贫血患者的输血治疗

内科理论与实践 2010年第 5卷第 4期 贫血患者的输血治疗 陈勤奋 (复旦大学附属华山医院血液科，上海 200040) 关键词 ：贫血 ： 红细胞输注 ； 输血指征 ； 输血不良反应 中图分类号 ：R556；R457．1 文献识别码 ：A 文章编号 ：1673—6087(2010)04—0301—05 急、慢性贫血患者会因组织灌注和氧合不足而 出现相应的症状 ．红细胞制品能提高组织的携氧能 力，较药物治疗更迅速地改善症状，因此，红细胞输 注是贫血患者的重要治疗手段 ，一般输人 4 mUkg 浓缩红细胞可使血红蛋 白(Hb)升高约 10 L。但 由 于血液制品来源有限，且异体输血可能引起一些不 良反应 ．所以临床医师应严格掌握输血适应证 ，并 注意选择合适的红细胞制品。 红细胞制品 红细胞可以从全血中分离获得或直接用血细 胞分离机单采获得，目前临床所用的红细胞制品几 乎全部来 自前者。最常用的制品是红细胞悬液(red blood cells suspension，RBCs)．其他的红细胞制 品 还包括少白细胞红细胞 、洗涤红细胞 、冰冻解冻去 甘油红细胞、辐照红细胞等。全血成分复杂，且用于 全血的保养液和保存温度主要是针对红细胞的保 存要求，血浆中的凝血因子以及血小板、白细胞在 24 h后活性就明显下降甚至消失，输用时不仅起不 到补充相应血液成分的作用 ，反而会导致各种输血 不良反应，因此不推荐使用。发达国家已将全血作 为成分血的原料而不直接提供临床使用。 RBCs通过离心去 除全血中尽可能多的血浆 ， 代 以红细胞添加液所制成 ，其血细胞 比容 (Hct)为 0．5O～0．65，每单 位红 细胞 (200 mL全 血 )含 铁 约 100 mg．半衰期约 30 d。少白细胞红细胞是过滤去 除 RBCs中99．9％的白细胞 ，适用于反复输血产生 白细胞或血小板抗体引起非溶血性发热反应、准备 器官移植以及需要反复输血的患者。洗涤红细胞是 红细胞用生理盐水洗涤 3～4次 ．最后加生理盐水悬 浮制得，白细胞去除率>80％，血浆去除率>99％，红 细胞回收率>70％．适用于有输血过敏史、自身免疫 性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、高钾血 症及肝、。肾功能障碍者。冰冻解冻去甘油红细胞是 · 301· · 专 家 论 坛 · 给红细胞添加甘油作为防冻剂并于一80℃保存 ，白 细胞残留率≤1％，血浆去除率>99％，红细胞回收 率>80％，残余甘油量≤10 g／L，保存期可达 l0年， 主要适用于稀有血型红细胞的保存。辐照红细胞 是用电离辐射的方法灭活红细胞制品中的淋 巴细 胞 ，以预防输血相关移植物抗宿主病 (transfusion— associated graft versus host disease。TA．GVHD)的发 生．主要适用于免疫缺陷或免疫抑制的患者、早产 儿、低体重新生儿等免疫功能尚未发育完善者、亲 属之间的输血 基于循证医学的红细胞输注 迄今为止，许多国家都已经发或根据循证证 据更新了红细胞输注指南【】-41，这些指南均推荐限制 性输血(restrictive transfusion)的策略以减少异体血 液的输入 Hill等『5_的Cochrane系统综述比较了限 制性输血和开放性输血 (1iberal transfusion)的临床 结果 ，也发现对于多数无严重心脏病的患者 ，输血 并非必需，除非 Hb降至70 g／L以下。但是，这种把 低 Hb作为输血阈值的趋势导致许多患者输血不足 (under．transfusion)。因此 ，在尚未有完善 的随机对 照试验(RCT)结果用作可靠参数指导红细胞输注 时 ，输血应基于临床评估而不仅仅是实验室 Hb或 Hct指标 ，过量输血 (over．