树突细胞与抗HIV免疫

250 4 The W orld Bank．Confronting A1DS，Oxford：Oxlord University Presst1997：ll3 5 Albert AE et at．Am J PublicHealth，1998{88<4)：643 ～ 646 6 GrasMJ et at．Ned TijdschrGeneeskdt1997|14(25)； 1238～ 124l 7 Ndinya Acholajo et at．1nt J STDs＆ A1Ds，1997：8 (8)-506～514 8 Denis Jm 】A1DS，19971l1(7)：903～ 909 9 Wolitski RJ㈨ 】．A1Ds Care，1998|1O(5)：599～ 610 10 Robert B et al AlDS 1997；11：1499～ 1502 11 Franklyn N et al AIDS，1996；10：291～ 298 12 Brook DW et at．Am J Addict，1998；7(2)：115～ l27 13 Siega]HA ㈨ at Sex Transat Dis．1996；23(4)：277～ 282 14 Liebertha]KC et aL W est J Nuts Res，1997|19(4)r 4Z4～ 44l 2000年 12胃第 27卷第 6期 15 Nuwaha F et at．Sex Transm Dis．1999|26(9) 491～ 495 16 Bedimo AI et a【．J Assoc N— AIDS Care，1 998：9 (3)：48～ 58 17 Murphy JJ et a1．Fam Plann Perspect．1998|30f6)：z76 ～ 280，303 18 Se hus[er M A ⋯ 1 J Adolesc Health．1998{23(4)：221 ～ Z31 19 Civic D ⋯ 】A1DS Educ Prey．1999|11(4)：343～352 20 Santettljs et a】．Faro Plann Perspect．1996l 28(3)：101 ～ 107 21 M atin BV et al Am J Conlatunity Psycho[，1998}2B (” ：53～ 71 22 Anderson JE d al Faat Plann Perspect，l999|31(1)： 24～ 28 23 M nyika KS et at．Int J STDs＆ AIDS．1997：8(3)：176 ～ 83 一 吲 树突细胞与抗HIv免疫 7 7f。 j 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 (4000]0) 李用国综述 任 红审校 摘 要 ：树突细胞 (Dc)是 目前发现 的抗原提呈细胞 中功能最 强的一娄 ，其最显著的特征是 能激活韧始型 T细胞 感染 H1V的艾 滋病患者 ，其体内的 DC也会被感染 感染后的 DC，一方 面在早期产生保护性免疫应答 ；另一方面．箍病情进展 ，DC的数量减少 、功能降低 t进而引起机 体免疫功能的下降。通过叠氨胸苷 (AZT)、蛋白酶抑制剂和细胞固子治疗可抑制病毒复制 、恢复 Dc功能．并使艾滋病患者的免疫缺陷减轻，病情得到改善 关键词：树尧细胞；HIV感染 免疫作用 ；}拘 树突细胞 (Dendritic cells．DC)是目前 发现的抗原提呈细胞中功能最强的一类 一因 其形态上具有膜样或刺突样突起而得名。与 另两类抗原提呈细胞 (巨噬细胞和 B细胞) 相 比，其激活 T细胞的能力是它们 的 1。0～ 10 000倍 ；而更显著的区别在于，DC能刺激 初始型T细胞增殖 ，因而 DC在免疫应答．特 别是初次免疫应答中有不可替代的作用 。Dc 在抗感染免疫 中的作用越来越受到人们的重 视 ，特别是 DC的抗病毒免疫的研究已见大 量 的报 道 ．本 文 就 近 年 研究 最 多 的 DC 抗 ·244 · HIV 的作 用进行综 述 1．DC与抗 HlV 免疫 HIV感染后出现的病毒血症 ，一般来讲 能暂时被免疫系统所控制 ．