抗生素对机体免疫功能的影响

ÈÈ 临床 药学 抗生素对机体免疫功能的影响 李 � 慧 � (综述 ) ,谢正福* (审校 ) (广西医科大学第一附属医院老年呼吸内科,南宁 530021) 基金项目:广西自然科学基金 (桂科基 0575075) 中图分类号: R978. 1� � � � � 文献标识码: A� � � � � 文章编号: 1006�2084 ( 2009 ) 14�2179�04 � � 摘要:抗生素除了具有清除体内微生物作用外,尚可因其本身或其代谢产物直接或间接地 调节机体的免疫功能。近年来,抗生素相关的免疫调节机制逐渐受到重视, 认识和阐明抗生素 相关免疫调节机制对临床上选择抗生素治疗具有积极意义。在临床上选用抗生素时不仅要考 虑抗生素对特定细菌的敏感性、抗菌强度,还应考虑抗生素对机体免疫功能的影响。本文将有 关抗生素对免疫调节作用的研究结果作简要论述。 关键词:抗生素;免疫;机体 Effect o fA ntibiotics on O rganism Immune Function� LI Hu i, X IE Zheng�fu. (Departm ent of Senile R espiratory M ed icin e, the F irstAf f ilia tedH ospital of GuangxiM ed ical Un iversity,N ann ing 530021, Ch ina ) Abstract: An tib iot ics not on ly destroy m icrobes in vivo, but also can affect the imm une fun ct ion cau sed by ant ib iotics them selves or theirm etabolic p roduction in d irect or indirectm anner. Recent ly, m ore andm ore researchers h ave been attracted to study th e immune regu lat ionm echan ism of the an tib i� ot ics. U nderstand ing and clarify ing the m echan ism of an tib iot ic�associated imm unom odu lat ion on the clin ical treatm ent of an t ib iotics cho ice has pos itive sign ificance. W henw e choose the ant ib iot ics in clin� ical p ract ice, not on ly the ant ib iotic sen sit ivity to specif ic bacteria and ant i�bacteria strength, bu t also the effect of ant ib iot ics on immun e function shou ld be con sidered. The imm un omodulatory effect of an ti� b iot ics on th e f ind ings d iscussed brief ly in th is text. Key words: Ant ib iot ics; Immune fun ct ion; O rgan ism � � 随着抗生素的广泛应用, 人们逐渐认识到抗生 素除了可以杀灭病原菌之外, 许多抗生素还可以影 响机体的免疫功能。目前, 根据对机体免疫功能的 影响可将抗生素分为促进机体免疫功能抗生素、与 机体免疫协同作用抗生素、可能抑制机体免疫功能 抗生素、不影响机体免疫功能抗生素等四大类。认 识不同种类的抗生素对机体免疫功能的调节机制, 将对指导临床上选用药物具有积极的意义。 1� 增强机体免疫功能的抗生素 主要指少数 ��内酰胺类抗生素, 如头孢地嗪等。 ��内酰胺类抗生素在抑菌或亚抑菌浓度时, 可以增 强吞噬细胞等免疫细胞对病原微生物的吞噬作用。 