让脑转移瘤患者同享多学科综合治疗成果

让脑转移瘤患者同享多学科综合治疗成果 让脑转移瘤患者同享多学科综合治疗成果          近 日，恶性肿瘤脑转移专家研讨会在上海召开。会议由上海交通大学附属胸科医院廖美琳教授和军事医学科学院附属医院（解放军307医院）江泽飞教授共同主持， 神经外科、放疗科和肿瘤内科领域15位专家与会。会议由廖美琳教授致开幕辞，江泽飞教授、首都医科大学附属天坛医院江涛教授、浙江省肿瘤医院马胜林教授、 北京肿瘤医院郭军教授和复旦大学附属华山医院毛颖教授分别对目前脑转移瘤诊治热点进行了介绍。     借本次研讨会的平台，专家们达了对提高我国脑转移瘤治疗水平，让脑转移瘤患者同享多学科综合治疗成果的决心和愿望。大家希望通过接下来的一系列会议，能对目前脑转移瘤诊治中的具体问题达成一定的共识，给临床医生以参考，给广大患者以惠泽。     聚焦脑转移瘤：问题与对策     军事医学科学院附属医院（解放军307医院） 江泽飞     如何警示脑转移瘤的存在？ ——“原发瘤危险因素模型”     对 于早期诊断脑转移瘤的意义，或许下面两个病例能对大家有所启示。一例乳腺癌骨转移患者，在骨转移治疗效果比较理想的情况下，突然出现言语障碍，检查结果提 示弥漫性多发脑转移，患者甚至来不及完成全脑放疗就去世了。另一例乳腺癌患者曾在化疗后自述头晕，但临床上引起头晕的原因很多，医生是在后来检查时才意外 发现患者脑部有一个非常小的病灶，经过合理治疗后患者至今仍健在。     可见，早期准确诊断对改善脑转移瘤患者的预后极为重要。因此各科医生对恶性肿瘤脑转移应该引起充分的重视，把握合理的治疗时机。     目 前，脑转移瘤的最佳诊断方法是磁共振成像（MRI）增强扫描。其优点体现在对水肿和较小病灶的诊断上，而CT（包括增强CT）往往容易造成漏诊，尤其是对 于脑膜病灶。而且原发肿瘤部位（如肺、乳腺、结直肠、肾等）不同，诊断及后续治疗的情况也有所差异。因此，今后如果能针对不同的原发肿瘤，建立相应的临床 危险因素模型，就可能对高危患者及时采取合理的处理，同时避免对部分低危患者的过度诊断。     如何进行有效的治疗？——“规范化综合治疗新策略”     目 前，脑转移瘤的治疗选择包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放射外科（SRS，如γ刀、X刀等）、化疗、原发肿瘤治疗、肾上腺皮质激素和支持治疗 等。治疗策略多因首诊医生不同而不同，而且不同科室医生在确定治疗的依据上也有分歧，因此如何对脑转移瘤患者开展规范化综合治疗是当务之急。     在放疗领域，争论的焦点多集中于γ刀治疗后是否应联合全脑放疗以及二者的先后顺序等问题。而对于脑转移灶比较小的患者，如何在手术和γ刀间进行选择也是热点之一。     近 年来，γ刀因其创伤小、并发症少等优点逐渐受到大家的关注，但在没有明确诊断为脑转移瘤的情况下，不应草率地进行γ刀治疗，因为这样可能造成无法进行病理 诊断从而导致误诊或过度治疗，而手术有时可能既达到病灶切除又明确诊断的目的。不过临床上还是应根据患者具体情况灵活掌握。例如，一例早期乳腺癌患者，在 新辅助治疗2周后出现明显的认知障碍，但一系列检查甚至脑部穿刺均未能明确诊断。医师对其仅采取密切观察的措施，结果2周后患者症状改善，2个月后认知已 基本恢复正常，因此医师推测其认知障碍原因可能并非脑转移瘤。此外，药物治疗也应有其自己的机会，但因多数药物难以通过血脑屏障，仅部分可用于脑转移瘤的 治疗。如一例人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌患者，在经靶向治疗联合化疗后出现脑转移，予以放疗但再度复发后，遂给予拉帕替尼联合卡培他滨 治疗，病情得到改善。但须要注意的是，药物的使用也应掌握必要的时机，药物治疗多适用于未出现严重脑转移瘤相关症状者。     以上问题使我们强烈意识到，今后有必要通过各学科的密切合作和积极努力，在建立不同原发肿瘤的高危预警体系基础上，把握治疗先机，采取规范化多学科综合治疗新策略，以改善脑转移瘤患者的生存和生活质量，使其真正获益。     