但不能完全被清 除，并能持续存在许多年 ．最终发展为艾滋 病 。作为功能最强的抗原提呈细胞 ，DC在 HIV感染早期能起免疫保护作用 ；但作为 HIV。1感染的靶细胞和病毒储存源 ，DC叉 可引起继发性 T细胞感染．并导致免疫功能 下降。然而 ．通过抗病毒治疗能使 DC数量增 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学 ·流行病学传染病学分册 加 ，功能也 可以得 到恢 复 。 1．1 HIV感染 DC HIV与 DC的作用具有双重意义 ：一方 面，DC将捕获的 HIV抗原提呈给 T细胞 ， 并诱导抗 HIV的特异性细胞毒性 T淋巴细 胞 (CTL)反应 ，这对早期控制 HIV感染非 常重要；另一方面，HIV可感染 DC，并作为 病毒储存源 I起 T细胞感染 目前的研究证 实，DC是 HIV感染 的重要 靶细 胞 由于 HIV感染主要是通过血液和性接触传播，因 此表皮和粘膜 中的 DC很可能是早期被 HIV 感染的细胞群。 。用类 人猿 免疫 缺陷病毒 (SIV)经生殖道感染猴 ，也发现 DC是虽初 被感染的细胞 。皮肤 、粘膜和血液中的DC 可携带病毒，并将其迁移至淋巴结等次级淋 巴组织 HIV感染 DC的机制尚不清楚，有学者 认为 DC表面表达的多种趋化因子受体 (如 CCR5等)可作为 HIV共同受体介导 HIv感 染 ， 如 巨 噬 细 胞 趋 向性 的 HIV 可 以 通 过 CCR5感染 DC 。此外，HIV可以免疫复合 物形式，通过 Fc受体或补体结合在滤泡 DC (FDC)表面 而被 DC摄取，使 FDC感染 ； FDC 释 放 的 趋 化 因 子 使 CD4一T 细胞 向 FDC迁 移 ．FDC与 CD4 T 细 胞结 合 后， CD4 T 细胞反过来 激活 DC。这 种 DC与 CD4 T细胞 间的作用可引起 HIV大量复制 和释放 ，并将 HIV传递给 CD4 T细胞．使 T细胞也被感染“ 。 1．2 HIV感染 IX；的结果 1．2．1 DC数量减少和功能的降低 DC感染 HIv后 即可使 Dc数量减少、 功能降低 ．提示无症状患者的 DC在 T细胞 减少之前就 已经减少 艾滋病早期，髓源干 细胞 CD34一T细胞在 GM—CSF和 TNF—a存 在情况下培养产生正常数量的 DC，部分 DC 被 HIV感染 ，但能刺激同种 T细胞增殖 。然 而 ，在进展期患者中，髓源干细胞几乎不转 化为 DC．也不引起 T细胞增殖。随病情进 展 ．产生 IX；的能力逐渐减少或消失。 DC减少可 由病毒感染直接导致细胞病 变 ，也可 由高水平 CTI 杀伤引起 。体外实验 中．DC可作为CTL靶细胞导致 HIV感染的 DC溶解死亡。CTL可杀伤病毒增殖性感染 的 DC，但对潜伏或低复制病毒感染的DC无 效 。此外，TNF a和 FASL也可能参与 了杀 伤过程。 目前认为，DC的抗原提呈功能缺陷是 T 细胞功能降低和减少的主要因素，从 HIV感染 者外周血分离出的 DC，其 MHC I表达和刺激 同种 T细胞增殖的能力降低 这种低刺激不仅 反映了DC的减少，同时也反映了DC提呈功 能和刺激T细胞增殖能力的下降 在动物实验中，DC刺激 T细胞增殖的 能力降低，但 T细胞功能却正常。在劳斯白 血病病毒 (RLV)感染中，DC失去了 MHC 类分 子和刺激 CD4 T细胞增殖的能力， 但仍 保留 MHC I类分 子刺 激正常 CD8 T 细胞反应的能力。与 HIV相关的作用方式可 能有两种 ：第一 ，在 HIV感染早期 出现 CTI 反应，伴随 CD4 T细胞对回忆抗原低水平 增殖。DC刺激能力降低 ．使 CD4 T细胞减 少 出现更多的 CTL可反 映 DC保持刺激 CD8 细胞的能力 第二 ，IX；自身也可作为 CTI 的靶细 胞 ，导致 DC溶解 死亡 。在 HIV 感染早期产生 CTI 反应和持续抗体升高 ；在 疾病进展期 ，DC受到 HIV 的直接损害及病 毒特异性 CTL的杀伤溶解 ，导致患者的免疫 系统遭到破坏、病情恶化 1．2．2 产生保护性免疫反应 在 HIV感染过程中，DC获得 HIV病毒 抗原后提呈给 T细胞并诱导特异性 CTI 反 应，这对早期控制病毒感染非常重要。