其原因可能为一方面与 ��内酰胺类抗生素直接作用 有关, 另一方面通过抗生素来增强氧自由基生成,从 而提高了细菌青霉素结合蛋白亲和力有关。抗生素 和吞噬细胞所产生的氧自由基都具有灭活青霉素结 合的主要蛋白的作用, 导致细菌失去正常复制功能。 有关头孢地嗪调节机体免疫的报道较多, 相关研究 活跃, 并已成为首个用于临床的兼具免疫增强作用 的抗生素。头孢地嗪为三代头孢菌素, 对 ��内酰胺 酶稳定,具有较广的抗菌谱,对绝大多数革兰阳性球 菌和革兰阴性杆菌都具有良好的抗菌活性。该药不 但具有与其他三代头孢菌素类似的抗菌活性, 而且 具有确切的免疫调节功能。它 所具有的特异性硫噻唑侧链, 在 单独存在时本身无活性,与其他 结构相连时无抗菌活性,仅显示 出生物反应调节特性; 但是当结 合到头孢烯核 3位成为头孢地 嗪后, 则既显示出抗菌活性, 又 有直接增强免疫功能的作用 [ 1]。 头孢地嗪能改变细菌细胞壁的 植物血凝素样结构, 增强人体中 性粒细胞和单核细胞的杀菌功 能;影响淋巴细胞, 增强迟发型 变态反应;调节与炎症过程有关 的肿瘤坏死因子 ( tumor necrosis facto r, TNF )和白细 胞介素 1( in terleukin�1, IL�1 )的产生。研究显示, 头 孢地嗪可直接增强绵羊红细胞免疫小鼠的 B细胞有 丝分裂和特异性抗原反应, 使绵羊红细胞、血小板形 成数量增多, IgG滴度升高 [ 2]。有文献报道 [ 3 ]头孢地 嗪可使患者明显低下的自然杀伤细胞活性功能恢 复; 增强与吞噬细胞氧依赖杀菌系统有关的氧化反 应, 与非氧依赖杀菌系统具协同作用,从而增强吞噬 细胞的吞噬杀菌作用。李光辉等 [ 4]用头孢地嗪与头 孢唑肟对比治疗 107例呼吸道、尿路及其他细菌感 染的免疫功能低下患者, 使用头孢地嗪抗感染,呼吸 道感染 2~ 4 g /d,分 2次静脉滴注, 疗程 7~ 14 d;尿 路感染 2 g /d, 1次静脉滴注, 疗程 7 ~ 10 d。头孢地 嗪组有效率、痊愈率和细菌清除率分别为 87. 3%、 61. 8% 和 89. 3% ; 头孢唑肟组分别为 82. 7%、 59. 6%和 90. 6%。不良反应发生率头孢地嗪组 5. 2%, 头孢唑肟组 7. 4%。发现头孢地嗪治疗后 CD4 +、CD4 + /CD8 +比值升高, NK细胞活性增强, 活 化的淋巴细胞 IL�2受体表达增多,多形核中性粒细 胞 ( po lymorphonuclear neutrophils, PMN )吞噬杀菌作 用增强, 而头孢唑肟组无显著作用。研究结果显示, 头孢地嗪治疗感染安全有效, 并具免疫调节作用。 尤其是用于免疫缺陷患者时, 头孢地嗪的这种免疫 调节功能显示的更加充分。研究表明有多种头孢类 药物在亚抑菌浓度时也显示出较积极的免疫增强促 2179 医学综述 2009年 7月第 15卷第 14期 � M ed icalR ecapitulate, Jul 2009, Vo.l 15, No. 14 进作用。W en isch等 [ 5]对同一感染患者应用抗生素 前、后的 PMN吞噬作用比较后发现, 经头孢他啶或 头孢曲松治疗后,患者的中性粒细胞吞噬作用增强, 中性粒细胞活性氧中间产物量增高; 用药前均低于正 常的中性粒细胞的吞噬功能和氧化指数, 3~ 7 d后升 高到正常水平。头孢克洛和头孢他美可增加克雷伯杆 菌和变形杆菌对人体中性粒细胞的黏附性,增强氧化 中间产物的生成,促进中性粒细胞产生氧自由基,使细 菌结合蛋白失活,呈现免疫应答的促进作用 [ 6 ]。 2� 与免疫系统有协同作用的抗生素 2. 1� 通过细胞内调节及细胞膜受体调节 � 一些抗 生素可通过两个方面影响免疫细胞的生物活性, 一 是进入细胞内影响细胞的生长代谢, 细胞因子的合 成及释放;二是通过改变细胞膜的结构,改变免疫应 答类型。这类药物主要包括大环内酯类、喹诺酮类、 抗疟药、利福霉素类、异烟肼、克林达霉素、万古霉 素,以及四环素类。以下主要阐述大环内酯类及喹 诺酮类抗生素。 2. 2� 大环内酯类抗生素 � 大环内酯类药物通过几 个方面影响炎症过程。例如能较早并有效地对抗非 典型性病原体,影响中性粒细胞的游走,吞噬细胞突 发性氧化和一些炎性细胞因子的产生, 尽管机制还 不太清,但此类抗生素的免疫调节机能与白细胞之 间的相互作用及对各种炎性介质与细胞因子的作用 密切相关 [ 7]。