树突细胞、DC-SIGN与艾滋病病毒感染的关系

国际流行病学传染病学杂志2006~8月第33 笫 翅 塑』垦 ! 垂! ! ： ! ： 树突细胞、DC．SIGN与艾滋病病毒感染的关系 常秀春 吴南屏 【摘 要】 树突细胞(dendritic cell，DC)识别上皮细胞或黏膜表面的抗原，通过其细胞内受体或吞噬细 胞受体捕获它们，经加工处理后转移至淋巴组织。在淋巴结内，它们把免疫源性肽提呈给T细胞，从而引发 特异性的免疫应答。DC．SIGN是表达于 DC表面的蛋白质，它在病毒由DC向T细胞的传递过程中发挥了重 要作用。HIV．1反过来也利用 DC之间的自然交通来感染原初靶细胞 CD4 T细胞。这篇综述主要讨论了 DC、DC．SIGN与HIV感染的相互作用。 【关键词】 树突细胞；DC．SIGN；HIV；附着；内在化；感染 Tile rd~ouship ofdendritic cell，DC-SIGN and HIV infection CHANG XiIL-chul~，WU Nan-ping．Institute oflnfec， tious Oiseo~es， First Affaiated Hospital，Medical College， 蜘 University，Key Laboratory ofInfectious Diseases Ministry of lic Health ofChina，Hangzhou 310003，China 【Al~raet】 Dendritic cell(I)C)survey epithelial or mucosal surfaces for antigens，take them up、ria their endocytic or ph,ag~ytic receptors，process the captured antigens and migrate to the lymphatic fi~ues．In the lyrnph nodes，they pre— sent the immtmogenic peptides to T cells themby inducing antigen·swcffic iinnlune responses．DC—SIGN is a protein ex— pressed on the surface of DC．playing an important role in山e transmission ofthe rims by DC to T cells．HIV一1 in turn developsmechanismsto ex#oAthe naturaltrafficking ofDCto establishinfectioninits primarytargets，the CD4 T cells． This review discusses mainly about the interaction of DC，DC．SIGN and HIV infection． 【Key words】 Dendritic cell；DC．SIGN；HⅣ；Attachment；Internalization；Infection 一 、由De引导的免疫反应 DC是人类免疫应答尤其是 T细胞介导的免疫 应答的主要调节因子。它是专职的 APC，在外周捕 获抗原并将其移至淋巴组织 ，在淋巴组织内，DC把 处理过的抗原及相对应的 MHC分子提呈给 T细胞。 DC还具有额外的激活幼稚 T细胞和引导初级免疫 反应的能力。它作为先天免疫和后天免疫的联系 者，分别对速发型和迟发型免疫应答起作用ll J。DC 能产生大量细胞因子如 IL-12或 IFN，这是宿主抵御 微生物入侵的第一道防线，它们也能激活NK细胞， 而后者可杀死被感染的靶细胞并产生细胞 因子。 DC除可引起自然反应外，还在引发后天反应方面起 重要作用。 二、HIV．1和 DC的相互作用 HIV．1和 DC的相互作用过程可分为下列不同 的步骤：病毒通过多种受体的相互作用在细胞表面 作者单位：310003杭州，浙江大学医学院附属第一医院传染病 研究所．