用外 周血 DC体外与 HIV接触 2～48小时，能诱 发初始型 T细胞增殖和 CTI 反应，杀伤感 染的靶细胞。在体外用 HIV抗原／重组蛋白 或肽冲击 DC，能诱导 T细胞增殖和 CTL反 应 ；在体内．DC与主要抗原决定簇的接触和 · 245· 维普资讯 http://www.cqvip.com 转运也能激发 CTL反应。 HIV感染 的另一个 主要免疫学特征是 产生抗病毒抗体。体外研究发现，在外周血 中如果 没有 DC和 巨噬细 胞 ，B细胞 与 T 细 胞的作用几乎不产生抗体 ．而在培养基中加 人 DC后 就会产生抗 体。 。 1．2．3 继发 T 细胞感染 目前的研究证实，HIV感染 T细胞是由 DC作为中介将病毒传播给 T细胞其可能的 传播途径有两种 t一部分 DC接触 HIV，并 通过粘附分子使两者结合在一起 ，然后将获 得的病毒传播给激活的 T细胞。 ；另一部分 DC被 HIV感染 ，在 CD40I 作用下使 T细 胞感染 ，并迅速传播给其他 T细胞，引起进 ～ 步感染和刺激 。这种作用很 可能是 DC 与 T细胞通过共同受体 CXCR4形成稳定连 接 ，使 HIV在 Dc与 T细胞间传递，并大量 感染和复制 。髓灞cDC与感染 的T细胞或 病 毒颗 粒接触 可 引起新 的 DC感染 这种 接 触不仅进一步刺激 T细胞，而且使感染的 T 细胞释放到血液中，引起进一步感染和刺激 。 髓源未成熟DC与感染的T细胞作用会产生 大量强传染性 的病毒．而成熟的 DC则相对 较 弱““。 2．药 物治疗作 用对 DC的影 响 叠氮胸苷 (AZT)的治疗可使艾滋病患 者血中的 T细胞数短暂增加和感染细胞数 减少。同时，AZT治疗对 DC也产生作用，包 括：短暂 DC数升高，感染细胞数下降和 DC 在混合淋巴细胞反应中刺激活性增加 。类 似的治疗包括桉苷类药物和蛋白酶抑制剂 在这两类药物 的临床对 照实验中，通过对 HIV 1感染者淋 巴结内 FIX；结合病毒颗粒 和免疫病理变化的检测发现，在蛋白酶抑制 剂治疗组患者 的淋巴结 内几乎找不到 FDC 病毒颗粒 ，而在核苷类药物治疗组 (5例)中 有 3例可以检测到病毒 。蛋白酶抑制剂治疗 组患者相应的病理变化也明显优于核苷类药 · 246· 2000年 12月第 27卷第 6期 物治疗组“ 。 在 RI V感染鼠模型中，用II 一1 2治疗使 髓 源 DC刺激 同种 T 细 胞反 应 的能 力增 强 ． DC的刺激活性得到恢复⋯ 。使 用 II 一1 6也 可 抑制 CD4 T细胞 内 HIV l的复制 ，封 锁病毒进入抗原提呈细胞的途径．并使细胞 内前病毒 减少 。 3．结 语 13(2是一 类 功 能 最 强 的抗 原 提 呈细 胞 ， 并能有效激恬初始型 T细胞 与其他抗原提 呈细胞相比有如下特点：(1)能合成大量的 MHCⅡ类 分子 ；(2)具有表达摄 取和转运抗 原的特殊膜受体 ，如 DEC 205；(3)能有效 摄取和处理抗原．然后迁移至 T细胞区域 ， 具有一个成熟过程 ；(4)能有效激活初始型 T细胞 ；(5)激活 T细胞效率高。 Dc对 HIv易感 ．而且可能是在体内接 触 HIv最早的细胞之一 由于部分 DC分布 在血液、皮肤和牯膜表面，因此与 HIV接触 后很容易被感染 感染 HIV 的 DC主要显示 两种作用 t(1)加工病毒抗原并提呈给免疫 系统 ，产生保护性免疫反应；(2)DC不但 自 身被感染，而且能使被其激活的 T细胞感 染。最终．通过病毒直接作用或特异性 CTI 反应使 DC和 T 细胞丧失 。 由于 DC被感染数量、水平及 [K二与 T 细胞信号传递的变化．其免疫活性主要表现 为以下几种方式 ：HIV感染早期，DC刺激高 水平抗原特异性 CTI 反应和进行性 产生抗 体。随疾病进展，DC、T细胞感染比率增高， 数量减少而功能也随之下降 通过 AZT 蛋 白酶抑制刺、IL l2和IL—l 6等药物治疗可改 善 DC的功能 ，并使艾滋病患者的免疫缺陷 减轻，病情得到缓解。 