聚焦脑转移瘤：放疗的地位与挑战     浙江省肿瘤医院 马胜林     WBRT     恶 性肿瘤多发性颅内转移的标准治疗是全脑放疗（WBRT），在美国放疗肿瘤学协作组（RTOG）的随机对照研究中，WBRT的近期客观有效率近60%，1年 生存率约10%~20%。但对WBRT的最佳时间剂量分割仍有争议，目前美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐给予的剂量是30～45 Gy，1.8～3.0 Gy/f。增加每次分割剂量至3.0 Gy以上被认为会增加神经系统毒性。对于有较差预后因素的患者建议缩短治疗时间，一般不会增加迟发放疗反应。莫特沙芬钆（MGd）、 efaproxiral等放疗增敏剂的应用有可能提高疗效，可能对部分原发灶来源的脑转移亚群患者有利，目前研究正在进行中。     SRS     立 体定向放射外科（SRS）尤其适用于肿瘤位置较深无法行外科手术切除者，对WBRT后脑部再次复发时功能状态较好者和颅外病灶稳定者仍是一种有效的治疗方 式，放疗不敏感肿瘤（如肾癌、黑色素瘤、肉瘤等）脑转移也可从SRS获益。RTOG 90-05研究已确定，肿瘤最大直径为31～40 mm、21～30 mm和≤20 mm的最大耐受剂量分别为15、18、24 Gy。而最近的回顾性分析表明，对于直径≤20 mm的肿瘤，剂量＞20 Gy不增加局控率而徒增毒性反应。     到目前为止，尚无随机对照研究比较SRS与手术孰优孰劣。对于可手术部位伴有周围广泛脑水肿的 颅内大转移灶，手术能快速缓解症状；由于后颅窝转移即使病灶很小也易引起脑积水，对小脑部位转移的肿瘤推荐行手术。对于有较好预后因素而又无法接受手术者 (如转移灶位于脑干、基底核和大脑皮质功能区等)，建议选择SRS+WBRT。     SRS±WBRT     由于 SRS只是局部治疗，单独应用仍有出现新脑转移灶的可能。日本JROSG 99-1研究显示，SRS+WBRT组的6个月无新脑转移灶出现率和1年脑转移灶局控率均显著优于SRS组。有研究显示，SRS+WBRT较SRS可显著 改善生存，尤其是对于不伴颅外病灶者。也有研究提示，联合WBRT后生存受益者主要为预后较好的RPA预后分级为Ⅰ级者。EORTC 22952-26001研究发现，SRS+WBRT与SRS的总生存（OS）期相似。     WBRT±SRS     对于WBRT联合SRS是否可提高疗效，RTOG也进行了研究。     RTOG 9508研究对333例RPAⅠ级和Ⅱ级伴1～3个最大直径≤4 cm的颅内转移灶患者进行分层研究发现，WBRT+SRS组生存受益患者主要为单发脑转移、RPA I级、年龄<50岁、鳞状细胞癌患者；联合SRS组卡氏（KPS）评分状态稳定和提高的患者显著多于对照组；对于多发脑转移患者，联合SRS既不改 善生存也不提高局控率。     PCI     关于全脑预防性照射（PCI)，一些成功的经验主要来自小细胞肺癌 （SCLC）。SCLC脑转移发生率高达50%,国内外研究均表明,PCI使SCLC脑转移发生率显著降低。多项分析表明，PCI能显著改善局限期 SCLC患者的生存。在2007年《新英格兰医学杂志》上的年度肿瘤十大进展之一，即是对诱导化疗有效的广泛期SCLC，给予PCI后延长患者生存期 的研究结果。     此外，多项研究显示，PCI还能降低非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移率,延长脑转移发生时间，但对生存无显著影 响。似乎PCI的剂量为30 Gy，2 Gy/f更安全。为了减少毒性叠加的可能,PCI应避免与化疗同步使用。PCI是否可改善局部晚期（LA）-NSCLC患者生存，可能将成为未来研究热点 之一。但由于LA-NSCLC的异质性明显，明确脑转移易发人群和PCI的适合人群，不仅可以减少“陪治”，减少医疗资源的浪费，还能最大程度地发挥 PCI的作用。     聚焦脑转移瘤：机制及治疗     首都医科大学附属北京天坛医院脑胶质瘤治疗中心 江涛     恶性肿瘤颅内转移的分子机制     已 知脑转移瘤细胞必须首先侵入血脑屏障，血脑屏障中的内皮细胞对侵袭的恶性肿瘤细胞发生反应，使脑源性促游走因子、中枢神经系统（CNS）源性侵袭因子分 泌，突破血脑屏障，刺激CNS源性存活与生长因子分泌，从而使恶性肿瘤细胞成功发生脑转移。