基因的结构、功能与突变

null基因的结构、功能与突变基因的结构、功能与突变The gene structure, function and mutationnull1909年丹麦遗传学家约翰逊（W.Johansen）在《精密遗传学原理》一书中提出“基因”概念。“基因型”(genotype)、“遗传学”(genetics)等名词由此派生而来的。 基因(gene) 具有特定功能的DNA片段，这些片段有的编码蛋白质，有的编码rRNA、tRNA，有的则是与复制、转录调控有关的DNA序列。一、基因组的概念及其特点一、基因组的概念及其特点（一）基因组的概念 基因组（genome）是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部DNA分子的总和。null真核细胞常为二倍体（diploid），所以其基因组是指细胞中的单套染色体及其上的基因。 广义的基因组包括细胞核基因组和细胞质基因组（线粒体基因组）。1. 病毒基因组1. 病毒基因组乙型肝炎病毒（HBV）基因组(长约3.2kb )null2. 原核生物基因组2. 原核生物基因组原核生物的染色体分子量较小，以E.coli为例，约为2.4×109道尔顿，长度为42000 Kb左右，形态为闭合环状，约编码2000个基因，原核生物的DNA位于细胞的中央，称为类核（nucleoid）。 细菌的染色体约有75%的DNA编码基因，余下25%的DNA为基因间的DNA（intergenic DNA）。有一部分基因间的DNA是有重要功能的，如复制原点(origin of replication)，另一些基因间区域可能涉及到和DNA包装蛋白的相互作用。3. 真核生物基因组3. 真核生物基因组（1) 真核生物基因组的特点 真核生物基因组DNA与蛋白质结合形成染色体，储存于细胞核内 真核细胞基因转录产物为单顺反子。一个结构基因经过转录和翻译生成一个mRNA分子和一条多肽链。 单一序列为主，存在大量重复序列。 null基因组中不编码的区域多于编码区域。 大部分基因含有内含子，因此，基因是不连续的。 远远大于原核生物的基因组，具有许多复制起点，而每个复制子的长度较短。 存在多基因家族和超基因家族。 2. 真核基因组中DNA序列的分类2. 真核基因组中DNA序列的分类Types of repeatTypes of repeatWe will now look at the various types of repeated DNA. The basic facts are: They may be tandem (i.e. arranged in blocks) or interspersed (distributed all around the genome). - They may be coding or non-coding, - Copies may be perfect or imperfect, - Origin is via duplication, amplification and/or transposition of the prototype sequence.① 卫星DNA (Satellite DNA) ① 卫星DNA (Satellite DNA) 高度重复序列②反向重复DNA②反向重复DNA由两个相同顺序的互补拷贝在同一DNA链反向排列而成。 变性后再复性时，同一条链内的互补的拷贝可以形成链内 碱基配对，形成发夹式或“+”字形结构。 倒位重复没有间隔者称回文（palindrome）null回文结构(palindrome structure） 双链DNA中的一段倒置重复序列，当该序列 的双链被打开后，可形成局部“十”字形结构。这段序列 被称为回文序列。 5′CATTATATAAG3′ 3′GTAATATATTC5′ 形成发夹结构,常见于基因的调控区和特异蛋白结合区。③ 高度重复顺序的功能③ 高度重复顺序的功能参与复制水平的调节、基因表达的调控，有些反向重复顺序可以形成发夹结构，这对稳定RNA分子免遭分解有重要作用。 3. 存在多基因家族和超基因家族 3. 存在多基因家族和超基因家族 （1）多基因家族（multigene family） 指由一个祖先基因(ancestral gene)经过重复和变异所产生的一组基因。 