1686例慢性乙型肝炎中HBeAg阴性与阳性患者临床和病毒学特点比较分析

· 648· 中华内科杂志 2005年9月第 44卷第 9期 Chin JIntemMed。September2005，V0l 44，No．9 1 686例慢性乙型肝炎中 HBeAg阴性与阳性 患者临床和病毒学特点比较分析 杨创国 于乐成 陈金军 孙剑 郭亚兵 骆抗先 朱幼芙 侯金林 【摘要】 目的 通过大样本横断面回顾性调查，了解 HBeAg(一)和 HBeAg(+)两类慢性乙型 肝炎(CHB)患者临床相关因素的异同。方法 对 1686例 CHB患者的住院病历进行回顾性调查，分 析 HBeAg(一)和 HBeAg(+)CHB患者 ALT、HBV DNA定量、肝组织病理(炎症及纤维化)等指标 的 组内和组间差异。结果 HBeAg(一)CHB 628例 ，占37．3％；HBeAg(+)CHB 1058例，占62．7％。 HBeAg(+)组 ALT、HBV DNA总体上均高于 HBeAg(一)组。HBeAg(+)组肝组织炎症及纤维化程 度总体上均轻于 HBeAg(一)组。结论 目前我国 CHB病例以 HBeAg(+)者 占多数。无论 HBeAg (一)或 HBeAg(+)CHB，肝炎活动在病毒复制活跃时均重于病毒复制水平较低时。HBeAg(一) CHB肝组织学损害重于 HBeAg(+)CHB。 【关键词】 肝炎，乙型，慢性； 肝炎 E抗原，乙型； DNA； 组织学； 丙氨酸氨基转移酶 A compslrison of dinical and virological characteristics of 1686 cases of HBeAg·negative and HBeAg· positive chronic hepatitis B YANG Chuang—guo，YU Yue—cheng，CHEN Jin-jun，SUN Jian，GUO Ya— bing，LUO Kang—xian，ZHU rou-fu，HOU n一胁I，Department of Infectious Diseases，Nanfang Hospitol， Southern Medical University，Guangzhou 510515，China Corresponding author：YU Yue—cheng ，Email：yueche ngyu212001@tom，com 【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of HBeAg-negative and HBeAg— positive chronic hepatitis B(CHB)，Methods A total of 1686 hospitalized CHB cases were analyzed retrospectively，The serum ALT values．HBV DNA levels and hepatic inflammation and fibrosis were analyzed by their serum HBeAg status．Results Among the 1686 cases，628(37，3％)were HBeAg- negative and 1058(62．7％)were HBeAg-positive，Compared witll HBeAg-positive group，HBeAg-negative group had a lower serum ALT an d HBV DNA levels， However．hepatic necroinflammation grading and fibrosis staging in HBeAg—negative group were more advanced than that of HBeAg-positive group， Irrespective to serum HBeAg status，patients with serum HBV DNA less than 10 copies／ml，had a lower hepatic necroinflammation activity、Conclusions HBeAg-po sitive CHB is still the predominant form of CHB in Chinese patients，Compared with patients with low HBV replication．patients with active HBV rephcation had a hisher hepatic necroinflammation activity．rnIe liver histological grading and staging in HBeAg-negative CHB patients were more advanced than that in HBeAg-po sitive patients． 