参 考 文 献 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学 ·流行 病学传染病学丹册 Spira AI et al J Exp Med．1995；183：2t5～ 225 Rubbert A et al』Immunof，1988；160：3933 Heath SL et a__Nature，1995}377±740 Knight SC ￡c al AIDS Res Hum Retrovlr．1995 11 (SupplI， 90 ZhangZQ et LProc Nat)Acad Sci USA，1998f27：96 (9)：5169～ 5172 RobeztsM ct al_A)DS，I 994 8：1 097～ 11()J Fujlwara M et a__』Viro]，1999I 73(5)}3603~3607 Granel¨ P A et a__Curr Bio]．1999114；9<1)：21～ 29 Hladlk F et l_J ViroJ，1999 73f7)．5833~ 5842 Frank 1 et 』Viro【，1999i 73( )：3449～ 3454 Patterson S et a1 R拈 Viro1．1996：14 7 10§～ 】14 Rulz L et al AfDS．I999；I3 c1)：FI～8 Kelleher R et a__Eur J]mmuno]，1999；20(7)：2309～ 2318 Truong M J l J Viro[．1999}73(8)：7008~ 701 3 岬一7 。 基因疫苗临床研究进展 解放军第三0二 医院传染病研究所基因治疗研 究中心(100039) R；j l 综述 陈菊梅审校 摘 要 ：自 1993年 ．Uliner等开始对流感病毒基因疫苗进行研究以来 ．在短短的几年中基因 疫苗的研究不仅从病毒性疾病扩展到各种微生物感染 引起的传染病 ，而且在肿瘤和 自身免疫性疾 病 的治疗中也取得了重要的进展 。基因疫苗 f／Ⅱ期临床试验研究结果表明，人体对基因疫苗的接 种具有良好的耐受性和安全性；基因疫苗能诱导机体产生特异性的体渡和细胞免疫 直答，特别是 能有效地诱导 CTI 的细胞免疫应答，因此在难治性传染病 (如艾滋病和慢性病毒性肝炎 )、肿瘤 以及自身免疫性疾病的预防和沿疗中具有广阔的应用前景、值得进一步深A研究和推广 、 关键词： ； · 开巧 【 詹r侮 l 993年，Ulmer等⋯率先应用流感病毒 基 因进 行基 因疫 苗 的研究 ，随后 ，针对 各种 传染病病原体抗原进行的基因疫苗研究得到 广泛开展。在经过短短几年的实验室和临床 前研究之后 ，迅速进入到人体试验的 I／I期 临床研究阶段 ，并显示出广阔的应用前景。因 为基因疫苗具有容易生产 价格低廉 储存 期长 不需冷链运输及能够诱导细胞免疫应 答等优点，因而被称为疫苗研究的第三次革 命。基因疫苗不仅是预防和治疗各种传染病 的有效方法 ，而且也是抗肿瘤治疗和 自身免 疫性疾病治疗的重要手段。 1．基 因疫 苗的研 究背景 基因疫苗就是将抗原的编码基因构建真 核细胞表达载体，以这种表达载体的 DNA 通过皮下、肌肉注射或颗粒轰击技术进行免 疫 ，目的基因在体内表达，诱导机体产生针 对这种抗原的体液和细胞免疫 ，达到预防和 治疗 疾病的 目的。CD8 的 CTI 是 预防和清 除细胞内病原体感染的主要免疫 因素，但用 亚单位疫苗常常难于诱导。与亚单位疫苗相 比．基 因疫苗的优势就是在有效诱导体液免 疫的同时，主要诱导细胞免疫应答 。 初期的基因疫苗研究是构建某种抗原的 重组表达载体 ，皮下或肌肉注射质粒 DNA， 诱导机体产生特异性的体液和细胞免疫应 答。由于各种疾病的复杂性 ，近年来的基因 疫苗研究又得到了进一步的发展 ，如以病原 体的不同基因作为基因疫苗靶基因，构建了 一 系列包含不同基因的多基因表达载体，可 以同时诱导机体产生针对不同抗原的体液和 细胞免疫应答 另外 ，对于基因疫苗的免疫 佐剂也 进行 了广泛 的研究 ，发现 Tht细胞 因 子．特别是 IL—I2、IL—l8等基因可作为免疫 佐剂．抑制基因疫苗的体液免疫应答 ，促进 ·247· 9 0 1 2 3 4 _ 维普资讯 http://www.cqvip.com