用 江 去伟 黎介寿 (南京军区南京总医院全军普通外科研究所，南京．210002) 关键词 营养支持；肿瘤 ；各氨酰胺；放射治疗；化学治疗 中囤分类号：R459．3；R977．4 文献标识码：A 文章编号：1007—6514(2002)62—6104—04 I 谷氨酰胺的代谢功能 严重应激状态如创伤、感染时，机体对氨基 酸的需要量大大增加 ，一些本能自身合成的氨基 酸在此时也会发生缺乏，这些随机体外界条件的 变化而需要量增加的氨基酸称为条件必需氨基 酸。目前认为谷氨酰胺是一种重要的条件必需 氨基酸。 谷氨酰胺是人体中最丰富的氨基酸，血液中 浓度最高，约为 800～900／amol／L，占血浆游离氨 基酸的20％。谷氨酰胺有多种生理功能：谷氨酰 胺酰胺基上的氮提供底物合成嘧啶和嘌呤，嘧啶 和嘌呤则是合成DNA、RNA、mRNA所必需的前 体物质；谷氨酰胺是器官组织之间氮与碳转移的 载体 ．大多的氮以谷氨酰胺的形式从骨骼肌转运 到内脏组织中，为快速生长的细胞如肠粘膜细 胞、淋巴细胞、肾小管上皮细胞和成纤维细胞提 供能源物质，谷氨酰胺如同能源物质葡萄糖一样 的重要；在肾脏中谷氨酰胺通过产生胺调节酸碱 平衡；谷氨酰胺还是合成其它氨基酸的前体物 质。 在代谢应激增加的，谷氨酰胺从骨骼肌中释 放，其细胞中的浓度下降超过 50％。Roth等发 现腹部感染的病人的生存率与细胞内游离谷氨 酰胺的浓度呈负相关⋯。Furst等研究认为在应 激时可能每天需要提供 15～35g的谷氨酰胺，才 能保持骨骼肌的谷氨酰胺、维护肠粘膜屏障功 能、提供快速转化细胞的能量，改善总体的氮平 衡[ 。 使用谷氨酰胺作为辅助治疗正在脓毒症、烧 驻稿日期 ：2002一O2—20 作誊萄历 ：江击伟{1％9一)．男，江苏南京市^，刚主任医师，发沦 文20余篇 伤 、创伤、炎性肠病、再灌注损伤和 AIDS等领域 中进行。同样，在过去的 20年中已有大量的研 究证实谷氨酰胺在肿瘤治疗、增加化放疗的耐受 性和控制不良反应方面有重要作用。 2 谷氨酰胺作为免疫调节物 在过去的 1O年已证实谷氨酰胺是一个免疫 调节物 肿瘤的生长与机体的谷氨酰胺贮备负 相关。在这一过程中肿瘤是消耗谷氨酰胺的陷 井。癌性恶液质的特点之一是有机体骨骼肌谷 氨酰胺的大量消耗。在体外研究肿瘤的生长依 赖于谷氨酰胺，这将限制谷氨酰胺在肿瘤临床的 应用。然而在体 内研究的证据表明添加了谷氨 酰胺的辅助治疗可以降低肿瘤的生长速度，这主 要是因为谷氨酰胺有上调免疫功能的作用。 淋巴细胞是一快速分裂的细胞，利用谷氨酰 胺作为主要的能源。谷氨酰胺是培养淋巴细胞 进行分裂所需的重要底物。其他氨基酸或谷氨 酸盐与胺结合不能代替谷氨酰胺的作用。NK细 胞是细胞毒淋巴细胞，具有杀伤肿瘤细胞并产生 细胞因子的作用。在机体有高 NK细胞活性时， 肿瘤不能很好生长。淋 巴细胞及 NK细胞的发 挥最佳功能依赖于提供足够的谷氨酰胺和谷胱 苷肽。大量的研究表明，补充谷氨酰胺可以增强 NK细胞的活力L 。 Klimberg等在大鼠乳腺癌的动物模型中研 究了肿瘤生长、NK细胞活性、PGE2合成与谷胱 苷肽浓度的关系。相同数量的大鼠被分为对照 组与谷氨酰胺组，肿瘤接种于机体 7周后剖杀。 谷氨酰胺组 NK活性、谷胱苷肽浓度比对照组显 著增高，而 PGE2浓度及肿瘤大小与对照组相比 有显著的下降。对照组比谷氨酰胺组的肿瘤体 积增加40％，并且有转移的表现。作者认为 口服 维普资讯 http://www.cqvip.com 增加 谷氨 酰胺 可 以通 过谷胱 苷肽 介导抑 制 PGFa，增加 NK细胞的活性，进而减缓肿瘤的生 长速度 J Shewchuk等在肝癌模型中发现增加口服谷 氨酰胺可以减轻肿瘤的重量，可能与底物的利用 变化、NK细胞活性增加或改善免疫反应有关 J。 