【Key words】 Hepatitis B，chronic； Hepatitis B e antigens； DNA； Histology； Alanine tran saminase 慢性乙型肝炎(CHB)患者出现 HBeAg血清学 转换、HBV DNA水平下降及肝功能改善后，一般认 为病情趋于稳定；但部分病人 HBeAg血清学转换 后，HBV DNA水平仍较高，肝组织炎症仍继续进展， 基金项目：国家自然科学基金(30471549)和国家杰出青年基金 (30225042)资助课题 作者单位 ：510515广州，南方医科大学南方医院感染 内科及肝 病中心 通信作者：于乐成，Email：yueehengyu212001@tom．com ． 论 著 ． 成为 HBeAg(一)CHB⋯。与 HBeAg(+)CHB相 比，HBeAg(一)CHB抗病毒治疗效果多不理想，易 于复发。Gaeta等 报道意大利 1975—1985年 HBeAg(一)CHB约占42％，而 l997年升至 89％。 另据报道 HBeAg(一)CHB在中国内地、台湾、香港 分别为21％、20％和 11％L3j。本研究主要从临床流 行病学角度对两类 CHB的相关因素进行比较分析， 为进一步从病毒学角度分析 HBeAg转阴与临床转 归的本质联系奠定基础。 维普资讯 http://www.cqvip.com 2005年 9月第 44卷第 9期 Chin JIntern Med 资料与方法 一 、病例选择 研究对象为我科2000年1月 一2003年 12月住 院 CHB病人，人院时 ALT正常的病人均曾有近期 肝炎活动史，故本研究对象中没有处于免疫耐受期 的 HBeAg(+)患者。所有病例均有肝功能、HBV血 清学标志检测结果，部分病例有血清 HBV DNA及 肝脏组织学检测结果；均除外 HCV、HDV、HAV、 HEV等肝炎病毒合并感染。 二、诊断方法 所有病例均符合 2000年修订的病毒性肝炎防 治中的 CHB诊断标准。以荧光定量 PCR法 (LightCyeler PCR仪)检测血清HBV DNA，以化学发 光法(美国雅培公司)检测 HBV血清学标志，以全 自动生化分析仪检测肝功能。肝组织学切片采用 HE及和嗜银染色。 三、统计学处理 采用 SPSSIO．0统计软件对各组资料的相关因 素进行分析。本资料适合非参数 Spearman相关性 分析及 Mann—Whitney检验，率的比较采用 x 检验。 结 果 共收集 1686份住院病历。HBeAg(一)CHB共 628例，占37．3％，男性545例，女性 83例；年龄2～ 86岁，中位 数 36岁；其 中 202例有 病理 资料。 HBeAg(+)CHB共 1058例，占62．7％，男性 842 例，女性216例；年龄 1～71岁，中位数 28岁；其中 475例有病理资料。 一 、HBeAg(+)CHB相关因素的组内分析 1．血清 HBV DNA水平与肝脏组织学炎症分级 之间的关系：HBeAg(+)组中既有血清 HBV DNA 定量，又有肝组织学炎症分级的研究对象为465例。 Spearman相关分析结果显示，其 HBV DNA定量与 肝组织学炎症分级之间无显著相关性， =0．014， P=0．757。 2．血清 HBV DNA水平与 ALT水平之间的关 系：HBeAg(+)组中既有血清 HBV DNA又有 ALT 水平者为 773例。结果显示，血清 HBV DNA定量 与 ALT水平之间有一定的相关性， =0．140，P< 0．O1。ALT水平在 HBV DNA≥10 拷贝／ml组高于 HBV DNA<10 拷贝／ml组，P=0．003。 3．血清 ALT水平与肝组织学炎症分级之间的 关系：HBeAg(+)组 中既有肝组织炎症分级，又有 血清 ALT检查结果的病例 641例。Spearman相关 分析提示，血清 ALT水平与炎症分级有一定的正相 关关系， =0．247，P<0．O1。 二、HBeAg(一)CHB相关因素的组内分析 1．血清 HBV DNA水平与肝组织炎症分级之间 的关系：HBeAg(一)组既有 HBV DNA定量又有肝 组织炎症分级者 198例。Spearman相关分析显示， 血清 HBV DNA定量与肝组织炎症分级之间无明显 相关性，r =一0．009，P=0．899。 2．血清 HBV DNA水平与 ALT水平之间的关 系：449例患者既有血清 HBV DNA又有 ALT水平 结果。血清 ALT水平 2倍正常值以下及以上组的 病毒定量中位数分别为 2．39 X 10 拷贝／ml和 1．86 X 10 拷贝／ml。Spearman相关分析显示，HBV DNA 定量 分级与 ALT水平 之间有一定相关 性， = 0．277，P=0．000。Mann—Whitney检验提示，ALT水 平2倍以上升高组的病毒定量高于 ALT水平 2倍 以下升高组的病毒定量，P=0．000。ALT水平在 HBV DNA≥10 拷贝／ml组高于 HBV DNA<10 拷 贝／ml组 ，P=0．000。 3．血清 ALT水平与肝组织炎症分级之间的关 系：本组既有肝组织炎症分级，又有血清 ALT检查 结果的病例共95例。血清 ALT 2倍正常值以上及 以下组的肝组织炎症分级的中位数分别为 3和 2。 Spearman分析显示，血清 ALT与肝组织炎症分级之 间有一定相 关性， =0．207，P=0．