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01.王宇明-肝肾综合征,急性肾衰竭和肾损伤

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01.王宇明-肝肾综合征,急性肾衰竭和肾损伤 肝病相关肾衰竭、肝肾综合征及 急性肾衰竭/急性肾损伤新认识 王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 国家感染病学重点学科 内 容 · RF、ARF/AKI、HRS的定义及其相互 关系 · AKI及HRS的发病机制· AKI及HRS的发病机制 · AKI及HRS的诊断与分型 · AKI及HRS的处置 · AKI及HRS的预后及预防 RF、ARF/AKI、HRS的RF ARF/AKI HRS 定义及其相互关系 肾衰竭相关命名 · 肾衰竭(renal failure, RF) · 急...
01.王宇明-肝肾综合征,急性肾衰竭和肾损伤
肝病相关肾衰竭、肝肾综合征及 急性肾衰竭/急性肾损伤新认识 王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 国家感染病学重点学科 内 容 · RF、ARF/AKI、HRS的定义及其相互 关系 · AKI及HRS的发病机制· AKI及HRS的发病机制 · AKI及HRS的诊断与分型 · AKI及HRS的处置 · AKI及HRS的预后及预防 RF、ARF/AKI、HRS的RF ARF/AKI HRS 定义及其相互关系 肾衰竭相关命名 · 肾衰竭(renal failure, RF) · 急性肾衰竭(acute renal failure, ARF) · 急性肾损伤(acute kidney injury, AKI) · 肝肾综合征( hepatorenal syndrome, HRS ) · 肾功能衰竭:国外少用此表达(肝功能衰 竭也是如此) Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 肾衰竭(Renal failure)的定义及范畴 · 肝肾综合征( Hepatorenal syndrome, HRS ) · 低容量性肾衰竭(Hypovolemia-induced renal failure)renal failure) · 实质性肾衰竭(Parenchymal renal disease) · 药物性肾衰竭(Drug-induced renal failure) Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 急性肾损伤(AKI) · 发病率:约占住院肝硬化病人的20% · 判断:血肌酐突然上升≥26.4µmol/L,或 增加≥50%(达到基线值的1.5倍) · 常见原因:肾前性氮质血症、急性肾小管坏 死和肝肾综合征 · 特殊治疗方法 -病因治疗:针对最可能的原因和发病机制 -血管收缩剂:是治疗HRS的有效过渡疗法 -肝移植:难治性病人的合理选择 Tsao GG,et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 肝硬化住院病人 慢性肾衰竭 1% 急性肾衰竭/急性肾损 伤19%(193/1544) 肾前性 68% (437/639) 肾后性(梗阻) (<1%) 肾内性(ATN和GMN) 32%(224/712) 肾衰竭 20%(209/1544) 图 肝硬化住院病人并发ARF/AKI的流行和类型 容量反应性 66% (288/437) ·感染* ·血容量不足 ·血管扩张 ·其他 非容量反应性(34%) 肝肾综合征1型 25%(108/437) 肝肾综合征2型 9 %(41/437) Tsao GG,et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 Wang YM,et al. 肝硬化住院病人 慢性肾衰竭1% 急性肾衰竭/急性肾损伤 19%(193/1544) 肾后性(梗阻) (<1%) 肾内性(ATN和GMN) 32%(224/712) 肾前性 68% (437/639) 图 肝硬化住院病人并发ARF/AKI的流行和类型 非容量反应性 肝肾综合征2型 9%(41/437) 肝肾综合征1型 25%(108/437) 容量反应性 66% (288/437) l感染* l血容量不足 l血管扩张 l其他 ATN:急性肾小管坏死;GMN:肾小球肾炎;*急性肾损伤中因感染诱发者占51% Tsao GG,et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 AKI及HRS的发病机制AKI及HRS的发病机制 Fig. A: Angiogram in a patient with cirrhosis and hepatorenal syndrome demonstrating severe vasoconstriction and poor arterial filling. B: Post-mortem angiogram in the same kidney demonstrating the intact renal vasculature McCormick P.A. , et al. Pharmacol & Therapeut. 