transfusion)或输 血 不足都应该避免。对于缺铁性贫血、巨幼细胞性贫 血以及 自身免疫性溶血性贫血等能用其他有效替 代疗法纠正的贫血就不应输血 ，也不应用于扩容 、 提高胶体渗透压、促进伤口愈合或输“人情血”。临 床上 ，红细胞输注多用于急性失血、危重(critically il1)患者贫血、围手术期和慢性贫血。 一 、急性失血的输血 急性失血 。如上消化道大出血非常常见 ．患者 除了贫血症状外，往往还伴有低血容量症状甚至低 血容量休克。Hearnshaw等[63的Cochrane系统综述 评估了红细胞输注在急性上消化道出血患者的效 果 ，发现输血并不总能改善患者的症状 ，甚至可能 使出血恶化。由于在急诊情况下 Hb水平并不能准 确提示失血量 ，英国血液学委员会(BCSH)的 输血指南认为应综合考虑失血量和 Hb水平以决 定是否需要输血r21：①失血量——对于先前无贫血 及心肺功能障碍的患者 ，失血量<15％血容量 的无 需输血；失血量在 15％～30％的，用晶体或胶体液补 充血容量；失血量在30％～40％的．除了用晶体或胶 体液外，可能需要输血：失血量超过 40％的，应予 包括红细胞输注在 内的方法 以快速恢 复血容 量。 ②Hb水平——Hb>l00 g／L时不应输血；Hb<70 g／L 时应予输血 ；Hb在 70～100 g，L之间，应根据失血速 度、心肺储备 、耗氧量以及有无动脉粥样硬化等缺 氧并发症情况决定是否输血。 如果 24 h内失血超过 1个血容量 (正常成人 的血容量相当于体质量的 7％)，或 3 h内失血超过 50％的血容量 ．或失血速度超过 150 mL／rain，则为 大量失血I7J。大量失血必须立即诊断和处理 ，以避免 严重的后果。失血性休克、急性失血致血流动力学 不稳定或组织氧供不足是红细胞输注的适应证 (I 类证据)阎。输血的目的应该是为了改善组织氧供和 治疗出血性休克(出血性休克始终是创伤患者继脑 外伤之后的第 2位死亡原因)，但大量输注库存 RBCs会导致枸橼酸盐中毒 (红细胞保养液中含有 枸橼酸盐)、低血钙 、高血钾以及稀释性血小板减少 和凝血因子减少引起的出血倾向。因此大量输血需 注意补钙 ，补充血小板制剂和凝血因子 ，使血小板 计数>50x109／L，血浆凝血酶原时间fPT)和活化部分 凝血活酶时间fArq3')<正常的 1．5倍 1。Malone等[9] 建议大量输血时输入的红细胞：血浆：血小板的比例 为 1：1：1。 二 、危重患者贫血的输血 在重症监护病房(icu)内患者因各种显性或隐 性失血 、红细胞生成减少、全身炎症反应或脓毒症 使红细胞寿命缩短以及其他一些尚不明的原因而 较普遍地存在贫血。人住 3 d以上的患者95％存在 贫血【砌．37％ 53．4％的 ICU患者接受过输血治疗⋯ 4]， 平均输血量为 5 U，输血前平均 Hb为 85 g／L，其中 人住时间超过 1周的患者曾经输血者更高达73％～ 85％[11—12]，高龄者更甚。但其中29％并没有明确的 输血指征[11]。H6bert等在 1995年进行了一项多中 心前瞻性 RCT研究 ，发现限制性输血组 (Hb在70～ 90 g／L)与开放性输血组(Hb在 100～120 g／L)在 30 d J Intem Med Concepts Pract 2010，Vo1．5 No．4 和 120 d的病死率无显著差异lJ51。随后该研究小组 又进 一步对 838例 ICU患者进 行 了多 中心 RCT 研究 ，发现 2组 30 d的病死率并无统计学差异：在 年龄<55岁者．限制性输血组的病死率甚至低于开 放性输血组，差异有统计学意义 。但在急性心肌梗 死的老年患者，Hb>100 g／L的近期病死率较低 。 