02Q1a（R2）新药物质和产品稳定性试验

新原料药和制剂的稳定性试验 ICH三方协调指导原则 1993年 10月 27B ICH指导委员会通过 前言 本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括 到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依 据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。 本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和 具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。 对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其 标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。 本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。 目的 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响 下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、再试验期和货架寿命。 范围 本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。 本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对的影响来选择试验条件的。世界上任 何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。 (Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985， 28:196—202和 1986，29:39—47)。 原 料 药 总则 原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。 强力破坏试验 强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性， 并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。 正规研究 主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在再试验期内其质量仍符合 规范。 批的选择 加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试 验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少 12个月。 试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临 床研究以及规模生产时的质量。 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。 如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的 稳定性进行长期稳定性研究。 试验步骤和试验 试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内 容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳 定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。 规范 根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需 包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水 平，来证明限度的合理性。 试验放置条件 研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采 用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对 温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6个月的加速试 验应当在比设计的长期放置温度至少高 15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿 度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。 放置条件 申报的最短时间期限 长期试验 加速试验 25±2℃/60%RH±5% 40±2℃/75%RH±5% 12个月 6个月 如果制剂是在 25℃/60％RH 的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在 40±2℃／75 ％RH±5％的加速试验条件下放置 6个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条件(如 30±2℃／60％RH±5％)下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。最初的注册申请 应当包括 12个月研究中的至少 6个月的资料。 