2008, 119:1-6 Epstein et al. 1970 by permission of Elsevier Limited Fig. Intense renal vasoconstriction with poor filling of arterial cortical vasculature at selective right renal selective right renal arteriography in a patient with HRS Personal observation, 1975 Angeli P, et al. J Hepatol. 2008, 48:S93-S103 图 肝硬化并发肾衰竭的循环变化机制 Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 图 肝硬化并发HRS的循环变化机制 Size of arrows depicts relative blood flow. In patients with HRS there is increased splanchnic arterial blood flow, underfilling of the central circulation and secondary renal vasoconstriction McCormick P.A. , et al. Pharmacol & Therapeut. 2008, 119:1-116 肝肾综合征(HRS)的发病机制 · 外周围动脉扩张假说与“二次打击” -肝功能障碍、肝窦性门静脉高压致内脏血管扩张是HRS 形成的基础 -各种导致有效循环血量下降或肾血管收缩的因素可促进HRS 的发病 · 肾脏反射学说:肝血窦压力增高可通过肝肾反射· 肾脏反射学说:肝血窦压力增高可通过肝肾反射 导致肾血管收缩,引起GFR下降 · 血流动力学异常:动脉舒张及心输出量下降 · 感染:内毒素及细胞因子作用 Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 肝硬化 肝门(肝窦)静脉高压 内脏/全身血管扩张 有效动脉血流量下降 神经介质系统激活(RAAS、 SNS、ADH) 心输出量增加 高输出性心力衰竭 图 肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态 SNS、ADH) 肾血管收缩水钠潴留 腹水和低钠血症 肾血流量下降 肝肾综合征 RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统;SNS:交感神经系统;ADH:非渗透性血管加压素的释放 Tsao GG,et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 HRS的发病机制 Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 HRS的发病机制 肝衰竭、肝硬化时,肝功能障碍及门脉高 压 内脏小动脉的eNOS/NO旁路过度激活 内脏动脉血管床扩张 有效循环血容量减少 脑血管收缩 上下肢 血管收缩 神经体液因素激活 肾血管收缩 有效动脉血容量增加 肝肾综合征 液体迅速丢失 (胃肠道出血和腹泻) 血容量不足 有效动脉血流量下降 细菌感染 (SIRS/脓毒症) 血管扩张加重* VCS激活 肾血管收缩 图 肝硬化并发ARF/AKI的发生机制 急性肾衰竭/急性肾损伤 低血容量休克 肾小管损伤 感染性休克 SIRS,全身性炎症反应综合征;VCS,血管收缩系统(包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统) *肝硬化病人出现血管扩张加重 AKI及HRS的诊断与分型AKI及HRS的诊断与分型 Fig. Relationship of HRS, AKI and RF in Liver Cirrhosis CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome Garcia-Tsao G, et al. Hepatology. 2008, 48:2064-2077 CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome Fig. Occurrence of Renal Failure in 1,264 Cases of Liver Cirrhosis in Our Dept. ATN and GMN is lower (10.3% vs. 32%) when compared with other reports 表 急性肾损伤的分类/分级诊断标准 分期 血肌酐标准 尿量 1期 增加≥0.3mg/dl(26.4µmol/L) 或增至基线的150~200%(1.5~2倍) <0.5ml/(kg·h) 时间>6h 2期 增至基线的200~300%(2~3倍) <0.5ml/kg·h 时间>12h 