分析原因，尽管贫血和低血容量都会阻碍组织的氧 供 ，但红细胞输 注会增加肺血管阻力 ，使右心室射 血量减少，加上输血后游离 Hb增加，通过高铁 Hb 和硝酸盐的氧化，迅速破坏一氧化氮(NO)，使 NO 生物利用度下降，引起局部和全身血管收缩，反而 不能改善组织的氧供[81。因此。危重患者的输血应根 据临床情况作出个体化的决策。 三、围手术期输血 2006年美国麻醉医师联合会 (ASA)推荐的围 手术期红细胞输注适应证是 Hb<60 g／L，Hb>100 g／L 通常无须输入红细胞 ，lib在 60～100 g／L之间是 否 需要输血应根据有无进行性器官缺血、潜在或实际 出血速度和出血量 、血容量状态以及是否存在氧供 不足并发症等危险因素来决定[31。该适应证被引入 美国的《输血实践指南》作为围手术期红细胞输注 的应用指南 。卫生部2000年制定的《临床输血技 术规范))[1】是我国第一部也是迄今为止唯一的一部 输血指南，其推荐的手术及创伤红细胞输血指征是 Hb<70 g／L，Hb>100 g／L则不输，Hb在 70～100 g／L之 间则根据患者的贫血程度、心肺代偿功能、有无代 谢率增高以及年龄等因素决定。该技术规范被临 床医师普遍接受，明显减少了围手术期患者的异体 输血量f阍。 对于围手术期患者 ，临床医师还应该考虑减少 异体红细胞输注的替代方法 。可能有效 的措施包 括：术前治疗贫血(如缺铁性贫血、肾性贫血等)、择 期手术前停用抗血小板和抗凝药物 、术前 自体血贮 存、术中和术后自体血回收、急性等容血液稀释，以 及采取措施减少手术失血 。 四、慢性贫血的输血 对于有症状的慢性贫血 ，输血的 目的是减轻贫 血的缺氧症状和危险 ，因此多部输血指南均把内科 输血阈值定为 Hb<60 g／Ull 4]。无症状的慢性贫血应 首先考虑药物治疗，如促红细胞生成素(EPO)、叶 酸、维生素(Vit)B 铁剂等 。重型珠蛋白生成障碍 性贫血(severe thalassemia)患者不仅终生依赖输血， 而且国际上推荐高量输血，使 Hb达到95～105 g／L， 以抑制内源性红细胞生成和 胃肠道铁吸收lll · 。对 内科理论与实践 2010年第5卷第 4期 镰状细胞病(sickle cell disease，SCD)，循征指南和 专家共识都推荐用少白细胞、抗原相合的血液以减 少输血反应和抗体的产生。需要全身麻醉手术的 SCD患者术前应输血使 Hb达 100 g／L，以预防围手 术期并发症。经颅多普勒检查有异常的高危 SCD 患儿，定期输血使 HbS在 30％以下可以预防卒中的 首次发作或预防曾有缺血性卒中发作患儿的复发， 在无并发症数年后，预防卒中复发的目标可降低至 使 HbS维持在 50％以下 ，但并不能停止输血治疗 ， 用换血治疗取代单纯的输血可以减轻铁过载[41。 红细胞输注的不良反应及应对策略 随着献血者筛选程序的改进和新的血液病毒 血 清学 检测 技 术如 核 酸扩 增检 测 (nucleic acid amplification testing，NAT)的应用，经输血传播感染 性疾病 的风险 已显著减少 ．但输血非感染性严重 危害 (noninfectious serious hazards of transfusion． NISHOTs)成为其最常见 的并发症[20-21】。与红细胞 输注相关的NISHOTs主要包括溶血 、发热、过敏、 输血相关的急性肺损伤 (transfusion—related acute lung iniury，TRALI)、TA．GVHD以及输血相关的免疫 调节 (transfusion．related immunomodulation．TRIM) 等，对于慢性难治性贫血依赖输血的患者而言，更 需要关注的是输血引起的铁过载(transfusional iron overload)。 