贫血的合理治疗

内科理论与实践 2010年第 5卷第4期 贫血的合理治疗 林果 为 ． 王 小钦 (复旦大学附属华山医院血液科，上海 200040) 关键词：贫血 ； 治疗 ； 铁剂； 促 红细胞生成素 ； 免疫抑制剂 ； 脾切除 ； 骨髓移植 ； 血清铁蛋 白 中图分类号 ：R556 文献识别码 ：A 文章编号 ：1673—6087(2010)04—0277-03 贫血的发病率甚高 ，据世界卫生组织(WHO) 报道全球 1／4人 口有贫血 ，主要集 中在发展中国家 的儿童和妇女。在血红蛋白病或葡萄糖．6．磷酸脱氢 酶变异的多民族地区，贫血问题尤为突出。综合性 医院住院患者至少 20％～40％伴有贫血。 贫血是一种症状．而不是具体的疾病 ，各种疾 病都可伴有贫血。如果许多原因不同的贫血具有类 似的临床表现和血液学特征，则可归纳为一种综合 病征，如再生障碍性贫血(再障)、缺铁性贫血(IDA)、 巨幼细胞贫血、铁粒幼细胞贫血、溶血性贫血等。贫 血的发病往往是多因素的，例如恶性肿瘤所 致贫血的发生机制有失血(失血性贫血)、骨髓浸润 (骨髓病性贫血)、肿瘤广泛转移在微血管形成瘤细 胞栓(微血管病性溶血性贫血)、营养障碍致造血物 质缺乏(营养性贫血 )、红细胞生成 素减少 (慢性病 贫血)、化学治疗(化疗)和放射治疗(放疗)的应用 (治疗相关性贫血)。此外 ，某些肿瘤如胸腺瘤患者 体 内可 产 生抗 幼 红 细 胞 或 抗 促 红 细 胞 生 成 素 (EPO)抗体，致单纯红细胞再障(PRCA)，淋巴瘤等 可导致 自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，多发性骨 髓瘤等因血浆球蛋白异常增多，大量细胞外液进入 血管内可致稀释性贫血。药物也能通过不同机制引 起多种类型的贫血。许多药物(如抗肿瘤药和氯霉 素等)可抑制骨髓造血引起再障；某些药物(如抗代 谢药 、抗癫痫药等)可影响红系细胞的 DNA合成 ， 引起巨幼细胞贫血：乙酰水杨酸可引起胃肠道出血 致 IDA；抗结核药可引起铁粒幼细胞贫血；药物 (如 奎尼丁、非那西丁、磺胺药等)或其代谢产物可与红 细胞膜发生作用，导致新抗原形成，引起药物免疫 性溶血性贫血；药物还能作用于有遗传性酶缺陷或 异常血红蛋白的患者，引起溶血性贫血发作。同一 类型的贫血也可有多种发病机制并存，如巨幼细胞 贫血既有 DNA合成障碍，又有红细胞破坏过多和 幼红细胞过早在髓内凋亡等因素，十分复杂。因此 贫血的合理治疗必须首先有正确的诊断，依据不同 · 述 评 · 性质贫血选择合适的治疗方法。贫血的病因治疗十 分重要，只顾纠正贫血，不顾病因的探查，漏掉重要 病因诊断，亦非常危险。笔者对目前I临床上贫血的 合理治疗提出若干建议。 营养性贫血的合理治疗 营养性贫血是最常见的营养缺乏症[1-9。诊断明 确后．应根据缺什么补什么的原则补充造血原料 (铁剂、维生素B 或叶酸)。那种认为临床诊断为小 细胞低色素性贫血均选用铁剂治疗，大红细胞贫血 均选用维生素 B。 或叶酸治疗 ，甚至将原 因不明贫 血都用铁剂、维生素B 和叶酸联合治疗的做法，十 分不合理。小细胞低色素性贫血最常见是缺铁，但 亦可是慢性病贫血 、血红蛋白病或铁粒幼细胞贫 血，后两者体内是铁过载，补铁治疗反而有害。大细 胞性贫血除巨幼细胞贫血外 ，尚包括溶血性贫血 、 急性失血后贫血 、肝病贫血 、难治性贫血 ，千篇一 律用维生素 B。 和叶酸治疗也不合理。 