丙戊酸钠治疗285例儿童癫痫病的血药浓度监测及其临床意义

丙戊酸钠治疗 285例儿童癫痫病的血药浓度监测 及其临床意义 任 � 玲 � 王 � 艳 �摘要 � 目的 � 分析儿童抗癫痫药物( AED)丙戊酸钠( VPA)的血药浓度监测结果, 指导临床合理 用药。方法 � 采用荧光偏振免疫法( FPIA )对 285 例癫痫患儿进行血药浓度监测。结果 � 癫痫患儿丙 戊酸钠血药浓度< 50�g ! ml- 1的有 130 例, 占 45. 61% ; 血药浓度在 50~ 100�g ! ml- 1之间的有 145 例,占 50. 88% ;血药浓度> 100�g! m l- 1的有 10例, 占 3. 51%。结论 � 患儿丙戊酸钠血药浓度个体差 异大,进行血药浓度监测对临床合理用药有重要的指导作用。临床应用丙戊酸钠应根据血药浓度实施 个体化给药。 �关键词 � 丙戊酸钠 � 癫痫 � 儿童 � 血药浓度 � 监测 Monitoring of serum concentrations and the clinical significance on children treated with sodium valproate � REN L ing , et al . � ( Depa rtment of Pharmacy, Xuzhou Children 's H ospital, Xuzhou, Jiangsu 221002 China) �Abstract � Objective� T o invest igat e the changes o f serum concentration of valpr oate sodium, an antiepileptic drug ( AED) and its clinical significance in children. Methods� The serum concentrations o f valpr oate sodium in 285 children w ith epilepsy w as monitor ed by F luor escence po lar izat ion immunoassay ( FPIA ) . Results � 130 cases ( 45. 61 % ) w ere < 50�g . mL - 1, 145 ( 50. 88 % ) were w ith the r ange o f 50~ 100�g . mL- 1 and 10 ( 3. 51 % ) w ere > 100�g ! mL- 1 in serum concent ration of valpr oate so� dium. Conclusions� There ar e g reat individual differ ences among pat ient's in serum concent r ation of v al� proate sodium. Monito ring o f the serum concentr ation of valpr oate sodium is of g reat impo rtance in guid� ing r easonable clinical drug use. It is adv isable t o adopt individualized administration scheme according to serum drug concentrat ion. �Key words � Valpro ate sodium � Epilepy � Children � Serum concentrat ion � Monito ring � � 癫痫是小儿神经系统常见病和慢性病, 我国癫痫的年发 病率为 79~ 182/ 10 万, 人群累积患病率为 7 ∀ [ 1] , 需要长期 服用抗癫痫药(以下称 AED)治疗,少数人甚至需要终生 服药治疗。丙戊酸钠( VPA)是一种新型独特的抗癫痫药, 它 中枢神经系统副作用较小,为治疗癫痫小发作、大发作和肌阵 挛性发作的首选药物之一。VPA 的有效血药浓度范围是 50 ~ 100�g ! ml- 1 [ 2] , 但由于每位癫痫患者对 VPA 的敏感性有 很大个体差异。为最大限度地发挥疗效和减少不良反应, 在 应用 VPA 治疗癫痫患儿的过程中, 不能单纯依靠经验用药, 应结合患儿的自身因素监测其血药浓度和制订个体化给药方 案。本文采用荧光偏振免疫法 ( FPIA )监测 VPA 血药浓度, 为临床开展个体化给药提供参考, 以进一步指导临床合理用 药。 1 � 材料和方法 1. 