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自体骨髓干细胞移植治疗冠心病研究进展

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自体骨髓干细胞移植治疗冠心病研究进展 2006年第19卷第4期 柳州医学 冠心病已成为危害人类健康的主要疾病之一。 近年来人们应用骨髓干细胞移植术治疗冠心病进行 了大量的研究,取得了令人振奋的成果。本文就自体 骨髓干细胞移植用于冠心病的治疗进展作一综述。 1 自体骨髓干细胞移植 骨髓干细胞是一类具有自我更新和多向分化增 殖能力的原始骨髓细胞,其组成比较复杂,包括造血 干细胞(HSC)、间质干细胞(MSCs)、内皮祖细胞 (EPC)和骨髓单个核细胞群等。Ingrid等[1]将骨髓 干细胞直接注射到心肌梗死区域,发现新的毛细血 管生成和再生心肌...
自体骨髓干细胞移植治疗冠心病研究进展
2006年第19卷第4期 柳州医学 冠心病已成为危害人类健康的主要疾病之一。 近年来人们应用骨髓干细胞移植术治疗冠心病进行 了大量的研究,取得了令人振奋的成果。本文就自体 骨髓干细胞移植用于冠心病的治疗进展作一综述。 1 自体骨髓干细胞移植 骨髓干细胞是一类具有自我更新和多向分化增 殖能力的原始骨髓细胞,其组成比较复杂,包括造血 干细胞(HSC)、间质干细胞(MSCs)、内皮祖细胞 (EPC)和骨髓单个核细胞群等。Ingrid等[1]将骨髓 干细胞直接注射到心肌梗死区域,发现新的毛细血 管生成和再生心肌,心功能也得到明显改善。造血干 细胞是最早应用于治疗疾病的成体干细胞,一般传 统治疗造血系统疾病,但近年发现其分化具有极大 的可朔性,在特定的微环境中可分化为心肌细胞[2]。 Chiu研究证明[3],心肌梗死时骨髓干细胞可以 归巢到损伤部位,并参与组织损伤修复的病理生理 过程,因此可以应用骨髓来源干细胞来修复损伤心 肌,防止心力衰竭发生,从而达到治疗目的。Alvarez 等研究证明[4],骨髓干细胞具有广泛的分化潜力,能 够形成新的心肌细胞。Gojo等[5]将分离出的MSCs 直接注射至动物心脏,继而分化生成新的心肌细胞、 内皮细胞和外周细胞或平滑肌细胞。 王燕等[6]经过骨髓单个核细胞移植后,实验组 有明显的血管新生,新生血管均匀分布于移植细胞 和残存心肌细胞之间,植入的骨髓细胞可以分化为 具有心肌细胞特征和血管内皮特征的细胞,并有力 地改善心脏功能。 骨髓 MSCs是一种具有多向分化潜能的细胞, 它的分化程度低,在特定条件下可诱导分化为多种 细胞,可为各种组织损伤提供潜在的修复能力。杨志 健等[7]动物实验研究提出,骨髓 MSCs经冠脉转运 在心肌微环境下可向心肌细胞分化,并能促进血管 生成及改善心功能。方五旺等[8]实验显示,急性心肌 梗死小型猪自体骨髓MSCs心肌内移植后,梗死区 出现MSCs来源的新生心肌,并具有正常心肌工作 特性。 路璐等[9]研究也提示骨髓间质干细胞移植可促 进心肌细胞和血管再生。 2 自体骨髓干细胞移植与冠心病 目前对冠心病的治疗方法主要是药物治疗、介 入治疗和手术搭桥治疗,这些治疗能改善心肌缺血 和心力衰竭的症状,使闭塞的血管再通,却不能代替 坏死心肌。心脏移植治疗虽可取代受损心脏,但供体 选择困难,费用高,且存在免疫排斥反应等,故临床 较难推广。自体骨髓干细胞移植是用细胞移植代替 了心脏整体移植, 因应用的是患者自体的细胞,不 存在伦理及免疫排斥的问题。 Stamm等[10]进行了一项自体骨髓干细胞移植 再生心肌的临床试验,入选6例已经患有心肌梗死 并进行冠状动脉搭桥的患者,分别在其心脏梗死边 缘区注射自体骨髓细胞,手术9个月后,6例患者均 存活,状态良好,其中 4例左室功能改善,5例梗死 区组织灌注显著增加,认为给心脏植入干细胞是安 全的,并可引起血管新生,从而增加梗死区心肌组织 的灌注,修复缺血心肌组织,阻止左室重构和心衰的 发生,改善心功能。 