营养性贫血 正规的补充治疗有一定疗程 ，如 IDA的正规补铁治疗：单纯 IDA患者确诊后首选口 服补铁治疗，疗效明显，一般常规剂量治疗 1个月 后血红蛋白就可以恢复正常，但储存铁含量仍低于 正常 。需要继续补铁至储存铁恢复正常 ，否则易于 复发。成人治疗剂量为每 日150～200 mg元素铁【3】， 硫酸亚铁(325 mg／片，含元素铁 65 mg)、琥珀酸亚 铁 (100 rag／片 ，含元素铁 35 mg)、葡萄糖酸亚铁 (325 mg／片，含元素铁 38 mg)、硫酸亚铁控释片(商 品名 ：福乃得 ，525 rag／片，含元素铁 105 mg)或多糖 铁复合物(商品名：力蜚能，每粒含元素铁 150 mg) 都是常见的制剂。如果服用铁剂 1个月，血红蛋白 无明显上升，则需寻找疗效不佳的原因。以往观察 铁剂是否有效依据网织红细胞治疗反应，现根据网 织红细胞血红蛋 白量(CHr)可 以很快确定治疗效 果，因为网织红细胞只存在几天就发育为红细胞。 IDA的补铁治疗 目的不单是纠正贫血 ，而且要恢复 正常铁储存量 ，血清铁蛋 白(SF)可以反映储铁恢复 情况，一般口服铁剂有效者，SF升高要从第 4周开 始 ，SF>40 Ixg／L可作为停药指标 。红细胞游离原卟 啉(free erythrocyte protoporphyrin，FEP)、血 液锌原 卟啉(ZPP)和血清可溶性转铁蛋白的受体(sTfR)可 反映红细胞 内铁恢复情况。 随着低分子右旋糖酐氢氧化铁复合物 、蔗糖铁 及葡萄糖酸铁钠等注射用铁剂在临床上广泛应用 ， 如何严格掌握指征成为临床上一个实际问题。目前 认为注射用铁剂仅限于①不能耐受15服铁剂，如有 溃疡性结肠炎等消化道疾病，口服铁剂会加重症状 者；② 胃肠道铁吸收障碍者及不易控制的慢性失 血，失血速率快于15服铁剂的补偿率；⑧长期血液 透析(血透 )不能维持铁平衡或有功能性缺铁 (如慢 性肾功能衰竭贫血及慢性病贫血 )患者 ，其中肾功能 衰竭贫血患者血透同时应用 EPO．特别容易引起缺 铁l 4l。当SF<100 IXg／L或转铁蛋白饱和度<2O％时 就需要补铁，随机对照试验和荟萃分析已证实静 脉补铁优于口服补铁。补铁的目标是SF>100 IXg／L， 但<500“g／L。 合理应用 EPO 重组人 EPO(rHuEPO)应用 于临床 已有多年 ， 积累了丰富的经验 ，安全性高 ，所 以现在应用也越 来越广，但有滥用之虞。EPO的合理应用首先应测 定治疗前患者内源性 EPO，测定 EPO的观察值和 预测值的对数 比例 (O／P)可以预测该贫血患者是否 适宜 rHuEPO治疗．O／P值越小，rHuEPO估计疗效 越好 。简言之 ，亦可依据贫血患者内源性 EPO水平 预测疗效 ，<200 U／L预示 EPO治疗有效 ，>500 U／L 预示 EPO治疗可能无效。临床上 EPO主要适用于 肿瘤相关性贫血、肾性贫血和慢性病贫血等。其 中 对肾性贫血效果最好 ，但应用期间剂量要逐渐递 减．要密切观察血常规．血红蛋白不能上升过快，超 过 120 g／L要及时减量或停药 ，如果超过 130 g／L 会增加高血压和血栓的发生率。 EPO可用于肿瘤相关性贫血的患者，可以改善 贫血、提高生活质量、减少输血，是一项有效的治 疗【5J。但有文献报道认为 EPO可能促使肿瘤细胞增 殖 2008年 the Journal of the American Medical Association( MA)中一篇荟萃分析包括 38个随机 对照研究 ，认为在肿瘤患者中应用 EPO增加静脉 J Intem Med Concepts Pract 2010，Vo1．5，No．4 血栓的发生率f比值 比(OR)=1．