Ⅱ型糖尿病发病机制研究进展

l54 {， ．要塞圭堡 ：! 篓j 国外医学临床生物化学与检验学分册 2001年第22卷第3期 Ⅱ型糖尿病发病机制研究进展 陈 彬 综述 董燕辟 审校 (第三军医大学生物化学教研室，重度 400038) 摘 要：Nm 是一种异质性膏乱，遗传和环境因素均参与了谊病的发生 胰岛素抵抗是 DDM的一个早期和主要的特征． 众多的遗传和代谢因素可导致其产生。胰岛素抵抗与NII：I：／Vl许多的代谢膏乱相关。强化的血搪 血压、血脂的治疗对NmeM惠 者中、长期并发娃的预防十分必要。现已开发出许多NmeM治疗药物，正逐步应用于·临床。 关键词：N删 ；胰岛素抵抗；腱岛素抵抗端舍征 中国分类号：R587 1 文献标识码：A 文章编号：1006—3730(2001)03—0154—02 美国糖尿病联合会(the America Diabetes A．s．~Sa'don．ADA】 的新分粪法认为Ⅱ型糖尿病(NmeM)是最常见的糖尿病．其发 病率随年龄的增加而增加．通常与胰岛素抵抗、胰岛素相对或 绝对不足相关．病人存活通常不需胰岛素治疗。它包括单基因 型的青年成人发作型糖尿病(Matufity-Omet Diabetes of ． M30Y)和多基因型代谢紊乱(典型的．NEDI：GM)等病因未知的表 型n)。 1 遗传和环境因素与 NⅡ) 发病的关系 NmeM的高血糖是胰岛素分泌不足的结果。胰岛素不足 引起胰岛素舟导的骨骼肌葡萄糖吸收降低，肝脏生糖增强，脂 肪组织释放的游离脂肪酸增加．最终导致外周高血糖及餐后高 血糖。胰岛素抵抗可通过增加对胰岛素的需要，引起那些日细 胞尚有有限分泌储备功能的个体中胰岛素的不足，从而促进 NmeM的发展。 Nm 是一种异质性紊乱，其发病与基因和非基因因素 相关。到 目前为止，巳发现肝植 因子(I-E~-4 ．I-~IF-1a．I-~]F- 1口)，葡萄糖漱酶，胰岛素启动予因子1(1PF-1)等5种基因的突 变可导致[vlDDYo胰岛素和胰岛素受体基因．线粒体DNA也与 NDcM的发病有关．而且发现一些参与胰岛素分泌和作用的 基因也有麦变口】。N酬 酌单基 因型MODY具有发作年龄 早，常染色体显性遗传，有轻徽到中度胰岛素分泌欹陷等特征。 它在NmeM中占5％。最近研究表明还存在非MODY单基因 型晚期发作的Nm ．它是由于岛样转录因子缺胳引起的b】。 多基因缺陷表型具有多种代谢紊乱如肥胖、腱岛素抵抗、B细 胞胰岛素分泌功能减弱等．占Nm 的～85％。环境因素也 影响单基因型和多基因型NmeM的临床表现．这见于对比马 印地安人的研究，两个生活环境不周的比马审地安人部落具有 不同的生活习性而致NDcM的发病率有明显的差异。 D0M 的病因一般认为是远古一个有利干生存的丰富基因不断进化 的结果。该基因在现在的环境中却产生了有害的作用。会导致 肥胖、胰岛素抵抗和 Ⅱ型糖尿病。另一种不同的观点认为 NmeM是成人对胎儿营养不良代谢反应的表现．研究发现低 出生体重的人群其成年后NmeM、肥胖、胰岛素抵抗的发生率 明显高于正常出生体重的人群Ilj。出生体重与NDDM易感性 之间的这种联系推测可能是由于胚胎发育期间基因犏程的胰 岛素效应决定了胎儿的生长H J。总之，遗传和环境囡素在 Nm 的发生中均有重要作用。N正0M表型由多种基因型组 成，多基因型NmeM表型可能是非常异质性的，目前基因 得到完全不同的结果和不一致的功能异常模武并不出^意料。 在单基因型NmeM表型，该病的临床病程也有赖于环境的相 互作用。 2 N皿DM中的胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是胰岛素促进肌肉正常糖吸收功能或限制肝 糖生成功能的减弱，它是NmeM的一个早期和主要的特征．在 大多数Nm 中部存在且促进了该病的发生 J。在N删 中胰岛素的其他作用正常或抵抗的程度尚不十分清楚。其中， 胰岛素对卵巢雄激素生成和脂肪台成的作用似乎不会被抵抗。 许多原发的、基因的因素和蛙发的、环境的因素均参与了 胰岛素抵抗的发生l6】。