如在 40℃／75％RH或 30℃／60％RH条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。 长期试验应在 12个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。积累的数据可在注册申请 评价期间向管理机构提交。 从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏 条件与标签上规定不符可能会造成的影响。 试验次数 试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。在规定的长期试验条件下，试验一般第一年 每 3个月测一次，第二年每 6个月测一次，以后每年测一次。 包装溶器 进行长期稳定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似。 评价 对至少三批原料药的试验和对其物理、化学和微生物稳定性资料的评价，旨在建立未来 在相似情况下，大规模生产出的原料药适用的再试验期。批号间变化的程度将会影响未来生 产的产品在再试验日期内质量符合规范的可信度。 随时间降低的定量参数的再试验日期，一个可接受的方法是以平均降解曲线的 95％单 侧置信限与规定的低限相交的时间来确定。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进 行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验(如 P 值＞ 0．25表示无显著性差异)。如果不能合并，再试验期可以根据其中某批样品预期保持在可接 受的合理范围内的最少时间来定。 进行线性回归分析时，是否需要进行数据转换，取决于降解关系的性质。通常可用算术 或对数的一次、二次或三次函数关系来表示。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降 解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。有时数据表明降解和变异非常小， 以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的。这时通常不必进行正式的统计 分析，只需提供正当的理由。 特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据外推到失效日期。 但是这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系，因此外推法在每次应用时，必须 从降解机制、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断其合理性。 所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的量和其他有关的项目。 说明/标签 贮藏温度范围可以与相应国家地区的要求相一致。但范围的规定应建立在对原料药稳定 性的评价基础上。必要时，应当说明特别要求，尤其是对不能冷冻的原料药。不能使用如 “自 然条件”或“室温”这一类术语。 从稳定性资料中可得出再试验期。 制 剂 通则 成品稳定性试验设计应以原料药的性质以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得 到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及将产品可变因素选人试验方案的理由。 批的选择 加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及闭塞 物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以少一些 (如：固体口服剂型可以 25000~50000片剂或胶囊)。长期试验至申报时至少应进行 12个月。 所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺，该生产工艺应能提供与上 市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。若可能，应该用不同批号的 原料药生产几批成品。 实验室规模生产的样品数据不得作为主要稳定性资料。有关筛选处方或包装的资料可作 为辅助资料申报。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批制剂，应 按已批淮的稳定性方案进行长期稳定性研究。 试验步骤和试验标准 试验项目应该包括在贮存期内易于改变和可能影响质量、安全性和(或)药效的那些因 素。分析试验步骤应该经过充分论证，含量测定方法应反映其稳定性。重复试验程度取决于 论证研究的结果。 试验范围不仅应包括化学和生物学稳定性，而且还应包括防腐剂的损失、物理性能和 特性、外观以及必要的微生物特性。应该对在试验放置样品的防腐有效性进行试验和检测， 以确定抗微生物防腐剂的含量和效果。 规范 可接受的限度与出厂限度有关，出厂限度应从全部所有的稳定性资料中推得。货架寿 命规范应从出厂的规范中合理推得，出厂规范是以稳定性评价和在贮存期内观察到的变化为 基础制定的。它需包括降解产物的上限，其合理性应当依据对临床前和临床验证所用的药物 中所观察的结果来判断。其他试验如颗粒大小和(或)溶出速率所规定的限度，其合理性的判 断需要参考在生物利用度和(或)临床研究中所使用批次的样品的观察结果。抗微生物防腐剂 在出厂和货架寿命的规范之间的任何差异应该基于防腐有效性试验。 