胆碱系统和其它神经递质_神经调质系统在学习记忆中的作用及相互作用

急性四氯乙烯中毒致神经性耳聋 1 例 李衡贵　侯志敏 (包钢医院职业病科, 包头 014010) 　　四氯乙烯是干洗店常用的干洗剂。我院 收治了 1 例急性四氯乙烯中毒致神经性耳聋 的患者。现如下。 1　临床资料 患者女性, 35 岁, 干洗店工人。 1997 年 10 月间患者在清理干洗机过程中嗅到有刺 激性异味的四氯乙烯蒸气, 出现流泪、咳嗽、 咽干、胸憋闷、头晕、恶心, 立即到空气新鲜处 休息, 症状稍缓解后回家。回家后患者又感左 侧耳鸣、重听, 且次日仍无缓解而来我院治 疗。既往体健。查体: T 3615℃, BP11ö8kPa, 神清, 双侧球结膜无充血、水肿, 双侧瞳孔等 大等圆, 左耳听力下降, 咽部稍充血, 颈软, 双 肺呼吸音清, 心率 64 次ö分, 律齐, 各瓣膜听 诊区未闻及杂音, 腹平软, 全腹无压痛, 肝脾 未触及, 肝区及双肾区无叩击痛, 四肢正常, 神经系统正常。辅助检查: 血尿便常规、血肌 酐、血尿素氮、肝功、心电图、胸正位片及腹部 B 超均正常。双耳电测听及体感诱发电位示 左耳中度神经性耳聋。治疗给予川芎嗪 100m g 加入低分子右旋糖酐 500m l 中静滴, 维生素B 1100m g 及维生素B 12250Λg 肌注, 均 为每日 1 次, 共用 3 周, 同时予抗生素、止咳 等药物对症治疗, 1 个月后痊愈。 2　讨论 四氯乙烯作为常用的干洗剂, 毒性相对 较低, 但接触高浓度者仍可引起中毒。其毒性 作用主要是抑制中枢神经系统呈麻醉作用, 对眼、呼吸道粘膜及皮肤有刺激作用, 可引起 肝脏、肾脏、心肌的损害。本例患者是由于吸 入干洗机内四氯乙烯蒸汽而引起急性中毒导 致神经性耳聋, 是很少见的。本例中毒症状较 轻, 未出现中枢神经系统症状及脏器的损害, 出现了眼及呼吸道粘膜的刺激症状, 尤其是 出现了听神经的损害症状, 虽经积极治疗可 痊愈, 但对于干洗人员仍值得警惕。 (1998- 03- 23　收稿) 胆碱系统和其它神经递质ö神经调质系统 在学习记忆中的作用及相互作用 厚华钢　库宝善3 (包头医学院生理教研室, 包头 014010, 北京医科大学药理系3 ) 　　学习记忆是大脑的重要功能之一。学习 记忆过程伴随着复杂的神经生理和生化机 制, 其中神经递质ö神经调质系统对信息的获 得、储存、保持及再现等学习记忆过程的基本 神经活动, 即脑中复杂神经通路的突触传递 起着重要作用, 已成为当代国际生物学界和 医学界研究的新兴领域之一。现就近年来的 有关胆碱系统和其它神经递质ö神经调质系 统在学习记忆中的作用及相互作用文献作简 要综述。 97 1998 年第 14 卷第 3 期 V o l114　N o13　1998 　　　　　　 包　头　医　学　院　学　报 JOURNAL OF BAOTOU M ED ICAL COLL EGE 1　胆碱能神经递质系统与学习记忆 胆碱能神经元是中枢神经系统重要的神 经元。在哺乳类动物的大脑皮层、端脑、中脑、 间脑、脑干等区域均发现有胆碱能细胞群, 在 脑组织中已克隆出 3 种M 型胆碱受体的存 在, 其中以大脑皮层和海马含量最高, 其次是 纹状体、杏仁核等结构。大量动物和人的研究 证据明, 大脑不同部位及其神经活动对学习 记忆具有不同作用。基底前脑区 (BF 区)在学 习记忆中具有十分重要的作用, 同时也是胆碱 能神经最为活跃的区域之一, 与新古皮层、海 马、杏仁核、黑质、丘脑及小脑等部位具有广泛 的胆碱能联系,BF 区 的不同部位在学习记忆 中具有不同作用。对内侧隔区 (M S 区)的研究 发现, 非特异性地破坏该区域不仅出现学习记 忆障碍〔1〕, 且前脑皮层及海马胆碱乙酰转移酶 (Cho line acetylt ran sferase, ChA T ) 和乙酰胆 碱酯酶 (acetylcho linesterase, A chE ) 水平明 显降低〔2〕, 与特异性阻滞胆碱神经纤维或核 内注射抗胆碱药所出现的结果相似。由M S 损伤所致的学习记忆障碍可被拟胆碱药部分 对抗, 如电损伤大鼠M S 所致水迷宫空间记 忆障碍可腹腔注射胆碱酯酶抑制剂四氢丫啶 ( thacrine, THA ) 所翻转〔3〕。NBM (nucleu s basals of M eynert) 核群富含胆碱能神经元, 是大脑皮层胆碱能神经的主要支配来源, 不 同程度地破坏 NBM , 可引起皮层和海马 ChA T、A chE 不同程度地降低, 并伴有与之 相平行的学习记忆障碍〔4〕, 这种障碍可被胆 碱能激动剂氧化震颤素 (oxo tremo rine, OXT ) 和 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 毒 扁 豆 碱 (physo st igm ine, PH Y)、THA 等拟胆碱药减 轻〔3、5〕。