神经营养素（NT）在转移癌侵入神经系统中起重要作用，因此恶 性肿瘤在脑内形成转移瘤的能力取决于其对NT的反应能力、旁分泌与自分泌产生神经生长因子的能力等多种因素。最近研究表明，Stat3网络参与调节了脑转 移瘤的发生与发展，表皮生长因子受体（EGFR）激活Stat3网络，导致转移性肿瘤的无控性增殖、抗血管形成和侵袭性生长，这也为脑转移瘤的靶向治疗提 供了理论基础。     美国FDA近来批准了一项乳腺癌转移临床芯片技术，通过乳腺癌70个基因芯片预测乳腺癌发生临床转移的可能性。这 种芯片为脑转移瘤的治疗及预防性治疗提供了新的诊治思路。研究者利用基因表达谱芯片，获得不同组织或细胞中成千上万个基因活化模式，充分利用生物信息学成 果，可综合、全面且系统地研究疾病发病机制，打破以往“一种疾病一个基因”的模式，并强调各基因间相互联系、相互作用的网络化机制，共同调控疾病的发生与 发展，使研究思维方式从还原论向系统论发生改变。     脑转移瘤的治疗     目前对脑转移瘤治疗的争议较多。几乎在 所有的文献中，有关脑转移瘤的处理都是局限的，主要是几个关键因素缺乏可比性，如系统疾病的病程阶段、神经损害症状的程度、转移灶数目和部位、瘤细胞类型 或原发灶对放疗的敏感性以及不同治疗方式的组合等。尽管如此，外科治疗仍对多数患者有好处，包括提高生存质量和延长生存时间。近年来，随着早期诊断水平的 提高及恶性肿瘤综合治疗的进展，临床对于颅内转移瘤倾向于采取积极的治疗方案。     脑转移瘤的治疗方法与原发性脑肿瘤相同，包括皮质 激素、放疗、手术和化疗等。与原发性脑肿瘤相比，选择脑转移瘤的最合适治疗方法更费时，因为须对患者全身状况进行全面评估，而不是仅对局部病灶。脑转移瘤 治疗要考虑肿瘤大小、位置、组织学性质及患者年龄、神经功能状态、全身状况，还要考虑转移瘤向周边扩散的潜在可能性、肿瘤范围及其对治疗的潜在反应性、初 始治疗对其他全身器官的可能损害等。     影响脑转移瘤患者术后生存期的因素包括术前神经功能状态、原发肿瘤与出现颅内转移瘤之间的时 间间隔，最重要的因素是原发疾病的病变程度。术前评估应包括胸部放射学检查及骨和肝脾放射性核素扫描。还需CT及MRI检查对可疑转移瘤或残留原发肿瘤进 行进一步确认。尤其对有手术指征的转移瘤患者，术前对其进行严格的影像学及实验室检查对决定手术过程极为重要。双倍剂量的CT造影或MRI扫描可能发现隐 匿的颅内转移病灶。心肺功能评估对接受主要肺切除手术、肺毒素或心脏毒素化疗的患者是必需的。应监测所有肿瘤患者尤其是那些已接受或正在接受化疗患者的 出、凝血时间。虽然可很好地预测大多数化疗药物导致骨髓功能下降的时间，但对择期手术者，化疗应及时进行，同时每天监测血常规变化，以保证当血小板和白细 胞正常时进行手术。     靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一，靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等。目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向药物主要为EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼、拉帕替尼等。     聚焦脑转移瘤：内科治疗进展     北京大学临床肿瘤学院/北京肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科 郭军     内科治疗观点的变化     长 期以来，人们对于实体瘤脑转移化疗的关注程度远不及放疗。在NCCN指南中，化疗通常也不被作为脑转移瘤治疗的首选。化疗要成为脑转移瘤的有效治疗，其选 择的药物必须对原发肿瘤具有活性，且能很好地通过血脑屏障。但近年研究显示，脑转移患者的血脑屏障至少部分已被破坏，这是因为当颅内肿瘤特别是脑转移瘤开 始生长的时候，新生的肿瘤血管失去了正常的解剖和生理特性，与正常脑组织血管相比，以这样的血管为基础形成的血脑屏障是不完整的。因此化疗药物仍可抵达脑 转移部位发挥积极作用。