57]，增加 10％死亡 危险率。美国食品药品管理局(FDA)组织专家讨论 后认为 ，EPO可以应用于多数肿瘤患者，但不主张 用于乳腺癌和头颈部肿瘤。 对再障多不主张用EPO，多数骨髓增生异常综 合征(MDS)对 EPO无效 ，除非血清 EPO<500 U／L 的患者可以试用。 长期应用 rHuEPO治疗产生抗 EPO抗体从而 引起 PRCA屡有报道 ，凡疗程超过 3周 、EPO剂量 越来越大，应高度警惕、怀疑药物性 PRCA存在，要 及时停药。 合理选择免疫抑制剂治疗免疫相关性贫血 免疫相关性贫血不仅包括 AIHA，原发性获得 性再障和PRCA等也应认为是免疫相关性贫血。现 代强烈免疫抑制剂『抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合 环孢素(CsA)1已成为重型再障的标准治疗 ，有效 率可达 70％～80％，已与骨髓移植(BMT)疗效相近， 对于年龄>40岁或无合适供髓者的患者已成为首 选治疗方法_61。根据上海市 2003--2007年的调查 ， 只有 l2％的重型再障患者采用 ATG联合 CsA治 疗．其有效率为78％，5年生存率为 89％；45％重型 再障患者单用 CsA治疗的有效率为 59％，5年生存 率为 76％。所 以 ATG联合 CsA的疗效 优于单用 CsAn。慢性获得性 PRCA选用 CsA治疗也已成为 标准治疗方法 。大剂量静脉用丙种球蛋 白适用于人 类微小病毒 B19感染引起急性 PRCA和重型再障 伴颅内出血，对血小板抗体阳性病例的急救具有一 定疗效。对上述已成熟的免疫抑制剂治疗应积极加 以推广 ．有条件的医院都应积极选用强烈免疫抑制 治疗 ，以提高重型再障的治疗效果 。难治性 AIHA 是指肾上腺皮质激素治疗无效的患者 ，凡足量治疗 3周病情无改善应视为无效，需及时选用其他免疫 抑制剂，如利妥昔单抗(商品名：美罗华)，以免长期 应用肾上腺激素产生不良反应。 严格掌握脾切除术治疗脾脏相关性贫血的指征 目前临床上比较肯定脾切除术治疗效果的疾 病有脾功能亢进引起的脾性贫血、遗传性球形红细 胞增多症 (HS)和难治性温抗体型 AIHA。儿童 HS 由于切脾后有发生致命性肺炎球菌脓毒症、反应性 血小板增多、肺动脉高压及血栓形成的危险，因此 内科理论与实践 2010年第 5卷第4期 应严格掌握切脾指征 。一般脾切除术适用于重型 HS，中度 HS有脾大 、贫血 ，如可 以代偿 ，也可不切 脾。一般主张 l0岁以后切脾 ，即使重型 HS也应推 迟到 6岁以后。应提倡腹腔镜切脾 ，儿童重型 HS 也可考虑脾次全切除罔。多数难治性 AIHA病例选 用利妥昔单抗来代替脾切除，因此选用切脾治疗也 越来越少 严格掌握异基因 BMT治疗难治性贫血的指征 异基因 BMT(allo．BMT)主要适用 于 40～50岁 、 国际预后评分系统(IPSS)评分为中危．2或高危的 MDS患者 ．而低危和 中危一1患 者则应 推迟 allo— BMT。重型再障由于ATG联合 CsA强烈免疫抑制 治疗的疗效与 BMT相当，且 allo—BMT风险较大，因 此 目前 allo—BMT的指征亦主张从严 掌握 。确诊为 重型再障或极重型再障、具有人类白细胞抗原 (HLA)配型相合的同胞供者、年龄<30岁，才考虑首 选 allo．BMT。对于珠蛋 白生成障碍性贫血 allo—BMT 适用于重型患者早期(<16岁 ，体 内无铁过载)。 严格掌握输血指征 。重视祛铁治疗 急性大量失血引起 的贫血必须输血以补充血 容量。