重症免疫性血小板减少性紫癜紧急救治方案的探讨

诊疗决策论著 医学与哲学(临床决策论坛版) 2010年 1月第 31卷第 1期总第 397期 48��� Medicine and Philosophy(Clinical DecisionMaking Forum Edition) , Jan 2010,Vol. 31, No. 1, Total No. 397 重症免疫性血小板减少性 紫癜紧急救治的探讨 王 � 静� � 孙 � 慧� * � 马 � 杰� 摘要: 为了探讨重症免疫性血小板减少性紫癜( ITP )的治疗方案, 回顾性分析 118 例接受激素( 92 例 )或丙种球蛋白( 16 例)或 rhTPO( 10 例)治疗患者的临床资料,分析疗效及不良反应。结果显示: ( 1)激素组、丙种球蛋白组和 r hTPO 组总有 效率分别为 76. 1%、81. 3%和 70% , 组间差异无统计学意义。复发组有效率 ( 67. 3%) 明显低于初治组 ( 83. 3% , P < 0. 05) , PA IgG伴 PAIgM 升高组有效率明显低于不伴 PAIgM 升高组( P< 0. 05) ; ( 2)血小板达峰时间:激素组为( 5. 70 3. 68) d,丙种球蛋白组为( 4. 31 0. 75) d, r hT PO 组为( 5. 00 1. 63) d, 激素组与丙种球蛋白组间差异有统计学意义( P < 0. 05) ; ( 3)不良反应: 激素组均出现类库欣综合征表现, 丙种球蛋白组未见不良反应, 1 例( 10% ) rhTPO 组患者出现轻度 转氨酶增高。总之, 丙种球蛋白和 rhT PO 治疗成人重症 IT P疗效好, 不良反应轻微。 关键词: 紫癜,血小板减少性, 免疫性,治疗 中图分类号: R554. 6� � 文献标识码: A � � 文章编号: 1002- 0772( 2010) 01- 0048- 03 Treatment for Serious Immune Thrombocytopenic Purpura� WA NG J ing , S UN H ui, MA J ie. The F irs t A f f iliated H os� p ital of Zhengz hou Univer sity , H enan K ey- Discip l ines laborator y Clinical - Medicine, Zhengz hou 450052, China Abstract:T o investig ate ther apeutic schedules in the emergency tr eat ment o f ser ious immune thr ombocytopenic purpura ( ITP) , r etro spective analy sis of 118 cases w ith serious IT P tr eat ed w ith glucoco rtico ids ( 92cases) o r immunog lobulin ( 16 cases) or rhTPO ( 10 cases) w ere perfo rmed. The results indicated that the to tal eff ective r ate o f g lucocor ticoids g r oup, immunog lobulin g roup and rhTPO group w as 76. 1% , 81. 3% and 70% respect ively. No significant differences w ere found between each tw o g roups. Compared w ith r elapsed patients, t he effect o f pr imary diagnosed cases w as significantly higher ( 83. 3% vs. 67. 3% , P< 0. 05) . Fur thermore, pat ients with increased lev el of PA IgG and PAIgM simultaneously had poo� rer treatment response than that in cases w ith sing le incr eased PAIgG (P < 0. 05) . T he blood platelet count in immuno� globulin g roup reached the peak time fastest ( 4. 31 0. 75 day s) , fo llowed by rhT PO g roup ( 5. 00 1. 63 days) and the g lucocor ticoids g roup ( 5. 