因此，目前有理论认为，脑转移瘤本身即可造成血脑屏障功能障碍，允许化疗药物通过并进入脑组织和脑脊液。     化疗     基 于对血脑屏障的新认识，越来越多的研究应用除传统亚硝脲类药物外的多种化疗药物来治疗脑转移瘤，并显示出良好的抗瘤活性。从当前研究结果看，化疗对 SCLC和乳腺癌脑转移的有效率相对较高，对NSCLC脑转移的有效率中等，对恶性黑色素瘤脑转移已获疗效肯定，但总体有效率还是偏低。临床上可根据原发 肿瘤的化疗敏感性，选择脑转移的化疗药物。目前对于复发的局限性（病灶数为1～3个）或多发性（病灶数＞3个）脑转移患者，NCCN指南推荐的标准化疗药 物包括：替莫唑胺（TMZ，各类脑转移）、卡培他滨和大剂量甲氨蝶呤以及环磷酰胺（乳腺癌和淋巴瘤脑转移）、顺铂和依托泊苷（乳腺癌脑转移）及托泊替康 （肺癌脑转移）等。     研究显示，TMZ联合放疗能够延长恶性黑色素瘤脑转移患者的生存期，而且患者耐受性良好。在2009年的 ASCO年会上的一项研究认为，尽管全身其他系统进展仍是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要死亡原因，但TMZ联合WBRT对NSCLC伴脑转移治疗有一 定的效果，而且除淋巴细胞减少稍显突出外，对于其他副作用患者均可耐受。此外，之前还有多项研究将TMZ联合沙利度胺用于治疗恶性黑色素瘤脑转移，一度获 得肯定的疗效，但最终由于血栓事件的发生而不得不中止试验，因此近年来TMZ联合沙利度胺的研究又趋于冷静。     除TMZ以外的其他 化疗药物在脑转移治疗中也获得了肯定疗效。在2009年ASCO年会上，一项探讨顺铂和福莫司汀治疗NSCLC脑转移的Ⅱ期研究再次证明，化疗在控制脑转 移灶方面有效。此外，还有研究采用卡培他滨单药治疗前期化疗失败的乳腺癌脑转移，虽然入组病例数少，但也获得了显著的脑转移控制效果。     靶向治疗联合化疗     近 年来，许多研究开始尝试靶向药物治疗脑转移瘤，但多为靶向治疗联合化疗。在2009年ASCO年会上，一项回顾性分析显示，乳腺癌脑转移患者接受WBRT 后全身化疗可改善生存，尤其是化疗联合靶向治疗。而在三阴性乳腺癌[雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2均为阴性]患者中并未看到这一趋 势，而且研究分层发现，这类患者的KPS评分明显更差，这可能是其治疗失败的主要原因。研究提示，今后可根据患者一般状态评分、受体表达水平等因素来决定 下一步治疗，正如其他报道所述的Ki-67或MGMT表达水平可能预测原发性脑肿瘤或脑转移瘤的疗效一样，都为个体化治疗带来了一定参照，但还须进一步证 实。     在2009年ASCO上报告的几项研究虽然肯定了靶向药物单药或联合应用对脑转移瘤的安全性，但仍需进一步证据的支持。     《NCCN中枢神经系统肿瘤临床实践指南》（2009年第2版）摘选     局限性（病灶数1～3个）脑转移瘤的初始治疗：      当广泛转移并无较好的系统治疗方法时，推荐WBRT，考虑化疗；      当疾病稳定或有适合的系统治疗方法时，推荐对其中可切除病例的病灶予手术切除后，行WBRT±SRS或SRS+WBRT或单独SRS，对不可切除病例推荐予WBRT和（或）SRS。     局限性（病灶数1～3个）脑转移瘤的初次复发治疗：      对于局部复发病例，若之前接受过手术，推荐手术，或者单次/分割立体定向放疗或WBRT或考虑化疗；若之前接受过WBRT或SRS，推荐手术，或者单次/分割立体定向放疗或考虑化疗；      对于远处复发伴或不伴局部复发病例，若复发病灶数为1～3个，推荐手术，或者单次/分割立体定向放疗或WBRT或考虑化疗，若复发病灶数＞3个，推荐WBRT或考虑化疗。     局限性（病灶数1～3个）脑转移瘤的二次复发治疗：     当系统治疗选择有限时，若之前未接受过WBRT，推荐WBRT或最佳支持治疗；若之前接受过WBRT，推荐最佳支持治疗或再照射（之前对放疗反应较好）。     多发性（病灶数＞3个）脑转移瘤的复发治疗：      当疾病进展且系统治疗选择有限时，推荐最佳支持治疗或再照射；      当疾病稳定或有适合的系统治疗选择时，推荐手术或再照射或化疗。 （廖雨）