基因来源相同、结构相似、功能相关。基因家族的成员可以分布于几条不同染色体上，也可集中于一条染色体上。如血红蛋白基因家族。null包括两类： ①基因簇（gene cluster） 同一基因家族成簇地集中在彼此靠近成串排列在一起的串联重复基因。如组蛋白基因家族就成簇地集中在第7号染色体长臂3区2带到3区6带区域内；null ② 一个基因家族的不同成员成簇地分布不同染色体上，这些不同成员编码一组功能上紧密相关的蛋白质，如珠蛋白基因家族。 null（2）超基因家族（supergene family）由中等重复序列构成大的基因群，包含有几百个功能相关的基因，紧密成簇状排列。 （3）假基因（pseudogene) 在基因家族中，不能表达或表达的基因产物没有活性称为假基因。 二、真核生物的断裂基因二、真核生物的断裂基因（一）断裂基因的概念及结构 断裂基因（split gene） 基因的编码序列被非编码序列所间隔，形成嵌合排列的断裂形式称为断裂基因。nullGC框：调节转录活动。CAAT框增强子尾部区结构基因转录单位非编码区调控 区外显子：具有编码意义内含子：无编码意义（ 5′GT、 3′AG；GT -AG法则）前导区启动子终止子TATA框mRNA裂解信号回文结构Interrupted geneInterrupted genenull1. 外显子和内含子 外显子（exon） 断裂基因中编码序列称为外显子，它是基因中可表达为多肽的部分。 内含子（intron） 断裂基因中的非编码序列称为内含子。null珠蛋白基因null2. 外显子与内含子接头——“GT–AG法则” 外显子与内含子相连接的部位通常是一段高度保守的特定序列，即内含子5′端都是GT开始，3′端都是AG结尾，这种接头方式称为“GT–AG法则”。 在RNA中对应为GU–AG，是RNA剪接的信号。 （二）结构基因的侧翼序列与调控序列（二）结构基因的侧翼序列与调控序列 启动子 增强子 终止子三、基因组中的转座因子三、基因组中的转座因子转座子（transposable element）基因组中存在的能够自发地在基因组内移动，从染色体的一个区段转移到另一区段或从一条染色体转入另一条染色体的DNA片段。 转座因子转座后能够改变转座部位基因的结构和功能。 四、基因表达及其调控四、基因表达及其调控基因表达（gene expression） 是DNA分子中蕴藏的遗传信息，通过转录、翻译形成蛋白质或转录形成RNA发挥功能的过程，即一些的传递过程。nullnull基因的调控是指对基因的转录与翻译的调节机制。 基因表达调控在多层次进行，表现出时空性。（一）原核生物基因表达调控（一）原核生物基因表达调控1. 操纵子及与调节有关的基因 操纵子（operon） 编码功能上相关的蛋白质或酶的基因，与一个共同的调控顺序相串联，形成基因表达和调控的功能单位，它包括结构基因、操纵基因和启动基因。 乳糖操纵子(lac operon)及其调节有关基因乳糖操纵子(lac operon)及其调节有关基因null（1）负性调节 负调节蛋白（阻遏物）将基因关闭，使其不能转录的调节方式（没有乳糖的情况下）。null没有乳糖存在时阻遏蛋白的负性调节（2）乳糖的诱导表达调节（2）乳糖的诱导表达调节null有乳糖存在时诱导表达(二）真核细胞基因表达的调控(二）真核细胞基因表达的调控 1. 转录前的调控 2. 转录水平的调控 3. 转录后的调控 4. 翻译水平的调控 5. 翻译后的调控1. 转录前的调控1. 转录前的调控 指基因被激活和抑制的机理。 螺旋化程度低的常染色质可进行转录，螺旋化程度高的异染色质不转录。 组蛋白抑制DNA的转录。 ① 组蛋白转位模型 ② 真核生物基因调控系统模型2. 转录水平的调控 （transcriptional control）2. 转录水平的调控 （transcriptional control） ① RNA聚合酶与启动子的结合对转录的启动十分关键。 ② 增强子能加强启动效应。3. 转录后的调控 （post-transcriptional control）3. 转录后的调控 （post-transcriptional control） 核内异质RNA的加工效率及mRNA的稳定性决定了转录后过程的特点。4.