1 � 患者性别与年龄 � 本院 285 例在门诊及病房被确诊为 癫痫并接受 VPA 治疗的癫痫患儿。其中女性 90 例, 男性 195 例。年龄最小 1 月, 最大 18 岁。单用 VPA 为 234例 ,与 作者单位:江苏省徐州市儿童医院药剂科(任玲) 徐州医学院附属医院药剂科(王艳) 通讯作者:王艳 邮 � � 编 � 221002 � � 收稿日期 � 2008- 05- 29 其它抗癫痫药联用 31 例, 其中有 6 例合用卡马西平, 7 例合 用苯巴比妥, 5 例合用苯妥英钠, 2 例合用氯硝基安定, 1 例合 用硝基安定。 1. 2 � 临床疗效的评价标准 � 所有病例均在血药浓度监测当 天进行疗效判定, 方法为发作次数与服药前比较: 显效为发作 完全控制或减少 75%以上; 有效为发作减少 50% ~ 75% ; 无 效为临床发作频率减少不足 50%或比服药前增加[ 3] ; 中毒是 指出现嗜睡、轻度的共济失调、恶心、呕吐、震颤和高氨血症等 不良反应者。 1. 3 � 仪器与方法 � T DX荧光偏振免疫分析仪及 VPA 试剂 盒、标准及质控均为美国雅培公司生产,并按仪器操作说明进 行。测定标准: 有效浓度范围 VPA 50~ 100�g/ ml。 1. 4 � 采血时间 � 固定给药时间和给药间隔以口服给药, 经过 7 个半衰期(约 3~ 4 d)达到稳态后, 于清晨服药前空腹采血 2 ml,测定稳态谷浓度[ 4]。 2 � 结果 2. 1 � 血药浓度分布 � 共监测 VPA 血药浓度 285 例, 丙戊酸 钠血药浓度< 50�g! ml- 1的有 130 例,占 45. 61% ;血药浓度 在 50~ 100�g ! ml- 1之间的有 145 例,占 50. 88% ; 血药浓度 > 100�g! m l- 1的有 10例, 占 3. 51%。在监测中未发现患儿 出现肝脏或血液系统受损等严重不良反应。10 例大于 100 �g ! ml- 1的患儿中有 9 例表现为发作频繁、嗜睡、共济失调 !13!齐齐哈尔医学院学报 2009年第 30卷第 1期 等不良反应。 2. 2 � 疗效与血药浓度范围 � 监测 VPA 血药浓度 285 例, 其 中显效 88 例 ( 30. 88% ) , 有效 143 例 ( 50. 18% ) , 无效 45 例 ( 15. 79% ) ,中毒 9 例 ( 3. 15% ) , 总有效率为 81. 06%。血药 浓度与疗效分布详见表 1。 表 1 � VPA 治疗癫痫患儿血药浓度与疗效分布 血药浓度( �g ! ml- 1 ) 显效/例 有效/例 无效/例 中毒/例 < 50 77 10 43 0 50~ 100 10 133 2 0 > 100 1 0 0 9 合计 88 143 45 9 所占百分率( % ) 30. 88 50. 18 15. 79 3. 15 3 � 讨论 3. 1 � 给药剂量与血药浓度的关系 � 本文 285 例监测结果显 示: 153 例患儿 VPA 浓度在 50~ 100 �g ! ml- 1的有效范围 内,显效 10 例,有效 133 例 ,而无效有 2 例。结果提示, VPA 疗效个体差异较大。VPA 给药剂量与血药浓度之间的相关 性较差,年龄、体重、伴发疾病及药物剂型等众多因素都可引 起药动学个体差异。6岁以下的小儿, 清除速率最快, 半衰期 最短,而随着年龄的增长其药动学参数渐与成人相似。在 50 ~ 100�g ! ml- 1的有效范围内, 随着浓度的增加,抗癫痫作用 也增强[4]。一般认为初始剂量为 15~ 20 mg ! kg- 1 ! d- 1, 每 周增加 5~ 10 mg ! kg- 1 ! d- 1。此外,本文患儿 VPA 血药浓 度超过 100�g ! ml- 1的 10 例中,有 9 例呈现不同程度的中毒 症状。表明,在监测血药浓度的情况下, 给予 VPA 应逐步达 到有效浓度,不可盲目加药。如果盲目加药导致血药浓度超 过 100�g ! ml- 1 ,将大大增加不良反应的发生几率[ 4]。 3. 2 � 患者依从性与正确的服用方法 � 癫痫的治疗是一个长 期的过程,患者通常需要长期服药, 良好的依从性与正确的服 用方法十分重要。然而, 儿童本身就是一个用药依从性不好 的群体。有些儿童患者常由于忘服、漏服及应用错误的服用 方法而导致体内血药浓度下降发生反跳引起癫痫严重发作, 甚至发生癫痫持续状态,不但影响监测结果, 而且给医师的治 疗带来负面的影响[5]。本文监测中发现, 在血药浓度小于 50 �g! ml- 1的 77 例中有 15 例患者用量小于 15 mg ! kg - 1 (占 19. 49% ) , 剂量明显偏小, EP 症状未能控制。