000。Mann— Whitney检验，肝组织炎症活动度在ALT 2倍正常值 以上组高于 ALT 2倍正常值以下组，P=0．028。 三、HBeAg(一)与 HBeAg(+)CHB临床相关 因素的组间对比分析 1．两组病例血清 HBV DNA水平的对比分析 ： 两组对象 HBV DNA含量对数值分级的病例频数分 布见 1。HBeAg(+)组和 HBeAg(一)组的 HBV DNA含量对 数值 中位数 分别 为 6．88和 5．27。 Mann·Whitney检验显示，总体上 HBeAg(+)组的 HBV DNA水平高 于 HBeAg(一)组，P=0．000。 HBV DNA≥10 拷贝／ml时，HBeAg(+)组的比例 为 86．7％(689／795)，显著高于 HBeAg(一)组 的 51．6％(230／449)，x =187．9，P=O．000。 2．两组病例血清 ALT水平的对比分析：两组对 象不同 ALT水平的病例频数分布见表 2。Mann— Whitney检验显示，总体上ALT水平在HBeAg(+) 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华 内科杂志 20o5年 9月第 44卷第 9期 Chin JIntern Med 表1 HBeAg(一)组与HBeAg(+)组HBV DNA含量分级的病例频数分布[例(百分比，％)] 注：部分患者虽然血清 HBV DNA阴性 ，但病史、血清学标志、ALT水平和(或)肝组织学检查等提示存在 CHB 表2 HBeAg(一)组与 HBeAg(+)组 ALT分级的病例频数分布比较[例(百分比，％)] 注：部分患者虽然血 ALT正常，但病史、血清学标志、HBV DNA和(或)肝组织学检查等提示存在 CHB 表3 HBeAg(一)与HBeAg(+)组病理分级、分期的病例频数分布[例(百分比，％)] 组高于 HBeAg(一)组，P=0．000。HBeAg(+)组 ALT<80 U／L的 比例 为 32．3％ (342／1058)，而 HBeAg(一)组为43．O％(270／628)，有统计学差异， =18．94，P=0．000。HBeAg(+)组 ALT≥160 U／L的比例为42．1％(445／1058)，而 HBeAg(一)组 为33．8％ (212／628)，有显著性差异，x =11．08， P =0．001。 3．两组病例肝组织炎症程度的对比分析：两组 对象肝组 织炎症分级 的病例频 数分 布见表 3。 Mann—Whitney检验显示 ，总体上 HBeAg(+)组的肝 组织炎症程度轻于 HBeAg(一)组，P=0．007。肝组 织炎症分级≥3在 HBeAg(一)组的比例为 59．7％ (169／283)，在 HBeAg(+)组为 50．9％(334／657)， )(2=5．92，P=0．015。进一步分层分析发现，当血清 HBV DNA<10 拷贝／ml时，肝组织炎症分级在两 组间无显著性差异，P=0．053；但当 HBV DNA≥10 拷贝／ml时，肝组织炎症分级在 HBeAg(一)组重于 HBeAg(+)组 ，P=0．017。 4．两组病例肝组织纤维化程度的对比分析 ： HBeAg(一)与 HBeAg(+)组肝组织纤维化分期的 病例频数分布见表 3。Mann—Whitney检验显示， HBeAg(+)组 的肝组织 纤维化程度轻于 HBeAg (一)组，P=0．000。HBeAg(一)组肝组织纤维化分 期 ≥3的 比例为 46．9％(133／283)，高于 HBeAg (+)组的34．6％(227／657)， =12．44，P=0．000。 进一步分层分析发现，不论血清 HBV DNA水平高 于或低于 l0 拷贝／ml，肝组织纤维化分期在 HBeAg (一)组均重于 HBeAg(+)组，P=0．018／0．008。 讨 论 1686例住 院 CHB 患 者 中，HBeAg(一)及 HBeAg(+)病例分别占 37．3％及 62．7％，与 Peng 等_4 的报道一致。年龄中位数在 HBeAg(一)组和 HBeAg(+)组分别为36和28岁，有统计学差异；提 示总体上 HBeAg(一)CHB病程可能长于 HBeAg (+)CHB，前者可能由后者发展而来。 HBeAg(一)组或 HBeAg(+)组的组 内比较结 果均显示：(1)血清 HBV DNA水平与肝组织炎症分 级无显著相关性。这提示，尽管血清 HBV DNA水 平可反映 HBV复制情况，并在一定程度上间接反映 机体的免疫状态，但不能反映肝组织炎性损伤程度， 因而不能仅凭 HBV DNA水平判断肝炎是否活动及 其程度。(2)不论是 HBeAg(+)组还是 HBeAg (一)组，血清 HBV DNA水平与 ALT水平均存在一 维普资讯 http://www.cqvip.com 2005年 9月第 44卷第 9期 Chin J Intern Med 定相关性，总体上 ALT水平在 HBV复制活跃时高 于复制较低时。(3)肝组织炎症分级与血清ALT水 平也有一定的相关性 ，但相关系数较低。由于血清 ALT升高是肝细胞炎性损伤的结果，故可以理解 ALT与肝脏组织炎症有一定程度的相关性；但 由于 ALT水平变化较快，而肝组织炎性损害的进展或恢 复相对缓慢，导致具体时间点的 ALT水平难以准确 反映当时肝组织损害的程度。 