Bartlett等在乳腺癌肿瘤模型中，研究了谷氨酰胺 对机体和肿瘤细胞增殖的影响，结果发现肿瘤重 量、DNA、RNA重量无显著变化，而远端回肠粘 膜细胞中的DNA、RNA含量在口服谷氨酰胺后 有显著地增加E6 J。 3 谷氨酰胺与放疗的研究 放射性肠炎仍是腹部和盆腔放疗病人面临 的严重问题之一。粘膜的损害表现为隐窝细胞 的破坏、绒毛高度的下降、胃肠粘膜上皮的溃疡 和坏死。病人表现为腹痛、血性腹泻、吸收不良， 在一些病人中表现为细菌移位。严重者表现为 狭窄、梗阻、穿孔和肠外瘘。 谷氨酰胺作为胃肠道重要能源物质的作用 已有大量的研究。谷氨酰胺既可以作为放疔前 预防物也可以作为放疗后促进愈合的物质。谷 氨酰胺的作用可能通过三个途径 ：肠细胞的能源 物质、细胞再生所需的核苷酸的前体 ，谷氨酰胺 是一个强有力的抗氧化物。 Souba等的早期研究表明腹部照射后的大鼠 增加谷氨酰胺，可以减少细菌移位的发生率。照 射后 4天进行肠系膜淋巴结的培养，无谷氨酰胺 对照组与使用谷氨酰胺的治疗组 ，肠系膜淋巴结 培养的阳性率分别为 89％和 20％。无照射的口 服饲料的对照组与增加谷氨酰胺的治疗组相比， 阳性培养率 分别为 12％ 和 0，两组有显著差 异l71。Yashida等发现在食道癌进行放疗的病人 中增加 口服谷氨酰胺可以减轻肠粘膜的通透性。 另有研究表明外源性谷氨酰胺是通过碱少粘膜 溃疡的发生率和增加肠绒毛高度，从而维持肠粘 膜屏障 J。]enson等研究 _『谷氨酰胺对后期或 慢性放射损害的影响。在大鼠模型中发现预先 使用谷氨酰胺，可以防止慢性放射损伤。在此研 究中慢性放射损伤定义为在治疗后 2个月。在 使用谷氨酰胺进行照射组中的损伤计分接近于 无照射组 J。 Klimberg等研究不管是在放射之前或之后， 口服谷氨酰胺均可以有利于改善粘膜细胞的形 · 105 态和对放射治疗的耐受性 在放疗前口服谷氨 酰胺的保护作用是通过增强肠谷氨酰胺的代谢， 表现为增加肠粘膜细胞的数目和肠绒毛高度并 增加增殖细胞的数量。在放疗后给予口服谷氨 酰胺能缓解损伤的程度并加速照射肠的愈合，也 是通过改善肠粘膜细胞的结构及上调肠道谷氨 酰胺的代谢。进一步的研究表明，增加谷氨酰胺 可以增加细胞对照射的敏感性。在大鼠模型中 谷氨酰胺组比对照组进行照射后有 65％的肿瘤 缩小。作者认为谷氨酰胺增强肿瘤细胞的敏感 性是通过减少肿瘤细胞 内的谷胱苷肽所造成 的[10一l1] 4 谷氨酰胺与化疗 细胞毒性化疗常引起胃肠道的损伤，发生粘 膜炎、小肠结肠炎 这些作用的严重性可能与剂 量上升有关，进而引起剂量下降。在化疗时引起 的小肠结肠炎可以通过添加谷氨酰胺产生某些 有益作用。包括改善营养状况、减轻肠粘膜损 伤，减少细菌移位的发生，减少 内毒素血症的发 生，延长生存时间。进一步的研究表明添加V1服 谷氨酰胺可以增强氨甲喋岭的作用，同时降低机 体的发病率。 由于化疗的并发症高，有证据表明谷氨酰胺 可以增加抗肿瘤治疗的耐受性。Sl【ubitz和 An． derson研究了添加谷氨酰胺对化疗引起的粘膜炎 的作用。此研究运用的化疗药物是：阿霉素，足 叶乙甙，异环磷酰胺，卡铂。病人接受 2次／d谷 氨酰胺口服共 28d。发现显著降低粘膜炎的严重 度和持续时间。粘膜炎程度轻这又是一个生活 质量问题。同组作者进行了随机、对照、双盲的 研究，24名病人接受化疗，口服谷氨酰胺或甘氨 酸共 14d。结果证实谷氨酰胺可以减轻粘膜炎的 严重度和持续时问。作者总结认为由阿霉素或 氨甲喋岭(㈣ )引起的粘膜炎可以通过 口服谷 氨酰胺而改善。在相似研究中急性单核细胞性 白血病的病人进行化疗，口服谷氨酰胺可以减少 腹泻的时间和严重度，显著减少对肠外营养的需 要[ 。 谷氨酰胺在骨髓移植病人中的应用情况。 