多重耐药菌感染防治

多重耐药菌感染防治多重耐药菌感染防治 肖永红 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 多重耐药菌感染防治 1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 抗菌治疗; 5. 预防与控制; 细菌耐药概念 • 多重耐药（multiple drug resistance, MRD）: 指细菌同时 对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如 头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； • 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的 所有药物耐药； • superbug : PDR• 超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部 分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列： – MRSA/VRSA; – VRE; – MDR-PA,PDR-AB; – ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 – 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌） 超级细菌在那里？ 60 70 80 90 门诊急诊 住院 ICU 0 10 20 30 40 50 ESBL+EC ESBL+KP IMP-R PA MRSA VRE 检 出 率 % 细菌耐药的危害 项目 耐药组 对照组 感染结局：% 治愈 33.3 45.4 恶化 9.1 4.0 病死率% 11.7 5.4 抗生素使用种数 3.4/3 2.2/2 抗生素药费合计(元) 均数/中位数 5485.8±7143.3 /2820.5 1849.0±3278.9 /802.5 总费用合计（元） 均数/中位数 74511.7±121406.8 /29052.5 19852.9±38268.4 /7445.5 住院时间（天） 33.9±39.2/21.0 18.1±23.7/12.0 感染治疗时间（天） 22.1±21.1/15.0 11.9±12.5/9.0 肖永红等，抗生素类药物滥用公共问研究，2008 多重耐药菌感染防治 1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 抗菌治疗; 5. 预防与控制. 葡萄球菌耐药的历史 Nat Rev Microbiol. 2009 September ; 7(9): 629–641. 40 50 60 70 80 90 100 S.aureus S.epid S.hemo 葡萄球菌耐药情况（R％） 0 10 20 30 40 ox ici llin ce fo xit in ce fa zo lin ce fu ro xim e ce ftr iax on e ge nt am yc in er yth ro lev of lo va nc o te ico p rif ap im 40 50 60 70 80 90 oxicillin cef azolin cef taxime gentamy cin ery thro cipro rif ampincin v anco clinda MRSA 0 10 20 30 40 1999 2001 2003 2005 2007 金黄色葡萄球菌耐药趋势 SCCmec mecRI-mecA MRSA基因组 Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(12): 4961-4967 SCCmec typing of MRSA type I typeII 0 30 60 90 120 150 typeIII typeIV untyping Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(12): 4961-4967 Zhao CY, Xiao YH, et al. Chin J Infect Dis, 2007,10 30 40 50 60 70 80 90 100 MRSA分子分型与耐药关系 0 10 20 30 TC OXA ERY CLD CFR CPFX AMK VAN Zhao CY, Xiao YH, et al. Chin J Infect Dis, 2007,10 社区获得性MRSA • 源自社区感染患者分离的MRSA;SSSI,坏死性肺炎 • 感染者缺乏院内感染危险因素： 无近期住院,手术,长期驻留院,药物注射等 常见于青少年,军人,监狱犯人,同性恋等 • 美国分离率约9-20%;CA-MRSA 属于一种新的耐药菌• 美国分离率约9-20%; • 耐药机制与HA-MRSA 相同，mecA(+) • 与HA-MRSA不同： – 耐药谱较窄：庆大霉素、克林霉素、SMZco敏感率较高； – 多产生PVL(杀白细胞素) – SCCmec多为Ⅳ型 CA-MRSA 属于一种新的耐药菌 关于：VISA, hVISA, VRSA 定义: VISA/GISA: 万古霉素MIC在4-8mg/L. Vancomycin (glycopeptides) intermediate S. aureus hVISA: 敏感菌中含有VISA亚群, 通过万古霉素培养 基(4-6mg/L)筛选获得. Heterogeneous vancomycin intermediate S. aureus VRSA: 万古霉素MIC>=16mg/L. Vancomycin resistant S. aureus, 9 strains identified globally. CID 2001,32:108 肠球菌耐药现状 (Mohnarin) 肖永红等，全国细菌耐药监测 年代 药品 粪肠球菌（122） 屎肠球菌（104） S% I% R% S% I% R% 2004-2005 万古霉素 99.2 0.8 0.0 98.1 1.9 0.0 替考拉宁 100.0 0.0 0.0 100.0 0.0 0.0 2006-2007 万古霉素 91.8 6.9 1.3 95.1 1.8 3.2 替考拉宁 97.9 0.8 1.3 95.2 1.0 3.8 2008 万古霉素 91.3 7 1.7 94.5 2.4 3.1 替考拉宁 98 0.1 1.1 96.8 0.8 2.4 30 40 50 60 70 80 90 100 E.coli K.pneum 大肠埃细菌和肺炎克雷伯菌耐药情况（R％） 0 10 20 30 am pic illi n am p/ su l pip er ac ilin pip /ta z ce fa zo lin ce fo ru xim e ce fta xim e ce ftr iax on e ce fta zid im e ce fp e/ su l ce fe pim e im ip en em ge nt am yc in cip ro lev o ESBL（+）大肠埃希菌（10365株）对抗菌药物的敏感性 抗菌药物 折点 菌株量 %R %I %S 氨苄西林/舒巴坦 12 - 14 3341 73.7 19 7.2 哌拉西林/他唑巴坦 18 - 20 4700 10.1 17.2 72.7 头孢哌酮/舒巴坦 16 - 20 5684 10.6 27.2 62.2 头孢西丁 15 - 17 4833 23.1 12.2 64.7 厄他培南 16 - 18 199 0 0 100 亚胺培南 14 - 15 4909 0.2 0.1 99.7 美洛培南 14 - 15 4010 0.1 0 99.8 庆大霉素 13 - 14 4128 71 1.7 27.2 妥布霉素 13 - 14 702 59.1 12.3 28.6 阿米卡星 15 - 16 5230 16.8 8.2 74.9 四环素 12 - 14 947 86 0.6 13.4 米诺环素 13 - 15 769 39.3 13.4 47.3 氯霉素 13 - 17 251 52.6 6 41.4 呋喃妥因 15 - 16 700 11.9 9.3 78.9 复方新诺明 11 - 15 4169 79 1.2 19.7 左旋氧氟沙星 14 - 16 4065 80.2 2.4 17.5 多粘菌素B S >= 12 48 4.2 0 95.8 肖永红， 2008年mohnarin 报告 40 50 60 70 80 90 100 ampicillin piperacillin ceforuxime ceftaxime cefepime gentanmycin cipro ESBL 大肠埃希菌耐药趋势 0 10 20 30 1999 2001 2003 2005 2007 20 30 40 50 60 70 R％ nP.aeruginosa nA. baumanii 0 10 20 pip er ac illi n pip /ta z ce fp /su l ca fta zid im e ce fe pim e im ip en em ge nt am yc in am ika cin ci pr o lev o 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌耐药情况(R％) 20 30 40 50 哌拉西林 头孢哌酮 头孢他啶 头孢吡肟 氨曲南 庆大霉素 环丙沙星 亚胺培南 0 10 1999年 2001年 2003年 2005年 2007年 铜绿假单胞菌耐药变化趋势 40 50 60 70 80 90 carb imi mer 碳青霉烯类应用情况 (x10,000 DDD) 2005 2006 2007 2008 0 10 20 30 碳青霉烯酶比较 分子分 类 BJM 分类 酶型 水解底物 抑制物 青霉 素类 普通头孢 菌素 超广谱头孢 菌素 氨曲 南 碳青 霉烯 EDTA 克拉维酸 A 2f NMC + + + + + _ + IMI + + + + + _ + SME + + ± + + _ + KPC + + + + + _ + GES + + + - ± _ + B (金属 酶) 3 IMP + + + - + + _ VIM + + + - + + _ GIM + + + - + + _ SPM + + + - + + _ NDM + + + - + + _ D 2df OXA + + ± - ± _ ± Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010,54(3):969-976. 