70 3. 68 days) , and the difference betw een immunog lobulin and glucoco rtico ids gr oup w as statis� tically significant (P < 0. 05) . As to the side effects r elated to tr eat ments, all o f cases in g lucocor ticoids gr oup presented more or less Cushing Syndrome- like clinical signs, one patient t reated w ith rhTPO showed slight ly elevation in transami� nase, while no side effects w er e obser ved in immunoglobulin g r oup. In conclusion, immunoglobulin and rhTPO have satis� factor y effect in the emergency tr eat ment o f ser ious adult ITP wit h mino r side effects. Key Words:purpura, thr ombocytopenic, immune, treatment � � 免疫性血小板减少性紫癜( IT P)为临床常见的出血性疾病, 成人多表现为慢性病程。当岀现严重或多部位岀血, 或血小板 计数低于 20 ! 109 / L 有脑出血的危险时, 需要在短时间内提升 血小板,减少出血风险。现对本院 2007年 1 月至 2009 年 6 月收 治的 118例重症 ITP 病例进行回顾性分析, 观察临床常用的三 种紧急治疗方案的疗效与不良反应, 探讨如何根据病情选择方 案,报告如下。 1 � 资料和方法 1. 1 � 一般资料 所有病例根据参考文献[1]确诊。初治 66 例, 复发 52 例; 男 48 例,女 70 例, 男: 女 1: 1. 5, 年龄 14 岁~ 85 岁, 中位年龄 28 岁。入院时血小板计数( 0~ 44) ! 109 / L, 中位值 6 ! 109/ L。骨 髓检查 108 例,巨核细胞数( 0~ 1 369)个/片,中位值为 147 个/ 片。多伴成熟障碍,以颗粒型巨核细胞为主。脾厚 2 例, 曾接受 � 郑州大学第一附属医院/河南省高等学校临床医学重点学科 开放实验室 � 河南郑州 � 450052 脾切除术 5 例。 1. 2� 治疗方法 三种不同治疗方法分组, A 组: 92 例为单用肾上腺皮质激 素,初治 56 例,复发 36 例,静脉滴注地塞米松 10mg/ ( m2 ∀ d) ~ 15mg/ ( m2 ∀ d) , 5 天~ 7 天后改服强的松 1mg/ ( kg ∀ d) , 疗程 3 周~ 4 周,血小板维持正常后逐渐减量。B 组: 16 例应用大剂量 丙种球蛋白,初治 9 例, 复发 7 例,静脉点滴丙种球蛋白球 0. 4g / ( kg ∀ d) ,疗程为 5 天, 之后服用强的松, 用法同 A 组。C 组: 10 例应用重组人血小板生成素( r hT PO )注射液, 初治 1 例, 复发 9 例,皮下注射 rhTPO 1. 0g/ ( kg∀ d) , 疗程为 5 天~ 7 天。 1. 3� 疗效判断 参照参考文献[ 1] ,显效: 连续 3 次 PLT > 100 ! 109/ L , 出血 消失。良效:连续 3 次 PLT> 50 ! 109/ L 或较原水平上升 30 ! 109/ L ,基本无出血症状。进步: 血小板有所上升, 出血症状改 善。无效:血小板计数及岀血症状无改善或恶化。总有效率为 显效与良效之和。 1. 4� 统计学处理 重症免疫性血小板减少性紫癜紧急救治方案的探讨 # ## 王 � 静等 医学与哲学(临床决策论坛版) 2010年 1月第 31卷第 1期总第 397期 Medicine and Philosophy( Clinical Decision Making ForumEdition) , Jan 2010, Vol. 31,No. 1, Total No. 397 49��� SPSS 统计软件对数据进行处理, 不同分组之间有效率的比 较应用 � 2 检验。检验水准定为 P ∃ 0. 05 有显著性差异。 2 � 结果 2. 1 � 岀血表现 皮肤瘀点、瘀斑 97 例, 伴随或单独出现鼻衄 13 例, 牙龈出 血 15 例,月经增多 5例, 消化道出血 3 例, 咯血 1 例, 尿血 1 例, 脑岀血死亡 2 例。 2. 2 � 血小板相关抗体检测结果 血小板相关抗体( PA Ig)在 IT P的发病机制中有重要意义, 采用流式细胞术对 114 例患者进行血小板相关抗体检测, 其中 阳性 105 例( 92. 