神经生长因子 (nerve grow th facto r, N GF ) 可以减弱NBM 损伤所致的位置学习 障碍, 对胆碱能神经元有保护作用并起兴奋 作用〔6〕, 可以认为N GF 对学习记忆的影响是 通过影响胆碱功能而实现的。杏仁核具有明 显的胆碱能活性, 定位破坏杏仁核或其主要 通路终纹 (st ria term inalis, ST ) , 可以出现多 种类型的学习记忆障碍, 又可分别通过拟或 抗胆碱药减轻或增强〔7〕。横断连接海马与皮 层下结构主要通路 f im b ria - fom ix (此通路 包括由M S 到海马的胆碱通路) , 可以损害空 间位置学习, 而这种空间位置学习的损害可 被海马内移植胆碱能神经元改善〔8〕。总之, 由 NBM、M S 及杏仁核损伤所致的学习记忆障 碍至少部分是与损伤所致的胆碱功能降低有 密切关系。 许多研究表明, 老年大鼠存在程度不同 的记忆障碍, 且 BF、纹状体等不同脑区 ChA T 活性明显降低、降低幅度与记忆障碍 程度相平行。早老性痴呆 (AD )患者大脑进行 性退变、脑内一系列神经递质均受到影响, 如 乙酰胆碱 (acetylch ro line, A ch )、儿茶酚胺 (ca techo lamm e, CA )、5- 羟色胺 (sero ton in, 5- H T ) 及相应的合成酶系均受到不同程度 的损害, 但最为严重和最为一致的改变是 ChA T 显著减少, 皮层ChA T 平均活性下降 幅度与痴呆的程度相平行。皮层下某些脑区 ChA T 活性亦下降, 如 M S 和 NBM 部位 ChA T 活性下降 50% - 60% , 杏仁核酶活性 亦明显下降, 程度与大脑皮层相当〔9〕。研究表 明, 老年大鼠的位置学习功能降低可被海马 内移植M S 胆碱能神经元所改善〔10〕, 也可为 THA 减轻〔11〕。D rachm an 等〔15〕报道, 健康青 年志愿者试服低剂量的东莨菪碱 ( scopo2 lam ine, ) 与老年痴呆症状非常相似, 应用拟 胆碱药 TH Y 可有效对抗之。PH Y 对AD 患 者也有一定的记忆改善作用。以上研究结果 证实, 与年龄相关的记忆功能障碍与胆碱功 能密切相关, 对此拟胆碱药有明显治疗效果。 药 理学研究证实, 用鹅膏蕈氨酸 ( i2 bo ten ic acid )、使君子酸 (qu isqualic acid )、 A F64、阿托品 (A trop ine)、东莨菪碱 ( scopo2 lam ine)、樟柳碱 (an isodine) 等使中枢胆碱能 神经活动功能下降均可造成正常动物学习记 忆能力下降, 而用兴奋M 受体的药物OXT、 毛果 芸 香 碱 (p ilocap ine ) , A chE 抑 制 剂 08 包　头　医　学　院　学　报　　　　　　　　　　　　　第 14 卷 PH Y、THA、石杉碱等可对抗上述物质引起 的记忆障碍, 促进学习记忆。拟胆碱药促进学 习记忆功能呈倒“U ”型量效关系, 提示胆碱 功能亢进有利于学习记忆功能, 但有一定限 度, 临床不能过量使用〔13〕。 有证据表明, 烟碱 (n ico t ine) 在学习记忆 中亦起重要作用。刺激 n icodine 受体可增强、 阻断 n icodine 受体, 可损害实验动物的学习 记忆。AD 患者脑中 n icodine 受体降低, 推测 n icodine 功能降低可能在AD 相关的记忆功 能降低中起特殊重要的作用, 与此推测相一 致的是发现 n icodine 可改善老年猴执行延迟 配对样本操作的正确率, 用中枢N 受体拮抗 剂美加明 (m ecam yla - m ine) 可阻断这种促 智, 而外周N 受体阻断剂六甲双胺 (hex - a tho rium ) 不能对抗此作用, 提示 n ico t ine 的 促智作用部位是中枢性的, 也有报道, n ico2 t ine 可增加NBM 损伤大鼠迷宫学习成绩, 改善M S 损伤大鼠的空间记忆障碍〔14〕。 2　Χ- 氨基丁酸神经递质系统与学习记忆Χ- 氨基丁酸 (GABA ) 是哺乳动物中枢 神经系统的一种主要的抑制性神经递质。早 期研究证明, 训练后给予印防己毒素 (p icro2 tox in) 能够增强记忆。训练后外周给予 GA 2 BA 拮抗剂荷包牡丹碱 (b icucu lline) 或注射 入杏仁核可增强被动回避反应的巩固, 而外 周或杏仁核内注射 GABA 激动剂蝇蕈醇 (m u scimo l)则可损伤记忆巩固。酒精中毒引 起的遗忘, 可被 GABA 激动剂安定 ( d i2 azepam ) 增强, 而被 GABA 拮抗剂 p icro to in 取 消。 苯 二 氮 卓 类 ( BZ ) 中 的 安 定 (d iazepam )、氯羟安定 ( lo razxepam )、去甲羟 安定 (oxaxepam ) 和氯硝安定 (f lum azen il) 均 可造成短时记忆的识别及再现功能障碍, 而 非选择性 BZ 受体拮抗剂 ( f lun it rozepam Ro15- 1788) 可拮抗BZ 类药物所致记忆缺 损〔15〕。