Ziegler等在一随机、双盲的研究中，观察 45例成 人骨髓移植的病人，肠外使用谷氨酰胺，平均 4 周肠外营养。实验组接受谷氨酰胺强化的TPN (0．57g／(kg·d)，对照组接受等氮、等热卡无谷氨 维普资讯 http://www.cqvip.com 1O6 酰胺的TPN。添加谷氨酰胺组的感染发生率低， 住院 日缩短 19％，氨平衡改善n 。Scholerb等研 究发现在骨髓移植中口服谷氪酰胺平均减少住 院日约 5～8d。最近，schloerb等在一随机、双盲 的研究中，66例骨髓移植病人，口服和静脉使用 谷氨酰胺，结果使用谷氨酰胺组可以减少 TPN 的需要，可能改善长期存活 。 也有人 研究 了谷氨 酰胺对 减少化疗非 胃肠 毒性的影响。Arkamsas大学使用大鼠模型进行 对照研究，添加谷氨酰胺可以延长给予致死和亚 致死剂量的环磷酰胺时的动物生存时间。给予 450mg／kg环磷 酰胺 时甘 氨酸组 的生存 率为 20％，而口服谷氨酰胺组为 10o％。谷氨酰胺维 持正常心肌谷胱苷肽的水平，减少心脏毒性 。 Savarese等使用口服谷氨酰胺以防止紫杉醇引起 的肌痛、关节痛。5例病人在开始治疗后有严重 的症状。这些病人添加口服谷氨酰胺 10g，3次／ d，在第 2个疗程开始 ，所 有病人均无炎症发 生 I 。目前正有针对紫杉醇 Taxol治疗口服谷 氨酰胺的研究。前期的动物实验研究表明谷氨 酰胺可以预防长春新碱和紫杉醇诱导的神经性 病变。 也有研究进一步观察了谷氨酰胺在减少机 体化疗时毒副反应的机理。Klimberg等发现大 鼠接受氨甲喋岭和谷氨酰胺比氨甲喋岭和甘氨 酸，肿瘤减少增加 45％，在添加谷氨酰胺组中肿 瘤组织中的氨甲喋岭浓度在 24h和 48h时增加 作者认为谷氨酰胺浓度的增高引起多聚谷氨酸 氨甲蝶呤增加，导致肿瘤组织中存 留增加【 J。 Rubio等研究报道在大鼠中提前 48h给予谷氨酰 胺，然后给予腹腔氨甲喋岭，与对照组相比，肿瘤 内氨甲喋岭浓度有 3倍增加。同一组研究者报 道在 9例乳腺癌的病人中使用谷氨酰胺，增加了 使用阿霉素后再应用氨甲喋岭的剂量，结果未发 现有谷氨酰胺的毒副作用，未出现化疗相关的毒 副作用，仅 1例病人有轻度粘膜炎_2 。 5 谷氨酰胺的补充 传统的经 口饮食每天谷氨酰跛量不超过 10g。在严重应激或分解代谢时，维持内稳态约 需要 20--40g谷氨酰胺 。最近的研究表明谷 氨酰胺通过肠内途径给予更有效。目前使用的 肠内营养中一般不含谷氨酰胺，是因为稳定性的 问题。谷氨酰胺易水解成焦谷氨酰胺和氨，易形 成有毒物质。因此，目前用谷氨酰胺二肽即丙氨 酸。谷氨酰胺或甘氨酸一谷氨酰胺替代谷氨酰 胺，既解决了谷氨酰胺的驶点，叉明显的提高了 细胞内和血液中谷氨酰胺的浓度，减少了骨骼肌 蛋白质的分解，维持了氮平衡。标准的丸荆或胶 囊价格高且含少量的谷氨酰胺(500～1000r~)， 而每天的需求量约为 30g。粉剂谷氨酰胺是一选 择，价格低，有效，使用简便，易吸收，耐受好，安 全E22] 6 作为抗氧化剂的作用 在抗肿瘤治疗的病人营养不 良的发生率高 已有很多的报道。癌性恶液质的原因有大营养 物如蛋白质、脂肪、碳水化合物的缺乏，能量负平 衡，和代谢 的异常。很多证据表明微量营养物 (维生素、矿物质、微量元素)的驶乏也很普遍。 抗氧化物在放疗及化疗时有重要的作用，因为氧 化过程对机体和肿瘤都有破坏作用。由于癌细 胞不能像正常细胞一样吸收抗氧化物，因此可使 用抗氧化物保护正常组织，而氧化过程又有效地 杀伤肿瘤细胞。在抗氧化缺乏的情况下，很少的 氧化过程就可能产生对机体的损害。提供抗氧 化物或其前体如维生素 A、C、E，硒、铜、锌和 N一 乙酰半胱氨酸可以在抗肿瘤治疗时保护正常细 胞 有研究报道使用各氨酰胺和维生素 E治疗 骨髓移植时发生肝静脉阻塞病。