Assmus等[11]临床研究报道,AMI患者行梗死 相关动脉PTCA及支架植入术,随后冠脉内灌注自 体干细胞悬液,4个月后发现行自体同源性干细胞 移植术左室造影的 EF值明显提高,而对照组(仅行 PTCA及支架植入术)仅轻度升高,左室收缩未期容 积明显减少,对照组无明显变化,移植组超声心动图 提示局部心肌收缩功能增强,梗死相关动脉血流储 备显著增强,梗死区域心肌生长明显增强,对照组无 明显变化,术后未发现免疫反应或恶性心律失常。 Perin等[12]选用 21例冠心病所致的慢性严重 心力衰竭患者,非随机地分为两组,骨髓干细胞移植 组 14人,非移植组 7人,移植方式采用经皮穿刺导 管介入心内膜注射自身骨髓单核细胞,4个月时,移 植组患者EF值由20%上升至29% ,且左室收缩 自体骨髓干细胞移植治疗冠心病研究进展 杨淑莲 1,李醒三 2 (1柳州医学高等专科学校第一附属医院,广西 柳州 545002 2广 西 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 ,广西 南宁 530021) ·207· 2006年第19卷第4期柳州医学 末期容积减少,注射区域血供改善。该研究明在严 重心力衰竭患者中实施心内膜下心肌注射骨髓干细 胞治疗是安全的,且可有效改善局部心肌血供和心 肌收缩功能。实验证明自体干细胞移植能有效修复 受损心肌,防止心室重构,改善心功能。 3 干细胞类型选择和采集 3.1 干细胞类型选择:心肌修复有许多不同细胞来 源,由于自体骨髓干细胞具有多系分化潜能,细胞容 易获得,易于分离,不存在免疫排斥与伦理等问题, 因而骨髓干细胞将会成为干细胞移植治疗冠心病的 首选细胞[13]。至于选择骨髓干细胞的哪种类型,即 造血干细胞还是间质干细胞,则有待于进一步的研 究观察。目前大多数骨髓干细胞移植治疗冠心病的 研究多选用骨髓间质干细胞[14]。 3.2 干细胞采集:骨髓干细胞可通过骨髓穿刺术自 体采集,创伤小,操作方便。骨髓造血干细胞利用其 特异性表面抗原标记可通过亲和吸附分选系统分离 得到。骨髓间质干细胞由于缺乏特有的标记分子,目 前大多数研究分离间质干细胞还是采用黏附于塑料 瓶这一特性得到。骨髓穿刺术经percoll密度梯度离 到两种主要的细胞类型:骨髓间质干细胞和造 血干细胞。间质干细胞呈梭形,能紧吸附于培养瓶 壁,并在合适的培养介质中增生;造血干细胞呈圆 形,不贴壁,在更换培养介质时易冲洗掉,体外细胞 培养一周,培养瓶中剩余的几乎为梭形的间质干细 胞,这种细胞具有极强的分化潜能。 4 骨髓干细胞移植时间和途径 4.1 移植时间:目前的研究大多数干细胞移植治疗 在梗死后一周左右进行,因为这段时间坏死组织吸 收或开始吸收,梗死边沿部位的炎性物质会导致小 血管扩张,这时移植的干细胞易于进入梗死部位,梗 死组织吸收后使移植的干细胞易于存活,而这时患 者的临床状况也在好转,使移植手术易于进行,但大 样本的循证医学基础研究仍有待进一步探索。 4.2 移植途径:经静脉注射途径:此法最简单,创伤 小,但选择性差,移植于坏死心肌处的细胞少,需 大量干细胞用于移植,对血运重建和心功能的改善 不明显;经心外膜途径:此法对行冠脉旁路移植术的 患者可直视下将细胞移植至靶点,但此法创伤大,术 后并发症和死亡率高;经冠脉导管注射途径:此法创 伤性较小,对急性心梗后进行动脉血运重建的患者, 应用介入设备,将可能是一种很有前途的移植途径; 经心内膜途径:此法是经皮股动脉穿刺,将一种尖端 可弯曲的注射导管送入缺血的左心室,将干细胞移 植到心肌缺血区域和周边区域。如经冠脉和心内膜 两法联合应用,则不仅能改善心肌供血,且还能通过 再生心肌细胞代替瘢痕组织,这样更有利于改善心 室功能。其他更佳的移植途径仍有待进一步探讨。 5 问题与展望 目前骨髓干细胞移植治疗冠心病已成为人们研 究的热点,取得了令人鼓舞的进展,但这些试验还是 小样本量和非随机的。骨髓干细胞移植可使心肌细 胞再生,且在损伤时再生功能增强,并可保护受伤心 肌和修复心脏功能,但也有学者报道移植骨髓干细 胞到小鼠受伤心脏,监测发现移植的骨髓干细胞不 能转分化为心肌细胞[15]。