而其促单核 /巨噬细胞、中性粒细胞凋 亡作用也表明此类抗生素的免疫调节作用与细胞凋 亡有着密切的联系。同时, 其抗生素的后效应和体 外抗菌活性对机体的免疫系统有潜在的巩固作 用 [ 8]。支气管哮喘是由多种炎性细胞参与的慢性气 道炎性疾病,与免疫功能紊乱有关, 绝大多数哮喘急 性发作并非微生物感染所致, 但使用大环内酯类抗 生素可一定程度上缓解症状。大环内酯类抗生素可 抑制肥大细胞脱颗粒,使 TNF产生减少、组胺等致敏 物质释放减少, 并促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋 亡,促进钙离子内流, 使细胞内 cAMP升高,抑制内毒 素的一氧化氮合酶蛋白过度表达和一氧化氮的产 生,同时使气管黏膜的黏液分泌减少, 纤毛运动增 强,促进痰液排出,有助于呼吸道哮喘的缓解和呼吸 道炎症的消退 [ 9]。临床实验中, 慢性鼻窦炎患者服 用克拉霉素 14 h后 ( 2次 /d, 500mg /次 ) ,鼻充血、鼻 阻塞、窦性头痛等症状均有所改善, 吞噬细胞、嗜酸 性粒细胞、弹性蛋白酶、IL�6、IL�8、TNF��水平显著下 降 (P < 0. 05) ,表明克拉霉素能够显著降低各种窦黏 膜致炎因子的水平, 从而调节免疫反应 [ 10]。红霉素 可通过间接抑制 IL�5、IL�6、IL�8和可溶性细胞黏膜 因子的分泌,抑制活化的 T细胞中核因子 �的逆转 录活性, 促进鼻息肉组织中嗜酸粒细胞凋亡,从而抑 制成纤维细胞的生长。临床对手术治疗无效的 26 例鼻息肉患者, 每日口服红霉素 400~ 600 mg, 疗程 平均 7个月以上, 结果鼻炎的各种症状均得到 改善 [ 9]。 2. 3� 喹诺酮类抗生素 � 在治疗感染疾病时喹诺酮 类抗生素能够直接针对病原菌起到选择性抗感染的 作用,而同时,还能通过影响细胞毒性因子或下调致 炎细胞因子和吞噬细胞的氧化产物, 起到调节炎性 反应的作用 [ 11]。A rau jo等 [ 12]的研究显示, 莫西沙星 在免疫活动中能改变单核细胞对 IL�1�和 TNF��等 细胞因子的分泌, 从而在抗感染过程中起调节炎性 因子释放作用。氟喹诺酮类抗生素的免疫调节功能 主要涉及 3类细胞因子, TNF、IL�1、IL�6、IL�8、IL�10、 IL�12和粒 �巨噬细胞集落刺激因子 ( granulocyte�mac� rophage colony st imu lating factor, GM �CSF )。在另一 项体内实验中 [ 13] , 研究者将 8例口服环丙沙星 ( 25 mg /kg, 2次 /d,共 7 d)的患者,与对照组比较,发 现服药前 1天, 第 7、14天采集的血样中, IL�1�、 IL�1、IL�6、IL�10和 TNF��水平明显上升,而第 14天 上述细胞因子的水平明显下降, 这说明细胞因子的 变化与环丙沙星密切相关。其他研究显示 [ 14] , 以环 丙沙星和芦氟沙星治疗腹腔感染脆弱杆菌小鼠, 与 对照组比较, 66. 6% ~ 63. 5%的小鼠腹腔内脆弱拟 杆菌得到清除,体内 TNF的产量有很大差别, 这可能 与 TNF的降低有关, 提高了小鼠的生存率。 Shalit 等 [ 15 ]发现遭受致死性辐射的小鼠, 当给予环丙沙星 短期治疗后, 与对照组比较, 血压上升, 生存率得到 提高,体内 IL�3、GM �CSF合成增加; 如果给予环磷酰 胺所致粒细胞缺乏的小鼠莫西沙星 4 d的治疗,其免 疫抑制状态可改善,各项造血参数和细胞因子 ( IL�3、 GM �CSF)得到加强。研究表明 [ 16 ] ,氟喹诺酮类抗生 素可以提高因致死性脂多糖引起严重毒血症小鼠的 生存率, 环丙沙星和曲伐沙星能够通过下调 TNF或 IL�12,或通过上调 IL�10, 从而调节肺泡巨噬细胞和 外周血单核细胞的炎性反应。 Sha lit等 [ 17 ]的另一项 研究将环丙沙星和莫西沙星与重组人 GM �CSF 比 较, 发现环丙沙星和莫西沙星与 GM �CSF一样有刺激 白细胞增生的作用, 它们显著提高了免疫受损小鼠 肺内 GM �CSF( 3. 5 ~ 4倍 )的产量, 而 GM �CSF在抵 抗肺部感染时发挥重要作用。 3� 可能抑制免疫功能的抗生素 3. 