肝静脉阻塞病 时的肝损害是因为放疗和化疗时自由基对肝内 皮细胞损伤所引起。以往的研究 已表明骨髓移 植的病人进行化疗后，有抗氧化物的水平下降。 维生素 E、c和谷胱苷肽在细胞水平保护细 胞膜，防止脂质过氧化。有研究报道维生素 E能 改善牯膜炎，可以有效地减轻化疗引起的脱发和 皮肤病变。 还有研究发现，在小细胞肺癌病人化疗时给 予抗氧化剂，比对照组延长了生存时间，同样发 现在抗氧化组的治疗耐受性更好。 7 小结 目前的研究表明，在代谢应激时谷氨酰胺是 一 个条件必需氨基酸，作为细胞的能量物质，改 善氮平衡和蛋白质合成，保护胃肠道，促进免疫 功能。谷氨酰胺作为肿瘤治疗辅助物的作用是 维普资讯 http://www.cqvip.com 肯定的。添加谷氨酰胺可以帮助减少病人治疗 时的副作用 ，包括 胃肠损伤 ，粘膜炎，造 口炎 ，神 经肌肉痛。谷氨酰胺与抗氧化剂一起，使得肿瘤 细胞敏感，由于病人耐受的剂量增加，使得治疗 更有效。 参考文献 [1] IbrhE Metabolic disordcwsin a~omine3 s日lsas：glu— t~iDe deficiencyin skeletalmuscle[J]ClinNutr，1982，1：25 [2 J Furst P E州d曲∞ for a nutfititrad need for~lutamlne in ~teaaolic patien~[J]Kidney Int．1989，36：5287 L3 J Juretic A Glutamine requirements in the gen~cation of LAK cells[J]ClinNutr．1994．13：42 [4] Klimberg VS，et Glutamine supp~sses PGE2 sv力thes日and breast㈣ r gmwth[J]J SurgRes，1996．63：293 l5] Shewchuck LD Dietay L glut~mine supplernentatlort reduces tiw the growth of the M0m s Hepatcma 7777 ha exercise trained and se rats[J]JNutr，1997．127：158 [6] Ba~lett DL Effect of glutamine on~llvftOl-mad [growth [J J Ann ，1995．2：71 L7j Sauh~w．Oralg t une reducesbaderlaltr明d嘟 d∞ “lcm- ing 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ministmti~in h~marm[J]JPEN．1990．14：137S ● 讯 欢迎邮购《中国中西医结合内科学》 《中国中西医结合内科学》是著名中西医结合专家王清贵博士主编，垒国8O多位教授、博士研究生 编写的系统的中西医结合内科学巨著，是广大医务工作者、高等医药院校师生不可多得的参考工具书。 每种疾病均包括概述，中、西医病因病机及病理，临床表现，辅助检查，诊断与鉴别诊断，西医最新治疗， 中医辨证论泊，中医单方、秘方、验方治疗，针灸推拿泊疗等 陈灏珠教授为本书题词作序。本书已由黑 龙江科学技术出版社发行 ，每册定价 100元，免邮资。一次购5本以上，可特别优惠，敬请联系与合作。 联系人：黑龙江抚远：黑龙江省前哨医院王清贵博士。 邮编：156511 电话：0454—2162403 另外，欢迎邮购王清贵博士主编的《现代家庭医疗与保健指南》，每册16元，联系地址同上。 圳 删 蚓 川 ⋯ 驯 圳 捌 维普资讯 http://www.cqvip.com