HBeAg(一)组与 HBeAg(+)组的组间比较显 示 ：(1)HBeAg(+)组和 HBeAg(一)组的 HBV DNA 水平的对数值中位数分别为 6．88和 5．27，差异有 统计学意义，提示前者复制水平总体上高于后者，与 文献报道一致 J。(2)总体上，HBeAg(+)组的 ALT水平高于 HBeAg(一)组，但肝组织炎症程度轻 于 HBeAg(一)组。这一现象看似矛盾，但实质上有 三方面的道理可循。首先，血清 ALT反映的是短期 内肝炎的活动情况，HBV复制活跃时 ALT升高，正 提示 HBV复制可以短期引起肝炎活动加剧。其次， 肝组织学炎症既反映短期内炎症活动的结果，也反 映长期炎症活动的累积，因而血清 ALT水平与肝组 织炎症程度未必平行；血清 ALT较高时，肝组织炎 症可以较轻 ，反之亦然。第三，HBeAg(一)CHB的 病程总体上长于 HBeAg(+)CHB，提示其肝组织炎 症损害的累积程度可能也较严重，符合上述现象。 (3)根据病毒复制水平进行分层分析提示，复制不 活跃(HBV DNA<10 拷贝／m1)时，HBeAg(一)组 与 HBeAg(+)组的肝组织炎症程度无明显差异，但 可能由于感染时间相对较长，其纤维化的累积程度 相对较重。病毒复制活跃 (HBV DNA≥10 拷贝／ m1)时，HBeAg(一)组的肝炎活动重于 HBeAg(+) 组，纤维化程度也较重。 总之，无论 HBeAg(+)还是 HBeAg(一)CHB， 病毒复制是引起肝炎活动的重要原因。在临床治疗 时，积极降低病毒载量，有助于减轻肝损害，从而最 终减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。 参 考 文 献 1 GanemD，Prince AM． Hepatitis B viILlS infection：natural history and clinical consequences．N Engl J Med，2004，350：ll18．1129． 2 Gaeta GB，Stomaiuolo G，Precone DF，et a1．Epidemiological and clinical burdem of chronic hepatitis B virus／heDatitis C virus infection．A muhicenter Italian study．J Hepatol，2003，39：1036- 1O41． 3 庄辉．乙型肝炎流行病学研究进展．国外医学流行病学传染病 学分册，2004，31：133-138． 4 Peng J， Luo K， Zhu Y， et a1． Clinical and histological characteristics of chronic hepatitis B witI1 negative hepatitis B e．anti~n．Chin Med J(Eng1)，2003，106：1312-1317． 5 侯金林 ，孙剑 ，骆抗先．乙型肝炎病毒变异对治疗的影响．中华 内科杂志，2000，39：134-136． 6 Ch~CJ，Hussain M，Lok AS．Quantitative 8erLim HBV DNA hvels during different stages of chronic hepatitis B infection． Hepatology， 2002，36：1408-1415． 7 杨旭，罗红雨，张永红 ，等．乙型肝炎病毒载量与抗原抗体模式 的关系．中华肝脏病杂志，2002，10：269-271． (收稿 日期：2005-06-03) (本文编辑 ：侯鉴君) “微创颅内血肿清除术”专题高研班将举办 由中华医院管理学会主办的全国神经内科(微创颅内血肿清除术)临床适宜技术高研班，拟定于2005年 10月中旬在北 京举办，共 3天。学习期满授予学员 I类继续教育学分。 教学内容：立体定向硬通道管引流治疗脑深部小血肿；高血压脑出血的简易血肿穿刺定位方法；微创颅内血肿穿刺清除 技术治疗常规 ；高血压脑出血穿刺引流并发症的治疗；高血压脑出血的外科治疗现状；颅内动脉瘤破裂出血的穿刺治疗 ；蛛网 膜下腔出血的诊治常规；颅内动脉瘤的血管内动脉治疗 ；硬通道穿刺抽吸引流治疗高血压脑出血(附 1210例病例)；多点 微创穿刺引流治疗重症高血压脑出血(附39例报告)；持续腰大池引流脑脊液的安全性及临床应用的探讨；外伤性颅内血肿 的微创治疗；慢性硬膜下血肿穿刺并发症的治疗与预防；立体定向置管引流治疗重症高血压脑干出血。授课教师为赵雅度、 顾征、孙永权、吴中学、孙仁泉、徐爱民、宋英伦等教授。 报名办法：欲参加者请将姓名、单位、职务、职称、地址 、邮政编码 、电话写清后寄至北京市东四西大街4|6号 5406室中华医 院管理学会科技开发部张君收。邮政编码 ：100711。信封请注明：“颅内高研班”。电话：(010)85416788／65238282。传真 ： (010)65238282。Email：chapx@sina．COrn 维普资讯 http://www.cqvip.com