1� 对免疫活性细胞的抑制 � 抑制免疫活性细胞 生成的抗生素的共同特性是使某些细胞, 特别是免 疫活性细胞的生长受到抑制, 或使其易于破坏。如 氨苄青霉素、氯霉素、磺胺类、抗疟药等抑制骨髓白 2180 医学综述 2009年 7月第 15卷第 14期 � M ed ical Recap itu late, Ju l 2009, V o.l 15, No. 14 细胞生成障碍,导致白细胞减少, 这些药物虽然程度 上有所差异,但均直接或间接对机体不利, 使免疫力 受到抑制或被破坏。使用这些抗生素不当可能会降 低细胞免疫功能, 可使感染加重 [ 18]。最常见的为氯 霉素, 其抗菌作用机制是于核蛋白体 50S亚基结合, 抑制肽酰基转移酶, 从而抑制蛋白质合成。其主要 不良反应是骨髓抑制, 有两种类型: 一为可逆的各类 血细胞减少,这一反应与剂量和疗程有关, 及时停药 可以恢复;二是不可逆的再生障碍性贫血, 此反应属 于变态反应与剂量疗程无直接关系, 可能与氯霉素 抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的 70S 核蛋白体有关 [ 19]。 3. 2� 抑制免疫功能的抗生素 � 作为免疫抑制剂的 抗生素以环孢菌素 A为代表, 主要特点是抑制作用 的选择性,环孢菌素 A和他克莫司在临床上用于防 止器官移植后的移植物排斥作用及治疗某些自身免 疫性疾病,二者的化学结构有很大的差别, 但它们的 生物活性极其相似, 都抑制由抗原或有丝分裂原诱 导的 T淋巴细胞的产生以及迟发型变态反应等 [ 20 ]。 而 T细胞活化过程中某些重要的细胞因子,如 IL�2、 IL�3、IL�4、IL�5、TNF��、干扰素 !等的产生,以及基因 的表达也在同样浓度水平上受到抑制 [ 21]。在药理剂 量下, 环孢菌素 A对抑制性 T细胞的产生没有抑制 作用, 这一点对移植耐受性的形成很有意义。环孢 菌素 A对 B细胞和巨噬细胞的增殖和功能没有直接 的抑制作用。另外, 有抑制功能的抗生素有四环素、 利福平、氨基糖苷类抗生素等。大量研究表明 [ 22] ,四 环素类抗生素能影响机体免疫系统组成及功能。在 用四环素治疗支原体肺炎的过程中, 发现四环素能 明显抑制血清中白细胞的趋化性, 影响中性粒细胞 的吞噬功能及淋巴细胞的增殖反应。有报道称四环 素能抑制淋巴细胞转化、迟发型变态反应及抗体的 产生, 它可进入细胞影响 DNA从而干扰蛋白质的合 成 [ 23]。Gray等 [ 24]发现低浓度利福平抑制趋化作用 而高浓度则呈促进作用, 后来的研究还证实其机制 可能是封闭了 PMN上的受体。氨基糖甙类抗生素 多数对趋化有抑制作用。庆大霉素能显著降低大肠 埃希菌内毒素、TNF及 IL�6的水平, 抑制内毒素的合 成及释放。此外, 利福平对淋巴细胞免疫反应也有 抑制作用, 可抑制淋巴细胞产生抗体。但近期研究 结果表明利福平 浓度高于 20mg /L即对人外周血淋 巴细胞转化有明显抑制作用 [ 18]。口服利福平胶囊 450mg, 血中利福平峰浓度为 19. 6 mg /L, 此浓度接 近有免疫抑制作用浓度。但由于利福平血中峰浓度 仅持续 1~ 2 h,所以其对人体整体免疫有无作用,尚 待进一步研究。 4� 不改变机体防御功能的抗生素 这类抗生素研究不多,但争议比较多, 抗生素的 免疫调节机制, 抗生素、病原体和宿主之间的关系, 错综复杂, 环境、营养、配用药物、精神状况、神经内 分泌及体内其他系统功能的差异, 遗传基因或个体 差异都有一定影响。培养基选择、药物浓度、细菌种 类, 动物实验条件,人体试验是健康志愿者还是感染 者种类和轻重不同, 结果均有差别 [ 25]。从现有资料 看不改变机体防御功能的抗生素主要为大多数 ��内 酰胺酶类抗生素、多黏素类等。不影响是相对的,一 般认为青霉素族抗生素对淋巴细胞向母细胞转化和 扩增 (称淋转 )没有作用 [ 26]。蔡少华等 [ 27]证实,连续 7 d应用头孢曲松虽然对肺炎大鼠的淋巴细胞无明 显影响, 但能显著增强肺炎大鼠巨噬细胞酸性酶的 活性,呈现免疫应答的促进作用。有研究显示: ��内 酰胺酶类抗生素在抗感染过程中有提高 Toll样受体 2的激活水平, 从而促进免疫应答的作用 [ 28]。同头 孢曲松钠一样, 大多数 ��内酰胺类抗生素及多黏素 类抗生素对免疫功能无显著改变, 这在国内外多项 研究中基本得到证实。 