卫生部传染病重点实验室 · 综 述 · 的附着、病毒的内在化和／或通过CIM和一种化学因 子联合受体产生感染、成熟 DC游走人淋巴器官并 摄取病毒向T细胞传染。 1．DC上的 HIV附着因子 在起始阶段，HIV和受体相互作用影响于一组 特定的 DC，它们专门捕获像 C．型植物凝集素受 体(C．type lectin receptors，CLR)、黏附分子、补体受体 或 Fc受体这样的抗原。病毒对多种分子的附着可 能会使病毒聚集在细胞表面以增加 HIV包膜蛋白和 CIM 间相互作用的可能性，从而增加 HIV的感染性。 2．CLR和 HIV CLR是 DC上的重要分子。DC表达多种属于 C．型植物凝集素家族的蛋白质，如 CD205、巨噬细胞 甘 露 糖 受 体 (macrophage mannose．receptor，MMR、 CD206)、BCDA．2、ASGPR、DC特异性细胞间黏附因子．3 结合非整合素分子(DC．specific ICAM．3 grabbing non． integrin，DC．SIGN、CD209)。所有这些相关受体都被 认为在外周组织中，对入侵病原菌的识别和捕获起 重要作用。它们通过与存在于病原体表面的特定甘 露糖／N．乙酰氨基葡糖酸基和葡萄糖／半乳糖残基相 互作用[2， 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际流行病学传染病学杂志2006年8月 33卷第 塑 Inter J Epidemiol Infect Dis,August 2006,Vo1．33,No．4 (1)DC—SIGN的表达和结合：以前 DC—SIGN是作 为表达于 T细胞上的 ICAM一3的DC一特定黏附分子 而被发现的，它允许 DC和休眠 T细胞相互作用。 因此，DC—SIGN加强了DC与 T细胞之间的接触。人 们发现很多人类致病菌利用 DC—SIGN在宿主体内散 播感染。DC—SIGN结合于HIV、埃博拉病毒和CMV， 从而使病毒由 DC转移到能表达病毒受体的易感细 胞上。DC—SIGN的正常功能包括结合 ICAM一2和 ICAM一3。和ICAM一2的相互作用易化了 DC经内皮的 游走，而与 ICAM一3的相互作用与 T细胞的初始作用 有关_4J。一开始认为，人类 DC—SIGN在 mRNA和蛋 白水平的表达受 DC的限制，然而最近研究表明 DC—SIGN可存在于用IL-13处理过的人外周血单核细 胞和单核细胞来源的巨噬细胞。DC—SIGN表达也见 于胎盘和肺的一些特殊巨噬细胞。DC—SIGN结合于 HW-1的 包膜 蛋 白 gpl20上，易 化 了 HIV一1从 DC—SIGN摄取产物到靶细胞 CD4 T细胞的传染。 DC—SIGN可作为一种胞内受体易化对抗原的加工处 理和提呈，它的细胞内功能对它传染 HIV一1到 T细 胞的能力起了很大作用【引。 尽管 DC—SIGN被看作 DC一特定 c一型植物凝集 素，但研究表明多种 DC亚群表达的 DC—SIGN不同： 未成熟 DC在黏膜组织层主要表达 DC—SIGN，这显示 了DC—SIGN可能参与了HIV在机体内由黏膜组织的 弥散_6 J。DC—SIGN的表达也发现于皮肤的 Dc和位 于淋 巴组织 (如淋 巴结、扁桃体组织和脾)的 DC。 DC—SIGN的表达在血液 DC亚群中有更多的不同。 HIV对DC—SIGN的附着是由高糖基化 HIV包膜 蛋白gpl20介导的。DC—SIGN和HIV的结合是由其 亲嗜性决定的，亲吞噬细胞的 R5和亲 T细胞的 x4 株都可相似地结合于 DC—SIGN。 DC-SIGN并不仅仅是 HIV惟一的附着受体。 CMV也 可通过与 DC—SIGN相互 作用结合 于 DC。 DC—SIGN也可作为埃博拉病毒、幽 门螺杆菌样 的 细菌、某些克雷伯肺炎杆菌株、结核杆菌等的附着因 子。 3．DC对 HIV的内在化 尽管有报道了DC对 HIV的内在化，但是 这一过程 的确切机制还不清楚，有待于进一步研 究_l 。有报道说含胆固醇高的细胞膜微区(脂质 小岛)在 HIV结合和通过 DC的摄人中起作用。细 胞膜脂质层的破坏可以分散 HIV结合因子，从而阻 碍病毒．DC的有效相互作用。