胰岛素抵抗在一些十体中与基因的功 能异常有关，如临床已在l9个胰岛素抵抗病人中发现21种突 变均发生在结构基因上．结果追成胰岛素受体 mlLNA数量减 少：阻碍了前体受体生成a、B亚基；影响受体向细胞膜转运；加 逮了受体降解；受体结畚胰岛素能力异常虬及肖{弱了受体蘸氨 酸蛋白激酶(TeK)的活性。胰岛素抵抗还与许多蛙发因素影 响了靶组规对胰岛素的敏爵性有关．如糖皮质澈素、胰高血糖 素、儿茶酚胺和生长教素的过度分泌可造成胰岛素抵抗。慢性 高血糖可使胰岛素敏爵组织通过减少葡萄糖转运蛋白的数量 引起外周胰岛素抵抗；或通过影响胰岛素受体mRNA的拼接， 导致胰岛素受体数目和对胰岛素亲和力的改变。而大多数的 卜ⅡD 胰岛素抵抗是由于胰岛素受悻后缺陷引起的．受体后 缺陷主要表现为靶细胞胰岛素受体B亚基自身磷酸化能力下 降，曼体TPK活性降低以及促进细胞内生理性底物磷酸化障 碍等一系列反应。曼体后缺胳的程度越大，糖尿病症状越严 重。研究表明某些因素如肥胖、膜糖蛋白PC-1、1N n、胰岛素 受体抗体等通过受体后机制参与了 DDM的发生。例如1Ⅺ a通过抑制与能量代谢和细胞分化有关的关键酶 TPK的活性 导致了NmeM和肥胖中的胰岛素抵抗n】。I：K)-I在成舒维细胞 中活性增强，在体外培养的PC-1超表达细胞 中，I：K)-I能降低 TPK的活性．因此．PC-1的活性与NqI：gi：M腱岛素抵抗相关 J¨。 在一些Nm 患者中可拉出胰岛素受体抗体。它能与胰岛素 受体相结台．干扰胰岛素生理效应的发挥，造成胰岛素抵抗。 肥胖与腱岛幸曳 自}1关系更为显著。现在发现大多数情况下． 胰岛素抵抗与肥胖，特别是中心肥胖或内脏肥胖密切相关。研 充表明许多Nm 患者中胰岛素抵抗是中心肥胖增加的结 果。据认为游离脂肪酸和其他产物从内脏脂肪释放入门脉循 环和肝脏中． 及脂肪组织中眦 a的产生是导致肥胖相关胰 岛素抵抗的重要愿固【 。有实验表明皮下和内脏脂肪基质细 胞对影响胰岛素活性的药物如Thiazelldinedi,：mes具有不同的代 谢反应Ⅲ』。最近有人建议可用表示内脏脂肪改变率／空身脂 肪改变率的敏爵指标(si)来评估各种治疗措施对NmeM和腱 休基售曩器名盛 晏 968～ 92年毕业于北京医科大学临床医学院“ 年获第三军医大学生物化学硕士学位；现为博士研究生'从事接受 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学临床生物化学与检验学分册 2{)01年第22卷第3期 岛素抵抗的疗效【“】。 胰岛素抵抗也可引起葡萄糖耐爱减弱的发展．从葡萄糖耐 受减弱发展到NⅡ]cM与0细胞分泌胰岛素降低有关。因为只 有当具有毒性作用的高血糖伴随产生后．胰岛素抵抗才变得更 具破哿=性。当B细胞代偿胰岛素抵抗的能力丧先与不恰当的 高胰岛素血症相关时，胰岛素抵抗才台导致Nm 大多数 的肥胖患者均有胰岛素抵抗，但便有少部分的肥胖患者发展成 T NIIXX％ 3 NⅡ]cM中的胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗综台征涉及众多因素．包括胰岛素抵抗．高血 压，葡萄糖耐受．中心肥胖，高胰岛素血症．独特的血脂紊乱(包 括三脂酰甘油增高．血浆}Ⅱ)Lr胆固醇降低，血浆LDL比例增高 等量的改变和脂蛋白大小改变．IDL和}Ⅱ]L中三脂酰甘亍由含 量增加，载脂蛋白糖基化，IDL对氧化的易感性增加等质的改 变 2¨ )，血纤溶酶原澈活抑制于增加．动脉粥样硬化性疾病风 险性增加等 实验巳明确了该综台征的组分与结果测定之间 的区别(结果测定反映了NID~)M和动脉粥样硬化性疾病的发 展)。有关该综旮征的发病原因，各组分之间的关系及各组分 与结果测定之间的关系均存在许多争议，这些关系中有种族的 差异。 在75％～8o％NID~)M患者中．NⅢcM可被胰岛素抵抗、高 胰岛素血症、独特的血脂紊乱和肥胖促进。血脂的紊乱是多因 素的结果．其中胰岛素抵抗和高胰岛素血症发挥重要的作用。 实验表明．