一 、 溶血性 输血 反应 (hemolytic transfusion reactions．HTRs) 在 ABO血 型发现 以前 ，因血 型不合 的急性 HTRs(acute hemolytic transfusion reactions，AHTRs) 导致的死亡率高达 50％以上，尽管新的血清学技术 引领了新的红细胞抗原和抗体被不断发现，新的配 血技术大大减少了血型不合输血的风险，但仍然很 难彻底杜绝 ，美国食品和药品管理局(FDA)统计的 2005年和 2006年输血相关的死亡中．因 ABO血型 不合的占7％，其他血型不合的占20％I2ol。HTRs除 了我们熟悉的 AHTRs外，还包括容易被忽视的、 输 血 后 3～10 d才 出 现 的 迟 发性 HTRs(delayed hemolytic transfusion reactions，DHTRs)。患者可 因 既往妊娠或输血而免疫了次要红细胞抗原 (如 Rh、 Kidd系统抗原)，由此产生的异体抗体因浓度太低 而无法在输血前被筛检出来，但当再次输入带有这 些抗原的红细胞时，机体会迅速发生记忆反应而导 致DHTRs。DHTRs发生率低，约 1／6 000，症状不如 AHTRs严重．但在SCD患者中的发生率可能高达 36％，患者 自身的红细胞会随输入的红细胞一起溶 血 ，因此症状严重 ，可能致命 ，而且今后输血可能使 贫血恶化l2l-221。除了免疫性因素外 ．HTRs还会因保 存、运输、加热、输血器使用不当或在血袋中加入药 物或溶液等非免疫性因素而发生。 二 、TA—GVHD 至 20世纪 70年代 ，TA—GVHD始作 为一种疾 病被人们所认识。当输注含有免疫活性 T淋巴细胞 的血液制品后 ．免疫缺陷的受者或与供者有共同人 类 白细胞抗原 (HLA)单倍 型的受者无法识别并清 除这些异源淋巴细胞，在体内定植并增殖的异源淋 巴细胞对宿主的皮肤 、胃肠道和肝脏等组织产生免 疫应答，引起发热 、皮疹 、腹泻、肝功能损害及全血 细胞减少等严重症状 ，由于缺乏有效的治疗方法 ， TA—GVHD 的病 死 率 高达 90％以 上 ，因 此 ，TA— GVHD重在预防。 先天性免疫缺陷综合征、造血干细胞或实体器 官移植后、淋巴瘤等血液系统肿瘤、其他实体肿瘤 患者以及宫 内输血或换血者、早产儿是 TA．GVHD 的高危人群 ，一级或二级亲属问的输血也是 TA— GVHD的高危因素 ，但人类免疫缺陷病毒(HIV)或 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者并非 TA．GVHD 的危险人群 。20世纪90年代以后．陆续有血液恶 性肿瘤和严重 自身免疫性疾病应用包括氟达拉滨 (Flu)在内的嘌呤类似物引发TA—GVHD的报道1241。 血液制品用 v^射线辐照是 目前唯一有效的预 防 TA—GVHD方法 ．2 500～3 000 cGy的辐照剂量能 完全抑制 T细胞的增殖 ，从而防止 TA—GVHD的启 动。尽管 白细胞滤除的血液制品能大大减少 TA— GVHD的发生 ，但无法取代辐照。BCSH输血特别工 作组建议，为预防TA—GVHD，用 Flu治疗的所有患 者都要输用辐照的血液成分 1。Leitman等【24】建议用 Flu治疗的患者至少应在 1年内预防 TA．GVHD，甚 至需要终生预防 三 、输血引起的铁过载 正 常成人 含铁 总量 为男性 50 mg／kg．女性 35 mg／kg，但是，除月经及上皮细胞脱落丢失铁以 外，人体缺乏有效的排铁机制。依赖输血的贫血患 者如果每 2周输红细胞 2 U。1年将输入 50 U．4年 输入 200 U，相 当于摄入 2O g铁 ，是正常成人含铁 总量的 7倍 ，即可能引起继发性血色病(secondary hemochromatosis) 。