利用生化和放射性配基结合实验可将 BZ 受体分成 Ξ1 和 Ξ2 两种亚型。CL 218, 872 是一种对 Ξ1 受体具有高度亲合力的物质, 在大鼠M o rris 水迷宫实验中, 剂量依赖性地 损害位置学习, 可被复合给予RO 15- 1788 所翻转〔16〕, 由此推测BZ 激动剂 (如 diazepem 等) 对记忆的损害作用可能是由于激动 Ξ1 受体造成的。 GABA 对记忆过程的影响可能是通过 影响胆碱功能而实现的。如 scopo lam ine 诱 导的实验动物记忆损害可被BZ 受体拮抗剂 减弱。M S 内注入m u scimo l 损害大鼠放射状 迷宫和水迷宫操作, 而NBM 内注入m u sci2 mo l 可损害被动回避学习和条件辨别学习 (condit ional d iscrim inat ion ) , 而 NBM 直接 注入 GABA 损害放射状迷宫操作。 3　神经肽与学习记忆 一些能够调节胆碱活动的神经肽在学习 记忆中起重要作用。在这些神经肽中研究最 广泛的是阿片肽。研究发现, 阿片类与胆碱能 神经传递相互作用也介导其它神经肽如 galan in、P 物质对认知功能的影响。Β- 内啡肽 (Β- endo rph ine) 及阿片受体 激动剂吗啡 (mo rph ine)等可减弱记忆的保持 作用, 而拮抗剂钠曲酮 (natretone) 及钠洛酮 (naloxone) 可增强记忆保持。naloxone 能拮 抗电休克遗忘, 提示电休克时有内源性阿片 肽的释放。naloxone 增强记忆作用为普奈络 尔 (p ro rop rano lo l) 拮抗, 而被OXT 所增强, 提示阿片肽与递质间相互作用〔17〕。 脑室注射 galan in 可损害M o rris 水迷宫 记忆获得, 并且阻断NBM 损伤大鼠脑室注 射A ch 诱导的 T 迷宫操作的增强〔18〕。 与胆碱能系统相互作用可能是构成 P 物质对记忆影响的基础。训练后M S 内立即 注入 P 物质增强被动回避反应的巩固〔19〕, 训 练后NBM 立即注入 P 物质亦可增强被动回 避反应的巩固〔20〕 4　结语 综上所述, 神经递质ö神经调质系统在学 习记忆中起着重作用。虽中枢胆碱系统与学 习记忆功能密切相关, 但与 GABA 能系统及 18第 3 期　　　　厚华钢, 等 1 胆碱系统和其它神经递质ö神经调质系统在学习记忆中的作用及相互作用 神经肽功能也有关系, 它们相互制约, 处于生 理平稳状态, 如这种平稳受到破坏, 认知功能 将受到损害。由于大脑神经解剖的复杂性, 神 经递质、神经调质及生物大分子间相互复杂 的影响, 给研究工作带来了一定的困难, 许多 作用的具体环节也未为人知, 如记忆的本质 是什么、区域性神经结构在学习记忆中的确 切作用及临床上痴呆病人的治疗问题等等, 但是可以相信, 随着神经科学的发展和对学 习记忆生理生化本质的揭示, 所有问题终将 会得到解答的。 参考文献 1　 M iyamo to M , Kato J , N arum i S, et a l. Charac2 terist icss of m emo ry impairm ent fo llow ing le2 sion ing lesion ing of the basal fo rebrain and m e2 dial sep ta l nucleus in rats. B rain R es, 1987, 419: 19 2 　Ho rtgrave SL. R egional decreases of co rt ical cho ineacetyltranferase after lesions of the sep2 ta l area and in thearea of neucleus m agnocellu2 laris. J N euro sciM ethods, 1982, 7: 2369 3　R iekk inen P, Joun i JR. T he effects of THA on m edial sep ta l lesion - induced m emo ry defects. Pharm aco logy B iochem isstry and Behavio r, 1990, 36: 237 4　R ye DB ,W ainer BH ,M esu lam MM , et al. Co rt i2 cal p ro jections arising from the basal fo rebrain: a study of cho linergic and noncho linergic compo2 nen ts emp loying com bined retrograde tracing and imm unoh istochem ical localizat ion of cho line acetyltransferase. N euro