其中 10 例患儿 服用方法有误:每日两次服用 VPA(德巴金 )糖浆, 询问患儿 家属得知有漏服现象。因此, 建议口服时, 开始用剂量为 15 mg! kg- 1, 分 3~ 4次服用, 以后视病情需要每周增加 5~ 10 mg! kg- 1 ! d- 1 , 直至控制发作或出现不良反应为止, 但每日 剂量不宜超过 30~ 60 mg ! kg- 1。另外, 叮嘱患者要按时坚 持等距、有规律地服药。也可以服用德巴金缓释片, 每日只需 服药 1~ 2 次, 提高了患者的顺应性, 可避免漏服药物对疗效 的影响,且不良反应发生率小, 血药浓度波动小[ 6]。 3. 3 � 患者生理、病理因素的影响 � VPA 剂量应根据患者的 不同年龄及生理、病理因素而有所不同, 其血药浓度也应同时 控制在不同范围。一般建议儿童应控制在高线,并注意身高、 体重的监测;对处于青春期的患者要加大监测频率, 及时调整 剂量[ 7]。本文监测发现这样 1 例患者, 男, 17 岁。诊断为癫 痫。给予 VPA ,每次 200 mg , 3 次/日。监测血药浓度为 36. 10�g ! ml- 1, 症状控制欠佳。经详细询问患者用药情况发 现, 患者年龄接近成人,但服药剂量一直未能及时调整。经调 整 4 w 后复查, 测得 VPA 浓度为 55. 76 �g ! ml- 1 , 症状控制 好转。因此, 根据患者的不同年龄及生理、病理因素及时调整 VPA 的监测频率及服用剂量十分重要。 3. 4 � 药物相互作用的影响 � 临床上癫痫治疗多主张单一用 药, 单药难以控制者则需联合使用抗癫痫药物, 此时应考虑药 物间相互作用对药动学参数的影响。本文监测 285 例 VPA 血药浓度中, 与其它抗癫痫药联用 31 例,其中有 6 例合用卡 马西平, 7 例合用苯巴比妥, 5 例合用苯妥英钠, 2 例合用氯硝 基安定, 1 例合用硝基安定。有 52. 63% 的患者 VPA 血药浓 度测得值低于最低有效浓度。其主要原因是: 前三者均为肝 药酶诱导剂, 合用时加快了 VPA 的清除率, 使其半衰期缩 短, 血药浓度下降[8]。而硝基安定、氯硝基安定对 VPA 药动 学的影响尚不清楚。因此 VPA 与上述药物合用时, 为将其 血药浓度维持在有效范围, 每日给药剂量应适当加大, 或适当 缩短给药时间间隔, 并及时监测包括合并药在内的血药浓度。 同时还应注意联合用药时可能导致的中毒比率增加[9]。 总之, VPA 虽然为治疗儿童癫痫病的一线常用抗癫痫药 物, 但由于其治疗窗较窄, 药动学过程存在明显的个体差异, 尤其是处于生长发育的小儿阶段,这种差异更为显著。因此, 对于儿童长期抗癫痫治疗时, 应根据每个患儿生理、病理因素 及病情尽可能采用小剂量、单药治疗、适当的起始剂量和适当 的加量速度, 并进行血药浓度监测,使血药浓度在治疗范围内 处于持续稳定的水平。监测 VPA 血药浓度对临床合理用药 十分必要, 临床应用 VPA 应根据血药浓度实施个体化给药 方案, 这样才能使儿童 AEDS 治疗更安全、合理、有效。 参 � 考 � 文 � 献 [ 1] � 刘治军,李可欣,刘志鹤,等. 1882 人 4092次治疗药物监测数据 统计及结果分析[ J] .中国医院药学杂志, 2006, 27( 1) : 961 [ 2] � 李金恒.临床治疗药物监测的方法和应用[ M ] . 北京:人民卫生 出版社, 2003: 42 [ 3] � 任榕娜,黄铃沂,陈新民,等.儿童癫痫丙戊酸用药个体化治疗观 察[ J] .中国实用儿科杂志, 2006, 21( 5) : 393 [ 4] � 赵汉臣.实用治疗药物监测手册 [ M ] . 北京:人民卫生出版社, 2002: 58- 61 [ 5] � 陈英才,司凯英,高韦娟,等.丙戊酸钠治疗癫痫小儿个体化用药 血药浓度监测及临床应用研究[ J] .中国当代儿科杂志, 2001, 3 ( 3) : 330 [ 6] � 贾秋玲,文爱东,赵磊.丙戊酸钠血药浓度监测 356例结果分析 [ J] .中国医院药学杂志, 2001, 21( 10) : 1 511- 1 513 [ 7] � 周金玉,孙增先,李瑞真,等.癫痫患者青春期丙戊酸钠血药浓度 监测[ J] .西北药学杂志, 2001, 16( 3) : 1 261 [ 8] � 芮耀诚,胡晋红,姜远英.临床药物治疗学[ M ] . 北京:人民军医 出版社, 2001: 226 [ 9] � 张峻,唐薇,季佳兴,等.抗癫痫药物中毒病例的血药浓度监测分 析[ J] .中国医院药学杂志, 2003, 23( 3) : 157 !14! Journal of Qiqihar M edical College, 2009, Vol. 30, No. 1