试验放置条件 研究所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用(如：按标 签说明配制或稀释)的整个过程。 ， 加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见下表。应保证长期试验进行至能涵盖 所预期的货架寿命期。 放置条件 申报的最短时间期限 长期试验 加速试验 25±2℃/60%RH±5% 40±2℃/75%RH±5% 12个月 6个月 当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如 30±2℃/60%RH±5%下， 进行附加试验。加速试验中发生的“显著性变化”包括： ⑦某批样品的含量比初始测定值低 5％； ②任何特定的降解物超过了规定限度； ③pH值超出限度； ④12粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度； ⑤外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和 硬度等不符合规定。 如果在 40℃/75%RH 条件下发生显著性变化，那么原注册申请应该包括有 30℃／60 ％RH条件下正在进行的一年研究中最少 6个月的数据，也应用上述相同的“显著性变化” 的标淮进行判断。在长期试验进行 12个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行一段时 间，以涵盖货架寿命期。在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。 在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批难了的药物 申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。 试验次数 应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。通常第一年每 3个月试验一次，第 2 年每 6个月试验一次，以后每年试验一次。 在合理前提下，可以使用矩阵法或括号法(参见术语汇编)。 包装 试验应该按上市时最终包装的要求进行，对未包装药品进行的附加试验可以成为强力破 坏性试验和包装评价的辅助资料，对另外相关包装材料的研究有助于确定最后包装。 评价 稳定性资料的描述和评价应该采用系统评估法，包括必要的物理、化学、生物和微生物 的质量特征等，同时包括该剂型的特定性质(如口服固体剂型的溶出度)。 至少对三批制剂进行稳定性研究，旨在建立起适合于以后所有在相同环境下，以相同工 艺生产的相同包装的样品的货架寿命和贮存条件。个别批号间变化的程度会影响将来生产的 产品在保质期内质量符合规范的可信度。 对于随时间降低的参数的货架寿命，一个可接受的方法是确定平均降解曲线的 95％单 侧置信限与规定的可接受的低限相交的时间。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并 进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和零时间的截距进行适宜的统 计检验(如 P值＞0．25表示不存在显著性差异)。如果将几批数据合并评估不适宜，总的再 试验期将取决于其中某批样品预期保持在可按受的合理范围内的最少时间。 降解关系的性质将决定数据转换进行线性回归分析的必要性。通常这种关系可被表达为 算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降解 直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。 有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是 合理的。在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，只对这种省略提供一个正当的理由。 特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据作有限的外推到合 适的失效日期。但是这是假定相同的降解关系在观察范围外也存在，因此外推法在每次应用 时，必须从降解机制、数学模型的拟合度、批次大小和支持性资料的情况来判断其合理性。 所有评估不仅要考虑含量测定，而且还耍考虑降解产物的量及其他适当的项目。如必要 应考察质量平衡、不同的稳定性和降解特性。 应当提供适当的辅助性资料说明制剂按标签重新配制或稀释后的稳定性。 说明/标签 贮存温度范围可与相应国家或地区的要求一致。该范围应该以制剂稳定性评估为基难。 对不能冷冻的制剂尤其需要特别说明。 不能使用像“自然条件”或“室温”这类的术语。 标签说明应能反映制剂稳定性特征。 附 件 1 术语和资料 以下的术语是通用的，对其所作的定义是为了便于对指导原则的理解。 加速试验 加速试验是通过使用超常的贮存条件采加速活性原料药或制剂的化学降解或物理变化。 它是正规的稳定性研究方案的一部分。 这些数据除用于评估长期稳定性研究外，也可以评估在非加速条件下更长时间内的化学 变化以及评价在短期超过标签上注明储存条件(如运输过程中可能遇到的情况)时的影响，加 速试验研究的结果有时不能预示物理变化。 活性物质，活性组分，原料药，药用物质 可以与赋形剂配方制成制剂的尚未组方的原料药。 括号法 这是一种稳定性试验方案的设计，按照这种设计，在每个规定的时间点，仅对极端点的 样品进行试验，例如容器中最大和最小的及(或)制剂规格中最大和最小的。这种设计假定中 间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来代表。 