3期* 增至基线的300%以上(>3倍) 或 SCr≥354μmol/l(4mg/dl), 且急性增加≥44µmol/l(0.5mg/dl) <0.3ml/kg·h 时间>24h 或无尿12h *任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期 表2 HRS诊断标准(1996年国际腹水联合会) 主要标准 l慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭和门静脉高压 l肾小球滤过率减低,血清肌酐水平>132.6µmol/L或24小时肌酐清除率<40ml/min l无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠道丢失(反复呕吐或 剧烈腹泻)或肾性体液丢失(外周水肿的腹水患者体重下降>500g/d,持续数日,外周水肿 的患者体重减轻>100g/d) l在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善,血清肌酐下降至132.6µmol/Ll在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善,血清肌酐下降至132.6µmol/L 以下,或肌酐清除率升至40ml/min以上 l尿蛋白<500mg/dl和无尿路阻塞或肾实质病变的超声检查证据 次要标准 l尿量< 500ml/d l尿钠<10mmol/L l尿渗透压>血浆渗透压 l尿红细胞数每高倍视野<50个 l血清钠浓度<130mmol/L 肝肾综合征诊断标准(1996) 主要标准 · 慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门脉高压 · GFR下降:血清肌酐>1.5 mg/dl或24h肌酐清除率<40 ml/分 · 无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证 据,无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等 · 在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善· 在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善 · 蛋白尿<500 ml/d,无尿路梗阻或肾实质病变超声检查证据 次要标准 · 尿量<500 ml/d · 尿钠<10 mEq/L · 尿渗透压>血浆渗透压 · 尿红细胞<50 /Hp · 血钠浓度<130 mEq/L 表3 HRS新诊断标准(2005年国际腹水联合会) l肝硬化合并腹水 l血清肌酐水平>1.5mg/dL(133µmol/L) l1型肝肾综合征:2周内肌酐浓度为2倍基线值,>2.5 mg/dL (226µmol/L)(226µmol/L) l至少撤用利尿剂和用白蛋白扩容(1克/千克体重,直到最大剂量 100g/日)2日后血清肌酐无改善(下降≤1.5mg/dL) l无休克 l当前或近期未用肾毒性药物或扩血管药物治疗 l无肾实质疾病,蛋白尿>500毫克/日,镜下血尿(>50个红细胞每 高倍视野)或不正常的肾脏超声检查结果 肝肾综合征新诊断标准(2005) · 肝硬化伴腹水 · 血清肌酐>133 mmol/L(1.5 mg/dl) · 停用利尿剂并使用白蛋白扩容(每日1 g/kg,最 大剂量100 g/d )至少2 d后血清肌酐无降低 (≤133 mmol/L) · 无休克 · 当前或最近未使用肾毒性药物 · 无蛋白尿(>500 mg/d)、镜下血尿(尿红细 胞> 50/Hp)和(或)超声异常所示肾实质病变 肝肾综合征诊断标准变化(1996 vs 2005) · 肌酐清除率:假阳性率高(因尿液收集 误差) • 急性肝病:HRS少见 • 肝硬化伴腹水: HRS多见 • 尿量、尿钠、尿渗透压>血浆渗透压: 常见于肝硬化伴急性肾小管坏死 · 血钠:失代偿性肝硬化常见 图 新老HRS定义下HRS与肾前性肾 衰竭病死率的变化 体会:急性肾损伤(AKI)与 肝肾综合征(HRS)的异同 · HRS:肝硬化伴腹水,血肌酐>133 µmol/L(1.5 mg/dl),并排除肝病本身以外因素(利尿剂、休克、肾 毒性药物等)影响 · AKI:血肌酐突然增加≥26.4µmol/L (0.3mg/dl),或增· AKI:血肌酐突然增加≥26.4µmol/L (0.3mg/dl),或增 加≥50%(达到基线值的1.5倍),而不用除外其他因素影 响(是否容量反应性),故包含HRS · HRS vs AKI: HRS诊断表面容易,实际困难;而AKI 诊 断不难,但处理须区别病因 · AKI诊断设立的意义:突出实用性 肝硬化合并AKI及HRS病人的处置肝硬化合并AKI及HRS病人的处置 肝肾综合征(HRS)的处置要点 ·血管舒缩剂和白蛋白 ·经颈静脉肝内门体静脉分流术 (TIPS)(TIPS) ·体外CRRT及白蛋白透析 ·肝移植(原位肝移植) Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 肝肾综合征的特异性疗法 · 血管收缩剂(Vasoconstrictor drugs): 特利加压素(Terlipressin) · 去甲肾上腺素(Norepinephrine)· Norepinephrine · 米多君(Midodrine) · 白蛋白(Albumin) · 其他疗法 Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 表 各种血管舒缩剂治疗HRS的结果 n/a = not available. a patients with type 1 HRS. b 50% withdrawn early due to side effects. c 4 alcohol, 2 alcohol + Hepatitis C Virus. d = mean survival of non- responders. McCormick P.A. , et al. Pharmacol & Therapeut. 2008, 119:1-6 表 肝肾综合征的临床验证及转归 作者 药物 研究设计 病例数 应答率(%) 中位存活率(日) Solanki(2003) 特利加压素 随机对照 12 5(41) 未报 Uriz(2000) 特利加压素 回顾 9 7(77〕 39 Moreau(2002) 特利加压素 回顾 91 53(58) 21 Colle(2002) 特利加压素 回顾 18 11(61) 24 Mulkay(2001) 特利加压素 回顾 12 11(91) 42 Halimi(2002) 特利加压素 回顾 18 13(72) 未报 Ortega(2002) 特利加压素 回顾 21 12(57) 40 Alessandria(2002) 奥曲肽 随机对照 11 8(72) 未报(7例随之行TIPS) Pomier- Layragues(2003) 甲氧胺福林 回顾 16 3c(18) 未报 Angeli(1999) 甲氧胺福林 回顾 5 5(100) 未报 Wong(2004) 去甲肾上腺素 回顾 14 10(71) 未报(5例随之行TIPS) Duvoux(2002) NAC 回顾 12 10(83) 未报 Holt(1999) 12 12(100) 未报 合计 251 160(63) 35 O’Beirne JP, et al. Hepatol Res, 2005, 32:243-249 A 图 特利加压素治疗对HRS疗效 肾功能(A)及存活率(B)的影响 B Sanyal A, et al. Gastroenterology. 2008, 134:1360-8 Tab. Terlipressin and albumin vs. albumin alone in cirrhotic patients with type-1 hepatorenal syndrome [83] [82] Terlipressin + Albumin Albumin Terlipressin + Albumin Albumin Response rate (%) 39* 9 34** 13 Angeli P, et al. J Hepatol. 2008, 48:S93-S103 Survival rate (%) At 3 months At 3 months At 2 months At 2 months 26 18 48 48 Preliminary results of two randomised controlled studies (Ref. [82,83]) * p < 0.05 ** p < 0.01 特利加压素治疗肝肾综合征的新认识 ·应同时补充白蛋白,以扩充血容量 ·慎用于急性肝衰竭(可增加脑血流 O’Beirne JP, et al. Hepatol Res, 2005, 32:243-249 量而加重脑水肿) ·与奥曲肽是同类药,不宜同时用 A number of factors, such as intestinal bacterial overgrowth, impaired intestinal motility, alterations in gut permeability, and disturbances in local immune systems, can lead to passage of aerobic bacteria from the intestinal lumen to the Fig. Potential Role of Bacterial Translocation and Cytokine Overproduction on Splanchnic Arterial Vasodilatation bacteria from the intestinal lumen to the mesenteric lymph nodes. This translocation results in ctivation of monocytes with overexpression of toll- like receptors, activation of nuclear factor kappa B (NF-κB), and increased