science, 1984, 13: 627 5　M iyamo to M , N arum i S, N agaoka A , et a l. Ef2 fects of con tinuous infusion of cho linergic drugs on m emo ry impaired in rats w ith basal fo rebrain lesions. Journal Pharm aco logy Exp ther, 1989, 248: 825 6　H efti F ,D ravid A , H art ikka J , et a l. Ch ron ic in2 t raven ticu lar in ject ion of nerve grow th facto r el2 evate h ippocampal cho line acetyltransferase ac2 t ivity in adu lt ra ts w ith part ia l sep toh ippocampal lesions. B rain R es, 1984, 293: 305 7　 In tro in i- co llison IB ,M iyazak i B , M egaugh J 1, et a l. H ippocampal invo lvem ent of the am ygdal in the m emo ry - enhancing effects on clen2 butero l. P sychopharm aco logy, 1991, 104: 541 8　N ilsson O G, Shap iro M L , Gage FH , et a l. Spatia l learn ing and m emo ry fo llow ing fim brie fo rn ix transection and graft ing of feta l sep ta l neurons in to the h ippocampus, Exp B rain R es, 1987, 67: 195 9　张中启 1 早老性痴呆与胆碱能假说 1 国外医学 药学分册, 1991, 18 (6) : 354 10 　Gage FH , D unnett SB , Kelly PA. In tro h ip2 pocampal sep tal grafts am elio rate learn ing im 2 pairem ents in aged rats. Science, 1984, 225: 533 11　R iekk inenp , A altonen M , Sirvio J , et a l. T e2 t rahydroam inoacridine allevia tes m edial sep ta l lesion induced and age - rela ted spatia l refer2 ence bu t no t w o rk ing m emo ry deficits. Physio l Behav, 1991, 49: 1147 12　D rachm an DA , L eavit J. H um an m emo ry and the cho linergic system. A rch N euro l, 1974, 30 (2) : 113 13 　M cgough JL. Invo lvem ent of ho rmonal and neuromodulato ry system s in the regu lat ion of m emo ry sto rage. A nn R ev N euro sci, 1989, 12: 255 14　T ilson HA ,M clam b RL. Shaw S. et a l. R adial- armm aze deficits p roduced by co lch icine adm i2 nistered in to the area of the nucleus basaline are am elio rated by cho linergic agen ts. B rain R es, 1988, 438: 83 15　P reston GC,W ard CE,B rok s P, et a l. Effects of lo razepam on m emo ry, a t ten tion and sedation in m an: an tagon ism by Ro15- 1788. P sychophar2 m aco logy, 1989, 97: 222 16 　M cnam ara R K, Skelton RW. L ike diazep in, CL 218, 872, a select ive ligand fo r the benzodi2 azep