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产碳青霉烯类情况 KPC ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2010, p. 573–577 KPC.IMP IMP IMP IMP KPC 多重耐药菌感染防治 1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 抗菌治疗; 5. 预防与控制; 耐药细菌感染临床特点 • 耐药细菌致病力与敏感细菌没有差别； • 主要引起医院感染；有社区感染报道； • 感染危险因素： –危重患者，入住ICU； ––长期住院患者； –使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物； –插管或侵袭性操作； –免疫抑制； –呼吸机应用; –…… 耐药细菌感染临床特点 • 主要感染类型： –泌尿道感染； –伤口感染； –医院肺炎；呼吸机相关肺炎； –血流感染；–血流感染； –导管相关感染； –…… • 感染现没有特别之处。 • 最大特点：抗菌治疗困难。 多重耐药菌感染防治 1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 抗菌治疗; 5. 预防与控制; 治疗基本原则 • 依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。 • 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围， 包括更多的非β-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、 喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘 菌素等），为临床用药提供参考。菌素等），为临床用药提供参考。 • 轻度感染可单一用药，严重感染需要联合用药； • 建议遵照指南用药； • 去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操 作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发 疾病。 抗耐药阳性菌药物 特点 万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 抗菌机制 抑制细胞壁 抑制细胞壁 抑制蛋白质 体外活性 阳性球菌 阳性球菌 阳性球菌+厌氧菌+结核 菌 耐药/机制 少见/外源基因 少见/外源基因 少见/变异 药动学 静脉给药、半衰期短、组 织渗透性偏低、蛋白结合 静脉、肌肉给药、半衰 期长、组织渗透性稍好， 静脉、口服给药，口服 吸收好，组织渗透好，织渗透性偏低、蛋白结合 率中等、肾排泄 期长、组织渗透性稍好， 蛋白结合率高，肾排泄 吸收好，组织渗透好， 半衰期适中，肝脏代谢 安全性 与氨基糖甘类联合使用时， 发生肾功能损害率稍高 同万古霉素，血小板减 少稍多 血小板减少、周围神经 病、乳酸性酸中毒等 临床应用 各种感染 各种感染（研究有限） 肺炎、SSSI 常用剂量 1g, Q12H 6mg/kg, QD 600mg, Q12H 抗耐药阴性菌药物 药物 肠杆菌科细菌 非发酵菌 替加环素 +++ - 多粘菌素 ++ ++ 碳青霉烯类 +++ + 氨基糖苷类 + + 喹诺酮类 - + 磷霉素 + + 多重耐药菌感染防治 1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 抗菌治疗; 5. 预防与控制; 美国CDC控制耐药的推荐 预防耐药菌传播 合理使用抗生素 12 控制传染 11 分离致病菌 10 及时停用抗生素 9 不随意使用万古霉素 8 治疗感染，而非定植 合理使用抗生素 有效的诊断与治疗 预防感染 8 治疗感染，而非定植 7 治疗感染而非污染 6 咨询专家 5 利用当地细菌学资料 4 实施抗生素控制使用 3 针对病原 2 拔除导管 1 预防接种 HAP/VAP预防策略 • 减少吸入：床头抬高30-45°、洗必泰漱口或口腔冲洗（Q2­6H）、 鼓励手术后早期下床活动、患者正确咳嗽（必要时予以翻身、拍背， 以利于痰液引流）； • 呼吸机使用： – 严格掌握气管插管或切开适应证，优先考虑无创通气； – 使用可吸引的气管导管，定期(每小时)作声门下分泌物引流； – 呼吸机螺纹管每周更换1次，有明显分泌物污染时则应及时更换，湿化器– 呼吸机螺纹管每周更换1次，有明显分泌物污染时则应及时更换，湿化器 添加水可使用新制备的冷开水，每天更换，螺纹管冷凝水应及时做为污 水清除预处理； – 每天评估是否可以撤机和拔管，减少插管天数； – 正确进行呼吸机及相关配件的消毒： • 消化道去污：不宜常规采用选择性消化道脱污染来预防 HAP/VAP； 尽量减少使用或尽早停用预防应激性溃荡的药物； • 患者护理：对气管插管或切开患者，吸痰时应严格执行无菌操作。医 务人员必须遵循手卫生规则。 Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29:S31–S40 CABSI感染预防策略 • 避免导管插入，除非有医学指征； • 选择锁骨下或颈内静脉穿刺； • 导管插入和护理要保持高水平无菌状态； – 无菌操作； – 插管时，必须戴口罩、帽子、无菌手套和穿隔离衣； – 使用大铺巾；– 使用大铺巾； • 观察插管情况，及时发现感染； • 尽可能限制导管留置时间； • 输液应该在用前即刻准备，注意无菌操作； • 正确导管护理的人员进行； • 注意手卫生。 Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29:S22–S30 SSI感染预防策略 • 良好的术前准备； – 营养、支持、感染控制； – 注意皮肤清洁，不提倡剃毛； • 严格无菌操作； – 医护人员个人卫生； – 衣帽口罩使用；– 衣帽口罩使用； – 洗手与刷手； • 规范抗菌药物使用； – 应用时间、种类、疗程等； • 熟练的手术操作与患者保护； – 组织保护、保温、操作轻柔等； • 术后护理：伤口观察与敷料更换； • 医护人员手卫生 徐秀华,临床医院感染学.湖南科学技术出版社，2005，8（2）：173~283 导尿管相关尿路感染预防 • 严格控制导尿管使用指针； • 插管严格无菌操作；选择适当型号，操作轻柔； • 尿袋低于膀胱，注意尿管护理，避免扭曲； • 尽量缩短插管时间；• 尽量缩短插管时间； • 原发病治疗（如糖尿病）； • 免疫抑制个体的防护。 • 注意观察，尿管护理手卫生 Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29:S41–S50 常见医院感染的危险因素 下呼吸道感染 机械通气 吸引 鼻胃管 镇静剂 抗菌药物和制酸剂 长时间住院 营养不良 高龄 手术 免疫抑制 13%尿路感染导管 侵入性操作 高龄 严重基础疾病 结石 妊娠 糖尿病 34% 手卫生 血流感染 插管 新生儿 危重症 严重基础疾病 粒细胞减少 免疫抑制 操作技术 护理不当 14% 手术切口感染 抗菌药物预防不当 皮肤准备不恰当 伤口护理不当 手术时间过长 手术部位 无菌操作不良 糖尿病 营养不良 免疫抑制 患者缺乏训练 17% 手卫生 问题 需要洗手的5个时刻 加强抗菌药物合理使用 • 医疗机构应当有专门抗菌药物合理使用管理小组，开展教 育、培训、监督、检查抗菌药物使用情况； • 严格执行相关管理规定，特别是抗菌药物分类管理规定。 • 特殊使用抗菌药物[卫生部卫办医政发(2009)38号] –第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；–第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； –碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南 /倍他米隆、比阿培南等； –多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、 利奈唑胺等； –抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射 剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。 大肠埃希菌对头孢菌素的耐药性 50 60 70 2005 2008 0 10 20 30 40 CFZ CFR CTX CAZ CPZ CPZ/SUB FEP Mohnarin 2005 & 2008 reports 大肠埃希菌产ESBLs酶型 40 50 60 70 80 2000 2009 0 10 20 30 40 CM14 CM15 CM24 CM22 CM3 CM9 CM29 CM27 CM28 SHV Li XQ, et al. Chin J Antibiotic 2010,35(5):383; Ji SJ, et al. Chin J Infect Dis 2005,2:75 医院头孢菌素使用情况 12% 14% 16% 18% 20% 2005 2008 0% 2% 4% 6% 8% 10% CP Z/ SU B CM X CT A CT Z FE P CF SM CT R CD Z CF C CA Z CF RD Mohnacin 2005 & 2008 reports 4 5 6 200 250 300 每千病人发病率 头孢菌素千人 Bellvitge医院医院1993-2000年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感 染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况 克隆A 克隆B多克隆克隆A 多克隆 0 1 2 3 Ja n- Ap r/9 3 M ay -A ug /93 Se p- De c/9 3 Ja n- Ap r/9 4 M ay -A ug /94 Se p- De c/9 4 Ja n- Ap r/9 5 M ay -A ug /95 Se p- De c/9 5 Ja n- Ap r/9 6 M ay -A ug /96 Se p- De c/9 6 Ja n- Ap r/9 7 M ay -A ug /97 Se p- De c/9 7 Ja n- Ap r/9 8 M ay -A ug /98 Se p- De c/9 8 Ja n- Ap r/9 9 M ay -A ug /99 Se p- De c/9 9 Ja n- Ap r/0 0 M ay -A ug /00 0 50 100 150 每千病人发病率 头孢菌素千人 D D D 谢谢谢谢谢谢谢谢