1% )。PAIgG 单独升高 53 例, 伴 PAIgA 升高 22 例,伴 PAIgM 升高 14 例, 三者全部升高 11 例, PAIgA 单独 升高 1 例, PA IgM 单独升高 2 例, PA IgA 与 PAIgM 同时升高 2 例。比较初治组与复发组血小板抗体测定结果, PA IgG 伴 PAIgM 升高的比例在两组间差异有统计学意义(P = 0. 035) , 见 表 1。 � � � � � � � � � � � 表 1 � 血小板相关抗体检测结果(例) PAIgG 升高 PAIgG PAIgA 升高 PAIgG PAIgM 升高 全部 升高 正常 PAIgA 升高 PAIgM 升高 PAIgA PAIgM 升高 合计 初治组 37 14 5* 5 6 0 2 1 70 复发组 16 8 9* 6 3 1 0 1 44 � � � � � � � � � 注: * P = 0. 035 2. 3 � 疗效比较 三种治疗方法临床疗效见表 2,各组间总有效率比较差异无 统计学意义。118 例患者中初治 66例、复发 52 例,其总有效率分 别为 83. 3%和 67. 3% ,差异有统计学意义 (P = 0. 042)。92 例接 受地塞米松治疗的患者中初治 56 例, 复发 36 例, 其总有效率分 别为 83. 9%和 63. 9% ,差异有统计学意义( P= 0. 034)。 表 2 � ITP 3种治疗方法疗效比较(例) 组别 显效 良效 进步 无效 总有效率( % ) 激素组( n= 92) 52 18 11 11 76. 1 丙种球蛋白组( n= 16) 10 3 2 1 81. 3 rhTPO 组( n= 10) 4 3 1 2 70 � � 进一步分析 PAIg 与临床疗效的关系, 结果显示 PAIgG 与 PAIgM 同时升高组总有效率( 50% )显著低于 PAIgG 单独升高 组( 77. 4% )或伴 PAIgA 升高组( 86. 4% ) , 见表 3。 � � � 表 3 � 表达不同血小板抗体的病例治疗疗效(例) PAIgG 升高 ( n= 53) PAIgG PAIgA 升高 ( n= 22) PAIgG PAIgM 升高 ( n= 14) 全部升高 ( n= 11) 正常 ( n= 9) PAIgA 升高 ( n= 1) PAIgM 升高 ( n= 2) PAIg A PAIgM 升高 ( n= 2) 合计 有效 41* 19* * 7 8 6 0 2 2 85 无效 12 3 7 3 3 1 0 0 29 � � 注: PAIgG 伴PAIgM 升高组与 PAIgG 升高组比较: * P = 0. 043, PAIgG 伴PAIgM 升高组与 PAIgG 伴 PAIgA 升高组比较: * * P = 0. 018 2. 4 � 血小板达峰时间 激素组、丙种球蛋白组和 rhTPO 组取得显效或良效的时间, 即血小板达到峰值需要的时间,分别为( 5. 70 3. 68)天、( 4. 31 0. 75)天和( 5. 00 1. 63)天。激素组和丙种球蛋白组差异有统计 学意义(P= 0. 005)。 2. 5 � 不良反应 激素组均不同程度的出现类库欣综合征的临床表现; 丙种 球蛋白组未见不良反应; TPO 组有 1 例患者出现轻度转氨酶升 高,停药及对症处理后恢复正常, 余患者未见不良反应。 2. 6 � 随访 所有有效病例随访 4周~ 3 个月,血小板计数维持在50! 109 / L 的中位时间分别为:丙种球蛋白组 52 天, rhTPO组 32 天,激素组至 随访结束复发率为 35% , 2例接受脾切除术后再次达有效。 3 � 讨论 目前认为 ITP 为自身免疫性疾病, 自身抗体介导的血小板 破坏增多是发病机制之一, 多数 IT P 患者血液中可以检测到 PAIg, 以 PAIgG 增高为主。本文观察到复发患者中 PAIgG 伴 PAIgM 升高的比例显著高于初治患者, 且 PAIgG 伴 PAIgM 升 高组有效率明显低于不伴 PAIgM 升高组患者, 提示 PAIg 与 ITP 的疗效相关,与顾伟英等[ 2]研究的结果一致。 临床治疗 ITP多首选糖皮质激素,它一方面可以降低粒细胞 和单核- 巨噬细胞对被覆抗体的血小板吞噬能力;另一方面可抑 制血小板抗体的产生或阻止血小板与抗体的结合,从而减少血小 板的破坏,此外还可减轻血管通透性而改善出血症状。本研究中 92例患者首选地塞米松治疗,总有效率 76. 1% ,初治组 83. 9% ,与 丙种球蛋白组有效率无显著性差异,显著高于复发组患者。但激 素组患者在治疗过程中均出现不同程度类库欣综合征的表现,而 文献报道[3- 4]应用大量地塞米松 40mg / d 连用 4 天冲击治疗难治 复发 ITP, 近期有效率可达 45% ~ 61% ,副作用较小。 