第二十九章 作用于血液及造血器官的药物

第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握 ①常用的抗凝血药物及其药理作用与应用；②常用的纤维蛋白溶解药及其药理作用与应用；③抗血小板药物的分类，常用抗血小板药物的药理作用与应用；④常用的促凝血药、抗贫血药及血容量扩充药。 1.2 熟悉纤维蛋白溶解抑制药及造血细胞生长因子的药理作用与应用。 1.3 了解正常血液的凝固过程。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 代药物的药理作用及应用 2.2 难点 抗血小板药物的分类及各类药物的作用机制. 3 讲授学时 [TOP] 建议4学时 4 内容提要 [TOP] 作用于血液及造血器官的药物 （一）抗凝血药 肝素（heparin） 【适应证】 主要适用于血栓栓塞性疾病、弥散性血管内凝血（DIC）、防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成及体外抗凝。 【禁忌证】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。 【不良反应】 主要不良反应为出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等。血小板减少症发生率可达5%。偶有过敏反应，长期应用可致骨质疏松和骨折。孕妇应用可致早产及死胎。 低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH） 临床常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。禁忌证和注意事项与肝素相似。 香豆素类（coumarins） 常用药物包括双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。 【适应证】 主要口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。与抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率。 【禁忌证】 孕妇禁用。 【不良反应】 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，应密切观察。华法林能通过胎盘屏障，可引起出血性疾病。 （二）纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 1．纤维蛋白溶解药 链激酶（streptokinase） 【适应证】 主要用于治疗血栓栓塞性疾病。 【禁忌证】 禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。 【不良反应】 不良反应为引起出血，注射局部可出现血肿。也可见皮疹、药热等过敏反应。 尿激酶（urokinase） 适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。 阿尼普酶（anistreplase） 【适应证】 用于急性心肌梗死及其他血栓性疾病。 【不良反应】 可导致长时间血液低凝状态。出血常发生在注射部位或胃肠道，亦有抗原性，可发生与链激酶类似的变态反应。 重组葡激酶（staphylokinase, SAK） 临床用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病。不良反应与链激酶相似，但免疫原性比链激酶强。 组织型纤溶酶原激活剂（tissuse plasminogen activator, t-PA） 用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，不产生应用链激酶时常见的出血并发症。 2．纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid, PAMBA） 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等。不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。 （三）抗血小板药 1．抑制血小板代谢的药物 （1）环氧酶抑制药 阿司匹林（aspirin） 每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。 （2）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷（ridogrel） 对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。但对降低再栓塞、反复心绞痛及缺血性中风等发生率比阿司匹林作用强，对防止新的缺血病变比阿司匹林更有效。不良反应较轻，如轻度胃肠道反应，易耐受。 （3）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（dipyridamole） 【适应证】 主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。还可阻抑动脉粥样硬化早期的病变过程。 【不良反应】 不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。 2．阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定（ticlopidine） 【适应证】 主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。 【不良反应】 常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。 3．凝血酶抑制药 阿加曲班(argatroban) 本品t1/2短，治疗安全范围窄，与阿司匹林合用于临床，采用使APTT（部分凝血活酶时间）平均延长1.6倍的剂量并不延长出血时间，此剂量易耐受，无不良反应。本品还可局部用于移植物上，以防血栓形成。 水蛭素（hirudin） 主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。 4．血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药 主要包括阿昔单抗、拉米非班、替罗非班及可供口服的珍米罗非班、夫雷非班及西拉非班等，抑制血小板聚集作用强，应用方便，不良反应较少。试用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死效果良好。 （四）促凝血药 维生素K（vitamin K） 【适应证】 主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者及预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。 【不良反应】 静脉注射维生素K1速度快时，可产生面部潮红、出汗、血压下降，甚至发生虚脱。维生素K3和维生素K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等，较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸，对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）者可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者应慎用。 凝血酶（thrombin） 用于通常止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血，也用于创面、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血。 （五）抗贫血药及造血细胞生长因子 1．抗贫血药 铁剂 【适应证】 治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血。 【不良反应】 铁剂刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，也可引起便秘。小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒。 叶酸（folic acid） 【适应证】 用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。对缺乏维生素B12所致的“恶性贫血”，治疗时应以维生素B12为主，叶酸为辅。 维生素B12（vitamin B12） 主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血。也可作为神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩等）、肝脏疾病等辅助治疗。 2．造血细胞生长因子 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 【适应证】 最佳适应证为慢性肾衰竭所致的贫血，对骨髓造血功能低下，肿瘤化疗，艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。 【不良反应】 不良反应少，主要不良反应为与红细胞快速增加，血黏滞度增高有关的高血压，血凝增强等。 非格司亭（filgrastim） 用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。大剂量过久使用，可产生轻、中度骨痛。 沙格司亭（sargramostim） 【适应证】 主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症。 【不良反应】 包括骨痛、不适、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹等。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呕吐、呼吸急促等症状。 （六）血容量扩充药 右旋糖酐(dextran) 【适应证】 主要用于低血容量性休克。低分子和小分子右旋糖酐可用于中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC。也用于防治心肌梗死心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。 【禁忌证】 禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆中纤维酶原低下等。 【不良反应】 偶见过敏反应、血压下降及呼吸困难。连续应用时，制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可致凝血障碍和出血。 （山东大学医学院 娄海燕 张岫美）