珠蛋白生成障碍性贫血、SCD 等遗传性贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)、再生 障碍性贫血等获得性贫血本身即因无效造血等机制 存在铁过载，输血依赖又使大量外源性的铁进入体 内，导致包括肝脏 、心脏 、脾脏 、胰腺 、甲状腺和垂体 等重要脏器损害。20世纪以来，不少国家和地区治疗 输血引起铁过载的专家共识和指南陆续发表127—30] 推荐祛铁治疗应从输注红细胞达到 120 mUkg、血 清铁蛋白(SF)持续超过 1 000～2 000 ng／mL开始： 对于 MDS患者，祛铁治疗应从输注 20～30 U红细 胞，SF超过 2 500 ng／mL开始，但不管起始治疗指 征怎样．一旦开始治疗，SF应维持在 1 000 ng／mL以 下。祛铁选用铁螯合疗法进行，铁螯合剂有去铁胺 (deferoxamine，DFO)、去铁 酮 (deferiprone，DFP)和 地拉罗司(deferasirox，DFX)3种。 四 、TRIM 1973年就有研究者发现有输血史的患者肾移 植后移植肾的存活时间延长，存活率增加【3l】。提示 异体红细胞参与了机体免疫功能的调节，后来发现 是输入的白细胞在其中发挥了关键作用。这种输血 产生的一系列涉及免疫调节的反应 ，被称为 TRIM。 随着现代各种新颖的免疫抑制剂用于临床 ，已经不 再需要通过输注异体红细胞来提高植活率。许多研 究发现了TRIM的不利效应，包括围手术期输血使 术后感染率升高 ，肿瘤 的早期复发和转移可能与输 血相关等，但缺乏令人信服的RCT证据。在血液保 存前去除白细胞的红细胞可能可以减少这种输血 相关的不利效应。 五 、TRALI TRALI在 20世纪 80年代始被确认为一种疾 病[311。美国 FDA报告 TRALI是最常见的引起输血 相关死亡的原因．每5 000次输血即发生 1例。死 亡率达 15％ 。临床表现为输血中或输血后 6 h内 突然发生呼吸困难 、泡沫痰 、严重肺水肿 、心慌 ，可 伴发热 ．出现严重低氧血症。TRALI的发生与血液 制品中含有的粒细胞抗体相关 ，确切机制不明。治 疗在于早期诊断和积极的呼吸支持。 问题与展望 总之 ．红细胞输注在快速纠正危及生命的贫血 和提高贫血患者生活质量方面起到了重要作用，但 输血是一把双刃剑，即使现在血液的安全性已经达 到了一个前所未有的高度，仍然存在着各种感染性 和非感染性、免疫性和非免疫性、急性和迟发性输 血不良反应的风险。经血传播的新致命病原体的出 J Intern Med Concepts Pract 2010，Vo1．5，No．4 现 、TRIM效应对患者近期和远期生存的影响、各种 RCT对输血阈值 的确认 以及开始引起关注 的红细 胞输注无效等影响输血安全性有效性原则的一系 列问题，都亟待血液工作者进行深人研究。 【参考文献】 [1] 中华人民共和国卫生部．临床输血技术规范【S]．卫医 发[2000Il84号． [2】 Murphy MF，Wallington TB，Kelsey P，et a1．Guidelines for the clinical use of red cell transfusions『J】． Br J Haematol，2001，1l3(1)：24—3I． 【3] American Society of Anesthesio1ogists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies． Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant 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