输血也可适用于严重和难治的贫血，但仅能 取得暂时疗效。输血可引起各种不良反应．并有传 播病毒性肝炎和获得性免疫缺陷综合征的危险，过 多的输血又可发生含铁血黄素沉着症 ．所以必须严 格掌握适应证 。IDA、巨幼细胞性贫血和某些溶血性 贫血经过适当治疗，血红蛋白都能很快恢复，除非 贫血极为严重或急需在短期内施行手术者，一般不 需输血。有些溶血性贫血 ，例如 AIHA或阵发性睡 眠性血红蛋 白尿 ，输血反而可能加剧溶血反应 ．必 须提高警惕。 长期反复输血者必须重视祛铁治疗，每 1个单 位的血液包含 200～250 mg的铁 ，所以一旦输血超过 20个单位，就要及时检测SF。如果 SF>1 000 g，IJ 要祛铁 ，常用去铁胺治疗 ，0．5 g．2次／d．皮下注射 ． 共 5 d，可以重复剂量 ，直至 SF<500～1 000 g／L_91。 继发性铁过载主要引起心功能衰竭 ，心脏病变是输 血依赖性珠蛋白生成障碍性贫血患者的主要死因． 50％重型B珠蛋白生成障碍性贫血患者在 35岁以 前死亡，主要原因是心脏病变。荟萃分析表明祛铁 治疗可使铁过载患者左心室射血分数维持在正常 水平，可防止心功能进一步下降。铁过载还可以引 起肝功能损害和继发性糖尿病。口服祛铁剂尚未普 及 ，口服去铁酮不如去铁胺安全 ，易发生 白细胞减 少的不 良反应 。 除了SF是临床常用的监测铁过载的指标外， 磁共振 T2*成像(MRI．T2*)是一种无创性评估人体 心脏 、肝脏等器官组织铁过载的较好方法。对于肝 脏铁沉积．肝铁浓度与肝脏 T2*值呈显著相关。 MRI用于监测肝脏和心脏铁过载具有无创 、依从性 好、准确又能重复等优点，临床可以广泛推广。 【参考文献】 【l1 中国儿童 、孕妇 、育龄妇女铁缺乏症 流行病学调查协作 组．中国孕妇、育龄妇女铁缺乏症患病率调查IJ】．中华 血液学杂志，2004，25(11)：653—657． [212 Brotanek Jm，Gosz J，Weitzman M，et a1．Secular trends in the prevalence of iron deficiency among US toddlers， 1976-2002[J]．Arch Pediatr Adolesc Med，2008，162(4)： 374—381． [3】 Alleyne M， Home MK， Miller JL． Individualized treatment for iron—deficiency anemia in adults[J]．Am J Med，2008，121(1 1)：943—948． 【4] Rozen—Zvi B，Gafter—Gvili A，Paul M，et a1．Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD：systematic review and meta·analysis[JJ． Am J Kidney Dis，2008，52(5)：897-906． 【51 Pedrazzoli P， Rosti G， Secondino S， et a1． Iron supplementation and erythropoiesis-stimulatory agents in the treatment of cancer anemia[J]．Cancer，2009，l15(6)： 1169-1173． 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