翻译水平的调控 （translational control）4.翻译水平的调控 （translational control）受核糖体的数量，mRNA的成熟度，起始因子（IF），延长因子（EF），释放因子（RF）以及各种酶的影响。5. 翻译后的调控 （post-translational modification）5. 翻译后的调控 （post-translational modification）翻译初产物需经加工、修饰才具有活性，翻译后的调控主要是指蛋白质的翻译后修饰： ① 剪切 ② 化学基团的修饰 ③ 酶原的激活 四、基因突变四、基因突变（一）基因突变的基本概念 基因突变（gene mutation）是指基因的核苷酸序列发生改变，造成基因表达产物的变化，从而引起表型的改变。null生殖细胞突变 发生在生殖细胞中的基因突变，可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞中。 体细胞突变 发生在体细胞中的基因突变，不会传递给子代，但可传递给由突变细胞分裂所形成的子细胞，在局部形成突变细胞群，它可能成为病变甚至癌变的基础。 （二）基因突变的类型及其分子机制（二）基因突变的类型及其分子机制1. 碱基替换（base substitution） DNA分子中的一个碱基对被另一个碱基对所替代，也称为点突变（point mutation）。null 转换（transition） 指一种嘌呤被另一种嘌呤所替代或一种嘧啶被另一种嘧啶所替代。 颠换（transversion） 是嘌呤和嘧啶碱基之间的替代。 null 碱基替换后可出现的效应： ① 同义突变（synonymous mutation） ② 错义突变（missense mutation） ③ 无义突变（nonsense mutation） 2. 碱基的插入与缺失2. 碱基的插入与缺失移码突变（frame-shift mutation） 某些化合物与DNA结合后，可使DNA分子插入或缺失一个或几个碱基对，使该碱基对以下的读码顺序发生移动，从而改变其遗传信息。nullnull3. 动态突变3. 动态突变 又称不稳定三核苷酸重复序列突变。 基因的编码区或非编码区的三核苷酸重复序列,如(CAG),(CGG),拷贝数变化,超过了正常范围。（三）基因突变的效应（三）基因突变的效应基因突变可造成蛋白质（包括酶蛋白）结构改变或活性降低，甚至缺乏，导致各种遗传性疾病的发生。 （1）引起细胞中结构蛋白的改变 分子病：基因突导致蛋白质数量或结构的异常而产生的疾病称为分子病。如镰状红细胞性贫血null（2）引起遗传性代谢病 遗传性代谢病（遗传性酶病）：基因突变导致酶蛋白结构或数量的异常而引起的疾病称为遗传性代谢病。如苯丙酮尿症、白化病等null（3）与肿瘤形成密切相关 目前认为与癌症发生直接相关的基因有癌基因（oncogene）及抑癌基因（tumor suppressor genes）。基因突变一方面可使原癌基因激活另一方面可使抑癌基因缺失或失活，这两方面的变化都可导致细胞的恶性转化。 （四）DNA损伤的修复（四）DNA损伤的修复1. 切除修复 人类DNA损伤的主要修复方式。 null2. 复制后修复（重组修复） 复制→重组→合成→在连接酶的作用下，以磷酸二酯键使新片段与旧链相接完成修复过程。 特点：修复不彻底，但随着DNA的多次复制，损伤逐渐被“稀释”，使损伤的效应降低而近于正常。nullExercisesExercises 从分子水平讲基因突变是怎样产生的？ 为什么说基因突变是生物进化的动力，而大多数基因突变又是有害的？ nullnullnullnull启动子（promoter） 是指位于转录起始点上游（通常位于基因转录起点上游的100bp范围内）的特异序列，是转录起始时RNA聚合酶识别和结合的部位，与转录的启动有关，但本身并不转录。 null增强子增强子是一段能增强启动子转录效率的特定序列，从而明显地提高基因转录的效率。 特点： ①远距离调控 ②无方向性null终止子（terminator） 是位于基因末端的一段特异序列，具有终止转录的功能。它位于转录终止点的上游，由一段反向重复序列及特定的序列5＇-AATAAA-3＇组成，二者构成转录终止信号。 null终止子结构及转录形成的发夹结构nullnullnull