local production of roinflammatory cytokines and vasodilator factors, such as nitric oxide. These cytokines and asodilator factors cause further vasodilatation of splanchnic arterial vessels. In general, anaerobic bacteria do not translocate. Gines P, et al. N Engl J Med. 2009, 361:1279-90 肠道之外途径 SIRS/全身感染 细菌感染 相对肾上腺功能不全 细菌移位 肝硬化 ↑高动力循环 ↑血管扩张 图 肝硬化患者细菌感染、全身性感染和 多器官衰竭的发生机制 感染性休克 进一步血管扩张 l低血压 l肾功能不全 l脑病 l凝血障碍 l静脉曲张加重和出血 l腹水 死亡 肠道之外途径 SIRS/全身感染 细菌感染 进一步血管扩张 低血压 相对肾上腺功能不全 细菌移位 肝硬化 ↑高动力循环 ↑血管扩张 全身应用 抗生素 诺氟沙星 益生菌 促动力药 胆酸 氢化可的松 图 细菌移位、细菌感染、SIRS/全身性感染和 多器官衰竭的不同治疗方法的作用位点 感染性休克 进一步血管扩张 l低血压 l肾功能不全 l脑病 l凝血障碍 l静脉曲张加重和出血 l腹水 死亡 白蛋白 VCs ECAD 注:SIRS,全身炎症反应综合征;VCs,血管收缩剂;ECAD,体外白蛋白过滤 肝硬化合并急性肾衰竭的病人(肌酐突然升高到>1.5倍基线值) l停用利尿药、乳果糖、血管扩张 剂和潜在肾毒性药物 l调查并开始治疗(如果存在): 感染、失血或液体丢失 l静脉补充白蛋白(1g/kg体重, 一日或两日一次) 休克史(脓毒性或低血容量性 休克)、肾毒性药物、对照 按急性肾小管坏死治疗 图 肝硬化和急性肾衰竭病人的处置 l尿中有颗粒或上皮管型? l有急性肾小管坏死的尿生物 标志物? 肌酐改善 肌酐无变化 继续治疗 l尿中无颗粒和上皮管型 l中央静脉压>10cmH2O 按肝肾综合征治疗 Tsao GG,et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077 AKI及HRS的预后及预防AKI及HRS的预后及预防 AKI及HRS的预后 · 继发于肾前性因素的AKI通常预后最好,病 死率<10% · 继发于肾后性因素的AKI也常有良好的预后 O’Beirne JP, et al. Hepatol Res, 2005, 32:243-249 · 继发于肾后性因素的AKI也常有良好的预后 · 继发于肾性因素的AKI的预后较差,病死率 为30%~80% · 一旦出现HRS,预后十分恶劣(80%~100%) Fig. Enrollment, Randomization, and Follow-up of Study Patients N Engl J Med. 2008,359:7-20 Fig. Kaplan–Meier Plot of Cumulative Probabilities of Death N Engl J Med. 2008,359:7-20 Fig. Odds Ratios for Death at 60 Days, According to Baseline Characteristics (Panel B) N Engl J Med. 2008,359:7-20 Sanyal A, et al. Gastroenterology. 2008, 134:1360-8 Oliguria:少尿 AKI及HRS的预防 · 强调早期预防、早期诊断 · 高危患者采取合理的监测措施 -避免使用氨基糖苷类抗生素 -教育患者慎用非处方药物(如非类固醇抗炎药) · O’Beirne JP, et al. Hepatol Res, 2005, 32:243-249 · 慎重选择治疗药物和诊断性操作 · 必要时采取预防干预措施 -预防/治疗容量不足 -血管扩张方法 -药物治疗(如NAC) 总 结总 结 总 结(1) · 肾衰竭是严重肝病最重要的并发症(约占住院肝硬 化病人的20%)及死因(60%~90%),其中AKI占 据约95%,而HRS占AKI的34% · 核心机制是内脏血管扩张有效循环血量下降或肾血 管收缩心输出量下降管收缩心输出量下降 · AKI诊断设立的意义是突出实用性,其中HRS诊断 表面容易,而实际困难;AKI 诊断不难,但处理上 须区别病因 · 我们初步发现国人肝衰竭中急性肾小管坏死(ATN) 和肾小球肾炎(GMN)所占比例低于国外 (10.3% vs. 32%) · 诊断强调早期,在HRS不能确诊时可从AKI角度处 理,以避免延误病情 · 处理包括血管舒缩剂+白蛋白、TIPS、CRRT/白蛋 白透析及肝移植等 总 结(2) · 预后取决于肾前性、肾后性及肾性因素(后者最差) 及处理是否及时 · 预防强调早期,对高危患者采取合理的监测措施, 避免使用肾毒性药物及诊断治疗操作,必要时采取 预防干预措施 Thank you!
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