另外,碳青酶烯类抗生素作为一种新型的超广 谱抗生素,越来越多的运用于重症的感染治疗中,其 抗菌谱广, 其对免疫系统的影响尚在研究中。蔡少 华等 [ 29]运用亚胺培南 /西司他 ( IPM /CS)对肺炎大鼠 免疫系统的研究发现, IPM /CS使 T淋巴细胞 CD3亚 群及 CD4 + /CD8 +比值升高, 增强了巨细胞的吞噬能 力。国外的一些体外试验研究提取正常机体细胞与 抗生素进行体外共同孵化, 其结果与病情或病程均 无关系, 而可能与各自试验方法及药物浓度不同有 关。 IPM 对淋巴细胞转化反应 (淋转 )分别产生抑 制、无影响及促进的相异结果 [ 30�32]。在临床治疗中, 碳青酶烯类抗生素抗菌谱广, 在其作用于机体的过 程中,能快速杀灭大量致病菌, 同时也杀灭部分有益 菌群, 易导致双重感染, 以及细菌重新分布, 此类药 物在发挥抗菌作用的过程中对患者的免疫系统的影 响还有待研究。这需要依赖更多的临床实践和长期 的临床试验循证医学来证实。 综上所述,在临床上选择抗生素时, 注意其对免 疫力的影响极为重要, 适当的抗生素不仅可以消灭 病原体, 且增强机体的免疫力, 控制感染,加速康复, 还可避免严重的不良反应发生, 特别是对那些免疫 功能已受到抑制的肿瘤患者、器官移植患者和免疫 功能低下的老年患者的药物选择很有参考价值。不 适当的选用或滥用时反使感染加重, 发生抗药性,甚 至菌群失调, 削弱机体的免疫力, 从而使机体遭受双 重打击, 造成不良后果。 2181 医学综述 2009年 7月第 15卷第 14期 � M ed icalR ecapitulate, Jul 2009, Vo.l 15, No. 14 参考文献 [ 1 ] � Ringoir S. 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(D epartm ent of Sp in e, th eX iang�Ya S econdH ospital of C entra lS ou th Universi ty, Chang� Sha 410000, Ch ina ) Abstract: Sp inal cord in ju ry is referred th e funct ion al d isorder cau sed by destruction of sp in al nervou s cells, is a serious dam age ofn ervous system. And cl in ica l cure the spin al cord in ju ry is st ill a sub ject of chal� lenge in nervous. Recen t years, the experim ental research es abou t treat ing sp inal cord in jury get a rap id pro� gress. Andm agnes ium su lfate p lays an im portan t ro le in a n ew m ethod treat ing spin al cord in ju ry experim en� tally. Th is art icle review ed th e advancem en t of experim en t sp inal cord in ju ry treated by magnesium su lfate. Key words:M agn es ium su lfate; Sp inal cord in ju ry; Nerve p rotectat ion � � 硫酸镁是一种兴奋性 氨 基 酸 ( exc itatory am ino acid, EAA )受体拮抗剂, 用 于脑损伤的治疗已取得了 满意的疗效 [ 1]。目前, 国内 外的一些学者已经针对硫 酸镁 对脊 髓损伤 ( spinal co rd in jury, SC I)的治疗展 开了一系列的实验研究, 现 综述如下。 2182 医学综述 2009年 7月第 15卷第 14期 � M ed ical Recap itu late, Ju l 2009, V o.l 15, No. 14