在试验各种规格的制剂时，括号法设计特别适用于其组成非常相近的制剂(如将相似的 颗粒压成不同片重的系列，或将相同组分填充于不同体积的空胶囊中所得到的胶囊系列)。 在考察内包装容器体积大小系列时，如果材质和闭塞物类型相同，也可使用括号法设计。 气候带 根据常规的年度气候条件，将全球分为 4个区。 剂型，制剂 通常含有一种药物成分，不一定必须与赋形剂结合的一种药物制剂形式，如片剂、胶囊、 溶液剂、乳剂等。 制剂，成品 最终直接包装投放市场的制剂形式。 赋形剂 在剂型配方中除原料药以外的其他成分。 有效/有效日期 这是制剂容器或标签上的一个日期，在此日期内，某二批制剂只要储存于规定的条件下， 将保持符合其批难的货架寿命规范要求，在此日期以后该药不能再用。 正规(系统)研究 正规研究系指按照批难前的稳定性草案所进行的研究，此草案根据本指导原则的原理而 定。 长期[实时)试验 对原料药或制剂进行物理、化学、生物学和微生物学特性的稳定性评价；研究的期限包 含预期的货架寿命和再试验期，这两种期限必须申报并印于标签上。 质量平衡，物质平衡 将含量和降解产物测定位相加，以考察其是否接近初始值的 100％，同时应考虑分析方 法的精密度。 此概念是评价数据的一种科学方法，但并不适用于所有情况。其用意在于确保含量测定 的专属性、研究降解途径的完整性以及在必要时用已经鉴定的降解产物来指示经特定机制降 解的程度。 矩阵化设计 这是稳定性试验方案的一种统计学设计方法。据此方法，在任一指定的取样点，只需从 总体样品中取出一部分进行测定。在随后的取样点，必须测定总体中不同组的样品。此设计 假定被测定样品的稳定性具有代表性。同一种制剂中样品的各种差异应加以标明，如不同的 批号、规格、大小不同的相同容器和闭塞物，在某些情况可能连容器/闭塞系统也不同。 在评价多个变量时，矩阵化设计能够涵盖省略的试验。因此矩阵的设计取决于被涵盖和 被评价的因素。由于设计的复杂性不能包括特殊的细节和逐个试验，因此如要采用这个设计 时，必须事先与药品管理机构讨论。但在任何情况下，在长期，试验的起点和终点都必须检 测所有批号的样品。 平均动力学温度 确定温度的平均值时，可用 J．D．Haynes(J．Pharm．Sci．60，927—929，1971)的公 式来计算平均动力学温度。它高于算术平均温度，Haynes根据 Arrhenius方程推出了自己的 公式。 新化合物，新活性物质 尚未在有关国家或地区的药品管理机构作为新原料药物注册过的物质。 试生产规模 一种能代表和模拟正常生产规模生产原料药或制剂的规模。 对于口服固体剂型，通常以正常生产规模的 1／10 或 100000 片(胶囊)作为最小试验规 模，应选择以上两种情况中规模较大者。 主要稳定性数据 在与再试验日期相符的储存条件下，原料药置于预定的包装中所得的稳定性数据。 在与货架寿命相符的储存条件下，制剂置于预定的市售包装中所得的稳定性数据。 再试验日期 必须在这一天对原料药进行再测试，以保证其仍适合使用。 再试验期限 在这段时间内，只要原料药保存于规定的条件下就被认为其质量符合规范，可用于生产 相应的制剂。在此期限以后，这批药物必须再检测以考察其是否符合规范，如符合就立刻使 用。 货架寿命，有效期 只要制剂在指定的容器或闭塞物中并在标签规定的条件下储存，制剂在这段时间能符合 批难的货架寿命规范。 出厂规范 物理 1化学、生物学和微生物学试验的综合要求，用于判断制剂是否可以出厂。 质控规范／货架寿命 原料药在其再试验日期前或制剂在货架寿命期内必须符合的物理、化学、生物学和微生 物学试验的综合要求。 放置条件的允许范围 放置样品设备的温度和相对湿度的允许偏差。 该设备必须能够控制温度在±2℃和相对湿度在±5％RH范围内。在稳定性试验的放置 过程中，应监控实际温度和湿度。开门时可允许有短期的温湿度变动。申报者必须说明由仪 器失控所造成偏差的影响；如果断定这种偏差对稳定性结果有影响，要作出报告。如果偏差 超出范围(即± 2℃和/或 RH±5％)24小时以上，应在研究报告中说明并评估其影响。 强力破坏试验(原料药) 这些研究是为了揭示原料药内在稳定性的特性，它是开发研究的一部分。这些试验通常 是在比加速试验更剧烈的条件下进行。 强力破坏试验是为原料药提供强制的降解产物和降解机理资料而进行的试验。对有限批 次的原料药物进行的强力破坏试验能够包含销售过程中所遇到的剧烈条件。 这些研究将揭示分子的内在稳定性特征如降解途径、鉴别降解产物，并为稳定性分析方 法的适用性提供依据。研究的方案取决于原料药及其制剂的类型。 这种试验可以取一批样品进行，试验条件包括温度(高于加速试验温度 10℃递增如 50 ℃、60℃等)和相应的湿度(如 75％或更高)，并考察氧化和光解对原料药的影响以及其溶液 和悬浮液在广泛 pH范围内水解的敏感性。 这些研究的结果将作为整体资料的一部分呈报给药品管理机构。 光照试验是强力破坏试验的一部分。(光照试验的标准条件仍在进一步的讨论中，将在 以后的 ICH文件中说明。) 众所周知，有些降解途径可能是复杂的，而且在强制条件下观察到的降解产物很可能与 加速试验或长期试验条件下形成的降解产物不一致。这种资料可用于建立和论证分析方法。 如果实际上这些降解产物没有形成，就不必检测它们。 强力破坏试验(制剂) 光照试验是强力破坏试验的一部分(见单独的附件)。 对于特定产品(如计量给药的吸入剂和乳膏及乳剂)的特殊试验条件，可能要求附加其他 的强力破坏研究。 稳定性的辅助资料 指主要稳定性资料外的其他资料，如原料药最初合成途径的批号、小试的批号、没有成 为市售处方的研究配方、相关的配方、非市售容器包装的药品、容器试验结果的资料等稳定 性资料，以及为其他支持分析方案、再试验期或货架寿命和储存条件提供依据的科学原理的 资料。