胰岛素抵抗是Ⅵ上)L浓度改变的主要决定因素，且 可通过促使高三脂酰甘油血症的发展．在u)L外型的改变中 发挥了作用[t3】。但高血压和胰岛素抵抗之间的关系很有争 议。肥胖则是胰岛素抵抗的原因而非结果。 胰岛素抵抗和／或高胰岛素血症与动脉粥样硬化的加速之 间的关系是一种联系而非偶韩的关系。流行病学研究甚至已 区分开血浆胰岛素浓度与冠心痛有相关性和无相关性的非糖 屎病^群。有关胰岛素抵抗和冠状动脉疾病或颈动脉内膜及 中闻层增厚的关系尚缺乏明确的研究结果。联合王国前暗性 糖屎摘研究(UnitedKin出 n Pl碰p tiveDiabetesSRtdy,u饪’D6)及 相关研究显示NIDEM患者经过胰岛素治疗后冠状血管或其他 微血管疾病井无增加．因此．胰岛素本身与动脉粥样硬化性的 加速并不相关。胰岛素抵抗的作用也值得怀疑+但胰岛素抵抗 综合征的其他组分如高血压、血指紊乱、中心肥胖与NIDEM患 者中见到的徽血管疾病的增加明显相关l1】。 4 N 的临床治疗研究 NIDIaVl的临床研究显示强化的降血糖、血压、血脂治疗对 NIDIaVI患者中、长期并发症的预防十分必要。慢性徽血管并 发症的降低需要控制血糖达到 m Alc<7％．血压≤ 17．3／ 10．7kPa(130／80rmaHs)．血浆 胆固醇≤2&-~d／L(100m?,／ d1)⋯ 对NIDCM患者高血糖进行有效治疗时．最主要的是要 弄清各种降糖药的作用机理，它们可能的心血管风险性效应及 其他副作用。目前NIDCM 治疗药物包括巳广泛应用于临床治 疗的磺腮类、双胍类、胰岛素促分泌剂、ThiazolMinedinr~、azo- lidinedi~ea、 糖苷酶抑制剂等。其中T a∞l L出ned n髓作为胰 岛素增强于．通过与桉爱悻PPAR相互作用．对NIDCM特别是 胰岛素抵抗引起的各种紊乱有良好的效果I14 J。amltdinedics~es 作为胰岛素受体的盘调节子，蛋白酷氨酸磷酸酶(FIPase)lB的 抑制于正准备用于肥胖、胰岛素抵抗和NIDE~ 的治疗“ 。其 他可能的Nm 治疗药物包括重组^胰岛素样生长因子1 (thl~'-1)、钒酸盐(V~,adiura)、瓣高脂肪酸抑制剂、胰高血糖素 样肤I(GLP-1)、B_肾上腺素澈动剂( 甜rer】e哂c蹲∞is[)等，其中 钒酸盐曲潜在治疗作用很受关注．现巳开发出许多钒醴盐有机 l55 复台物．它们对 DcM伴胰岛素抵抗的患者疗效显著．安皇而 易于吸收．有望成为一种新的NmcM治疗药物 j。这些口甩 降糖药增加了内源性胰岛素的分泌，降低了胰岛素抵抗．或通 过延缓各种碳水化台物的吸收．降低 了补周血糖。NⅡ]cM 的 中、长期血糖控制需要这些 口服降糖药渐进性的联台治疗．最 后需要口服降糖药和胰岛素的联合治疗。 参考文献 1 Le HE Type2 diab~es：∞ [J J ain Chin．1999， 45：8(B)：13 ～1345 2 Fumm H．~3a-lkeT．Na~joK．N正cM Sl~SCeptibi[itygenes[J]Nip． pon Ri ，1999．57(3)：545～550． 3 Froguej P havewelearned*hankstogeneticsintype II dia一 and its complications?(editcd~1)[J]．Nephrologie．1999．20 (2)：59～63． 4 Terauc~ Y．Kulxxa N．Tammaoto H．et at．1n．mlin effect dm'ing r n船 s delemmnes feld 咀u州h：a possible rr~ecular【ink between birth 回n and susceptlbil时∞ 2 diabetes[J]．Dia betes．2000．49(1)：82～86． 5 Stem insdin 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