13 特异性免疫应答的特点

null特异性免疫应答的特点及其机制特异性免疫应答的特点及其机制第 十 三 章授课老师：王启辉null* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性主 要 内 容null* BCR、TCR 基因结构 * BCR、TCR基因重排 * BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性null* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性主 要 内 容免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。 免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性TCR与BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。 生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。 T记忆细胞特征 T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低； Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低； Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感； Tn寿命短，Tm寿命长,达更多的bcl-2，CK(IL-15)维持其生存； 记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。B记忆细胞特征B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍； 产生抗体的量及其亲和力增高； 抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE; 抗原递呈能力增强： Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力； FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。null* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性主 要 内 容null* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制 * 研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性nullnullMedawar胚胎诱导耐受实验(1953年)nullnull 天然BSA耐受可溶性BSADresser证明 成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠成年鼠耐受null免 疫 耐 受 (Immune tolerance) 指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。 ◆ 与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有潜 伏期、抗原特异性、免疫记忆；◆ 与免疫抑制不同点：无抗原特异性，对各 种抗原均无应答或低应答。null免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反应 +++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆 + + 免疫反应 强 无或弱 效 应 排斥异己 保护自身 null 耐受是抗原特异性的 未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受 耐受性的维持需要耐受原的持续存在 成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导耐受免疫耐受的一般特点null* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制 * 研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性（一）抗原方面（一）抗原方面1. 抗原的性质 耐受原：小分子、可溶性、单体、 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 2. 抗原剂量 T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受） nullnullnull T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受 B细胞耐受耐受原 TD抗原 TD、TI抗原 抗原剂量 高或低 高 诱导时间 较短(24h) 较长(1-2周) 持续时间 较长(数月) 较短(数周) 耐受的形成 较易 较难 耐受的完全性 多为完全耐受 多为部分耐受（一）抗原方面（一）抗原方面3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射 4. 其他因素 是否用佐剂等（二）机体方面（二）机体方面* 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期＞ 新生期＞ 成年期 * 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。null* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制 * 研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性null* 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 * 外周性免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制nullCentral and peripheral tolerance中枢免疫耐受中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择） 自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。 Flashnull 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）动 画 演 示 T 细胞的选择过程动 画 演 示 T 细胞的选择过程胸腺微环境 阳性选择 阴性选择Flashnullnull意义 T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。 外周免疫耐受外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因 胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原； 自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。外周免疫耐受机制外周免疫耐受机制1.自身反应性淋巴细胞克隆清除 2.自身反应性淋巴细胞克隆不应答 3.自身反应性淋巴细胞克隆抑制 null* 现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。 * 机制：Fas/FasL途径介导的AICD（活化诱导的细胞死亡）是维持外周T细胞耐受的主要机制。1.自身反应性淋巴细胞克隆清除nullClonal deletion: Activation-induced cell deathnullnull* 免疫忽视(immunological ignorance)：缺乏第一活化信号, 如隔绝抗原 ； * 克隆无能（clonal anergy）：缺乏第二活化信号, 如非专职APC及组织细胞缺乏协同刺激分子； * 缺乏Th细胞的辅助：缺乏由之产生的促进淋巴细胞活化增殖分化的细胞因子。2. 自身反应性淋巴细胞克隆不应答FlashnullT cell anergynull缺乏Th细胞的辅助nullTolerance to islet antigen in transgenic micenull * Ts细胞的作用 →释放抑制性细胞因子 →关闭相关细胞的信号转导通路 * Th1与Th2细胞的相互抑制作用　 * 独特型与抗独特型 　3. 自身反应性淋巴细胞克隆受到抑制null免疫抑制细胞的作用 耐受小鼠正常同系小鼠LC LC 清除T细胞耐受转移耐受不能转移nullT cell mediated suppressionnullRole of cytokines in suppression of cell-mediate immune responsenull* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制 * 研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性免疫耐受的生物学意义免疫耐受的生物学意义 免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。 免疫耐受的临床意义免疫耐受的临床意义免 疫 耐 受超敏反应 自身免疫病移植排斥 反应某些感染肿 瘤+-null* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件和形成机制 * 免疫耐受的建立、维持和终止 * 研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性null* 耐受原的持续存在是最重要的因素 * 免疫系统的成熟程度 * 免疫抑制剂的应用 免疫耐受的维持null* 耐受原的清除 * 自身抗原结构发生改变 * 隐蔽抗原的释放 * 交叉抗原的侵入 免疫耐受的终止