阻止包涵素覆盖的凹 陷媒介的胞吞作用不会彻底终止 HIV向 DC的内在 化。相反，胆固醇的排除导致大于 80％的病毒内在 化表明了脂质双层是 HIV胞吞作用的先决条件_1 。 跟随 DC的内在化，人们发现 HIV存在于包含有凋 亡小体碎屑的核内体空泡内_7 J。人们在猴免疫缺陷 病毒(SW)的研究中发现，除了脂质双层和小窝，包 涵素覆盖小窝也介导了 SIV的内在化。有相当数量 的SlY通过与其他细胞类型相似的包涵素覆盖小窝 内在化。未成熟 DC和成熟 DC都可使 SW 内在化， 但病毒在两种细胞内囊泡的定位却不同_1 。成熟 DC包含有大量的病毒颗粒，它们深藏于 DC的大囊 泡内，而未成熟 DC内只有少量病毒颗粒，且位于细 _lj包夕 周部，但其内仍有相当数量或更多的病毒 I~IA[ J 。 这些相互作用过程是否会导致富有成效 的感染尚不清楚。 DC—DIGN介导的 HIV内在化作用：DC—DIGN在 胞液区有 3个不同的基序，众所周知是介导胞内摄 取的。虽然 HIV接合于 DC和DC—DIGN转染细胞株 是相似 的，但 只有 DC和DC—SIGN转染单细胞株 THP．1具有在数十天内保持 HIV感染 T细胞的能 力。在这些细胞内，HIV定位于细胞内分隔，内在化 的病毒并不和溶酶体或核内体的标记物及 DC—SIGN 共同定位_1 。它好像趋向于酸性的、非溶酶体性的 细胞间隔，这样，病毒就暴露于 pH值变化的环境中， 据猜测这样可以增加 HIV的感染性。和HIV的内在 化相反，单基因 gpl20被 Dc摄人后，可以和溶酶体 内的标记物双染色，显示了和单体病毒蛋白相比，完 整 HIV颗粒可变动的细胞内路径，DC—SIGN的细胞 内交通可能是受双亮氨酸基序容许病毒蛋白Nef的 影响，后者可以和 DC—SIGN的双亮氨酸基序相互作 用，因此来干扰细胞内分化机制【H]。DC—SIGN既不 和内在化的 HIV共同定位，也不能在病毒转染时，在 DC和 T细胞之间产生的感染性突触中可检测到[引。 4．DC和 HⅣ 的感染 感染过程的先决条件是 HIV与 CD4及一种化 学因子联合受体的相互作用。gpl20单独和CD4结 合并不能激发膜融合，但却能导致 gpl20构象的改 变，从而能结合于化学因子联合受体。DC／朗格汉 斯细胞(Lc)通过两种不同的过程来促进 HIV的复 制，捕获或直接感染细胞 自身，跟随着病毒颗粒对 CIM细胞的传染。DC表达CIM，且DC和LC在体外 易受到 HIV一1的感染_1引。 除了 CD4，HIV一1还利用两种化学因子受体作为 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际流行病学传染病学杂志2OO6年8月第33卷第4期 Inter J EoidemiolInfectDis，Auzust 2006．Vo1．33．No．4 细胞感染的基本结合点。嗜 R5病毒利用 CCR5，而 嗜x4病毒利用 CXCR4，后者通常参与 HIV感染的 后期。CCR5特别表达于选择性复制嗜 R5病毒株的 未成熟DC。单细胞来源的未成熟 DC选择性和生殖 性的感染嗜M HIV一1，这就提高了嗜R5病毒株的复 制。尽管成熟 DC不被怀疑具有繁殖性感染的能 力，但它们能把嗜 R5、嗜 X4 HIV一1转导给 T细胞和 巨噬细胞。除了单核细胞来源的未成熟 DC，皮肤孤 立 LC也可与嗜 R5 HIV一1作用，但嗜X4 HIV一1不行。 LC的繁殖性HIV感染也依赖 CCR5。嗜R5和嗜 X4 HIV．1的复制，有报道出现于皮肤的孤立和成熟 I12L1 。CXCR4的表达在细胞培养的成熟期增加，它 在皮肤孤立 LC的功能通过 p24在培养上清液中、通 过 HIV前病毒 DNA在感染 LC的存在、通过联合培 养实验中多核体的形成、通过阻止和自然 CXCR4配 体 SDF一1的感染而巩固。 DC—SIGN在 DC的 HIV感染中的作用：DC—SIGN 介导病毒的内在化，因此它以感染形式储存于 DC 中直至传染给表达 CD4和联合受体的细胞，这个过 程称为传递。DC—SIGN不仅介导有效的传染，更可 以提高顺向感染l1 。