丙种球蛋白作为紧急治疗的一线方案,其机理是通过: ( 1)封闭 单核巨噬系统,即降低了单核细胞上 Fc受体,与 ITP患者血小板结 合的 IVIG的亲合力,使血小板破坏减少; ( 2)减少自身抗体形成; ( 3) 免疫调节作用等途径达到目的。本研究中丙种球蛋白组有效率为 81. 3% ,血小板达峰时间显著低于激素组,与文献一致[5] , 且对复发 患者也有较好的疗效。在7 例接受丙种球蛋白治疗的复发病例中有 3例曾行脾切除术, 1例达有效标准, 2例无效。Hemmila等[6]研究发 现 43%的应用丙种球蛋白无效的患者行脾切除术依然有效,而切脾 无效的患者之前用丙种球蛋白也无效。本研究则显示切脾无效的患 者再应用丙种球蛋白仍有可能有效。 rhTpO通过与其特异性受体 Mpl结合, 调节巨核细胞增殖、 分化、成熟并分裂形成有功能的血小板, 提高外周血小板水平。 赵永强等[ 7]报道 rhTPO治疗难治的 ITP 近期有效率达 85. 3% , 不良反应少见。本研究中应用 r hT PO 的 9 例复发的患者, 既往 均应用过激素、丙种球蛋白或脾切除术治疗, 效差, 此次应用 r hTPO 总有效率为 70% , 治疗达有效的时间为 ( 5. 00 1. 63) d, 与丙种球蛋白组有效率差异无统计学意义, 且不 (下转第61页) 危重患者的院内转运 # ## 张永利等 医学与哲学(临床决策论坛版) 2010年 1月第 31卷第 1期总第 397期 Medicine and Philosophy( Clinical Decision Making ForumEdition) , Jan 2010, Vol. 31,No. 1, Total No. 397 61��� ( 2006)%、&中国重症加强治疗病房建设与管理指南 ( 2006) %、&中 国重症加强治疗病房危重患者营养支持指导意见( 2006)%、&慢 性阻塞性肺病急性加重患者机械通气指南( 2007)%、&血管内导 管相关感染的预防与治疗指南( 2007)%、&重症患者侵袭性真菌 感染诊断与治疗指南 ( 2007) %以及&低血容量休克复苏指南 ( 2007)% 10 项指南,我们相信危重患者转运指南的制定会进一步 提高危重患者的安全转运。 参 考 文 献 [ 1] � Warren J, Fromm R E Jr, Orr R A, et al . 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[ 11] Papson J P, Russ ell KL, Taylor D M. Unexpected events during the int rahospital t ransport of crit ically ill pat ients [ J] . Acad Em erg Med, 2007, 14( 6) : 574- 577. 作者简介:张永利( 1969- ) ,女,内蒙古人,副主任医师, 研究方向: 危重 病医学。 收稿日期: 2009- 07- 09 修回日期: 2009- 12- 30 (编辑: 白景清) (上接第 49 页 )良反应轻微。提示 r hTPO 紧急治疗难治复发 ITP 具有良好的应用前景。 总之,本研究结果显示在成人 ITP 需紧急治疗时,选择丙种 球蛋白和 rhT PO 可快速提升血小板, 难治复发病例经济允许可 优先选择 rhTPO。对于初治的患者在经济有限岀血不重的情况 下,首选地塞米松治疗也能达到较好的治疗效果。 慢性难治性 IT P 的维持治疗仍然是个难题。Romiplo st im ( AMG- 531)是第一个被批准上市的基因重组药物, 能够直接 刺激骨髓生成血小板。Eltr o- mbopag ( AKR- 501)是人工合成 的非肽类血小板生成素受体激动剂。文献[8]报道前者治疗有效 率达 83% ,可维持中位时间 69 周。后者应用 15 天后 80% 的血 小板可升至正常,且对丙型肝炎病毒感染引起的血小板减少也 有效。另外 Ritux imab(利妥昔单抗) 的 313 例临床试验[9]也显 示其有效率为 62. 5% ,维持时间达 10. 5 月。这些新药的研究应 用势必会给慢性难治 IT P的治疗带来曙光。 ( * 通讯作者) 参 考 文 献 [ 1] � 张之南. 血液病诊断及疗效标准 [ M ] . 3 版. 北京: 科学出版社, 2007: 172- 176. [ 2] � 顾伟英,曹祥山,邱国强,等.特发性血小板减少性紫癜患者血小板 相关抗体水平与预后的关系[ J] .临床血液学杂志, 2007, 20( 6) : 329 - 331. [ 3] � Arruda V R, Ann ichin o Biz zacchi J M . 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