ine Ξ1 recep to r sub type, impairs p lace learn ing in the mo rris w ater m aze. Pychophar2 m aco logy, 1992, 107: 347 17　 In tro in i- co llison IB , et a l. M emo ry enhance2 m ent w ith in tra - am ygdala po st - tra in ing naloxone is b locked by concurren t adm in istra 28 包　头　医　学　院　学　报　　　　　　　　　　　　　第 14 卷 头孢菌素类常见的不良反应 张淑媛　徐钟鸣 (包头医学院一附院药剂科, 包头 014010) 　　头孢菌素是一类临床价值较高的抗生 素。具有抗菌谱广, 杀菌力强, 对胃酸及 Β- 内酰胺酶稳定, 过敏反应少等优点, 为其临床 治疗提供了良好的条件。过去由于其价值昂 贵, 临床应用远不如青霉素类广泛, 故人们对 其毒副作用认识不多。近年来, 随着头孢菌素 在临床上的大量使用, 其不良反应的发生率 也有所增加, 并逐步引起人们的重视。本文仅 就头孢菌素类的常见不良反应作一简述。 1　过敏反应 头孢菌素类与青霉素类仅有部分交叉过 敏现象, 过敏反应发生率相对较低。曹玉兰 等〔1〕报道 4 例 1～ 13 岁儿童在静注头孢噻肟 钠或头孢唑啉过程中或静注完毕后突然出现 头晕、胸闷、呼吸困难、面部苍白、血压下降、 昏迷等过敏性休克症状, 给予肾上腺素地塞 米松、654- 2、酚妥拉明、多巴胺、吸氧等抢救 治疗后好转脱险。 2　二重感染 本类药物抗菌谱广, 长期应用使敏感菌 受到抑制, 而不敏感菌乘机在体内繁殖生长, 造成二重感染, 即菌群交替症, 表现为念珠菌 感染和伪膜性肠炎等。林梓辉〔2〕报道 2 例女 性患者注射头孢三嗪致霉菌性阴道炎, 年龄 分别为 21 岁、36 岁, 用药剂量均为 250m g, 1 次ö日, 分别在第 15 针、第 10 针时, 阴部出现 瘙痒, 并流出“豆腐渣样物”。经查体和阴道分 泌物涂片, 诊为阴道念珠菌感染, 给予治疗 后, 症状消失。 3　血液和造血系统的损害 头孢菌素类可导致红细胞或白细胞减 少, 血小板减少, 嗜酸性粒细胞增多等。谢乾 松等〔3〕报道, 一名 24 岁男性患者因烧伤住 院,W BC 为 10135×109öL , 应用头孢唑肟钠 5 天后W BC 减少至 1194×109öL , 改用青霉 素后W BC 计数逐渐回升, 第 3 天时W BC 为 11131×109öL , 已恢复正常。 头孢盂多、头孢唑酮等第 3 代头孢菌素 类还可引起凝血功能障碍, 从而导致出血倾 向〔4〕。 4　肝、肾功能损害 头孢菌素类可导致不同程度的肾脏损 害〔5〕。尤以第一代产品更为明显, 可出现蛋白 尿, 红、白细胞和管型尿等, 严重者可引起氮 质血症和肾功能减退。对肾损害大多为可逆 性, 停药后大多可逐渐恢复。 对肝脏的损害表现为肝大、黄疸、肝功能 异常等, 一般在停药后很快恢复, 无需特殊处 理〔5〕。 参考文献 　　t ion of p rop rano lo l. B rain R es, 1989, 476: 94 18　M astropao lo J , N adi N S, O strow sk i NL , et a l. Galan in an tagon izes cetylcho line on a m emo ry task in basal fo rebrain - lesioned rats. P roc N atl A cad Sci U SA , 1988, 85: 9841 19　Staub il U , H uston JP, H uston JP. Facilita t ion of learn ing by po st- tria l in ject ion of substance P in to m edial sep ta l nucleus. Behav B rain R es, 1980, 1: 245 20 　 Kafetzopou lo s Z, Ho lhauer M S, H uston P. Subsanece P in jected in to the region of the neuceus basalis m agnocellu laris facilita tes per2 fo rm ance of an inh ib ito ry avo idance task. P sy2 chopharm aco logy, 1986, 90: 281 (1998- 04- 14　收稿) 38 1998 年第 14 卷第 3 期 V o l114　N o13　1998 　　　　　　 包　头　医　学　院　学　报 JOURNAL OF BAOTOU M ED ICAL COLL EGE