CIM和 CCR5在细胞表面表达 的量的多少可以影响病毒的进入。DC—SIGN和 CD4 及一种相应联合受体的联合表达提高了HIV的进入 和感染，尤其是当 CD4或联合受体的浓度受限时。 因此，在 CD4或联合受体的浓度表达受限的细胞，像 CLR这样的接 触因子便 可以易化细胞的病毒感 染l】 。DC．SIGN对 HIV的包膜蛋白 gpl20具有高亲 和力，因此可以把病毒聚集在细胞表面，这样在受体 受限的情况下，可以增加 HIV和它进入受体作用的 可能性。 DC和T细胞簇被认为是HIV通过聚集受体、联 合受体和细胞接触点的病毒传染和复制的重要位 点l8 J。在 HIV从它在黏附点的侵入门户到达淋巴器 官的过程中，DC在中间起了重要作用。通过 DC， Ⅲ、，穿过其长末端，传染给其原初靶细胞 CIM T细 胞。HIV从 DC到 CD4 T细胞的传递效率很高，在 体外不需要外源性的刺激物如 IL-2或有丝分裂原刺 激病毒扩散进入 CD4 T细胞。有研究表明，HIV的 传染分为两个时期l9 J：初期，由于 DC间隔内的病毒 缺乏典型的核内体标记而被迅速处理，使 DC介导 的HIV传递暂时受限；后期，T细胞的感染依赖于未 成熟 DC对病毒的复制和传染。由于 CIM和表达化 学因子受体细胞上 DC—SIGN的存在，增加了支持 DC—SIGN介导顺式感染的细胞感染 HIV的机率["]。 阻制 DC—SIGN可以减少 HIV感染 T细胞[ 。尽管 DC—SIGN介导的 HIV感染 T细胞的确切机制尚未明 了，但是反式感染的可能性不能排除。当把 HIV脉 冲式 DC和 T细胞一起培养时，显示内在化的 HIV 颗粒迅速重新定位于 DC—T细胞接触面l引。一个感 染突触的形成，HIV和进入受体在局部聚集，都有可 能增加HIV从 DC传染给T细胞的可能性。 尽管有人认为DC—DIGN和通过 DC的 HIV播散 有关，但有研究表明血清蛋白可能干扰病毒结合于 DC．SIGN。甘露糖结合植物凝集素(MBL，一种 C．型 凝集素家族的可溶性成员)可能通过 gpl20上的高 甘露糖碳水化合物部分与 HIV相互作用[ ]。 三、结论 DC是最具潜力的 APC。据猜测，DC和 LC在激 发 HIV感染方面起了重要作用。在感染的最早期， DC是黏膜处病毒入侵的首要靶细胞，在这里，病毒 通过长末端从 DC穿梭于T细胞区并传染给T细胞。 因此，弄清 DC介导的 T细胞对 HIV的捕获和传染 的确切机制，有可能打开一个抗病毒复合物进展的 新途径。 参 考 文 献 l Banki Z，Wilfiingseder D，Ammann CG，el a1．Innate Immunity：Help． iI域 Hand f0r|ⅡV Infection?Curt Med Chem．Imm un Endoc& Metab A— gents，2OO4，4(1)：13．21． 2 Engering A，Geijtenbeek TB，van Vliel SJ。el a1．111e dendritic cel1． specific adhesion receptor DC-SIGN intemahzes antigen for presentation t0 T cells．J l／nmllnol，2002，168(5)：21l8—2l26． 3 Engering A，vail Vliet Sl，Geijtenbeek TB．el a1．sLlbset of DC-SIGN(+)dendritic cells in human blood transmits HIV．1 to T lⅥn— phocytes．Blood，2002，100(5)：178O．1786． 4 Santos PR，Michei．Salzat A，Butor C．Chimpanzee DC．SIGN alleles predict the existence of A and B isoforms。but do not support a role for resistance to}ⅡV 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