有些学者在研究后认为, 造血干细胞移植到心脏后没有真正获得心脏表型, 梗死修复的临床研究应该慎重[16]。此外,干细胞移 植的合适数量、移植后是否会无限增殖、移植最佳时 机和最佳途径的对比研究、治疗适应性和安全性等 问题仍有待进一步研究。 随着研究的深入,人们已看到了这一疗法的广 阔前景。当前国内外众多医疗机构正在进行广泛的 动物实验和临床研究,进一步观察其有效性、可行 性、适应性和安全性。我们坚信,干细胞移植术在不 远的将来可望成为治疗冠心病新的突破性治疗方 法,为冠心病患者解除病痛,改善生活质量,提高生 存率。 参考文献 [1]IngridK,MargaretA,GoodeH.Thetherapeuticpoten- tialofstem cellsfromadults. BMJ,2002,325:372- 376 [2]BittiraB,ShumD,AlA,etal.Mobilizationandh- oming ofbone marrow stromalcellsin myocardial infarction. EurJCardio-thoracSurg, 2003,24: 393-398 [3] ChiuRC.Bone-marrowstemcellsasasourceforcell therapy.HeartFailRev,2003,8:247-251 [4]AlvarezM,PardalR,GarciaJM,etal.Fusionofbone- marrow-derivedcellswithPurkinjeneurons,cardiomy- ocytesandhepatocytes.Nature,2003,425:968-973 [5]GojoS,GojoN,TakedaY,etal.Invivocardiovasculog- enesisbydirectinjectionofisolatedadultmesenchymal stemcells.ExpCellRes,2003,288:51-59 ·208· 2006年第19卷第4期 柳州医学 Alzheimer病 (AD) 及血管性痴呆(Vascular Dementia,VD)是构成老年期痴呆的两大病因。我国 新近在北京地区的痴呆发病率的流行病学研究中得 出:≧60岁老年人痴呆平均发病率为 1.6%,其中老 年性痴呆为 1.0%,血管性痴呆为 0.43%,混合性痴 呆0.07%[1]。随着社会老龄化,脑血管病的高发率及 我国的人口基数巨大,VD的患病率将逐年上升,成 为中老年人群健康和生命的严重威胁,痴呆的前期 防治成为国家主要健康问题研究的重中之重,这种 情势下人们引进了血管性认知障碍 Vascular CognitiveImpairment,VCI)的新概念。 1VCI概念的产生及意义 为重视AD病性痴呆的防治,人们提出了轻度 认知障碍(MCI)的概念,而VCI的提出也是缘于对 血管性痴呆的早期防治的迫切需要。半个多世纪前, 已经开始了针对血管因素相关痴呆的研究。1985年 Loeb[2]首先提出了血管性痴呆的概念,泛指脑血管 病后的获得性智能损害,它包括了所有的缺血性和 出血性脑血管病,是继阿尔茨海默病(AD)后引起 老年期痴呆的第二大病因。随着对痴呆认识和研究 的深入,人们发现了血管性痴呆这个概念的局限性, 它只包括急性明显性脑血管病(急性起病,有影像 变化)之后一定时间内引起的痴呆,它不能包括:① 急性明显性脑血管病之后引起的不够痴呆程度的认 知障碍;②慢性隐匿性脑血管病(如皮质下白质缺 血、脑动脉硬化)引起的认知障碍或痴呆;③脑血管 病危险因素如高血压和糖尿病等引起的认知障碍。 因而 1995年 Bowler[3] 等提出了血管性认知障碍 (VCI)的概念,并被广为接受。目前认为VCI包括3 种情况:非痴呆血管性认知障碍Vascularcognitive impairmentnodementia,VCIND)T血管性痴呆;伴有 血管因素的AD(即混合性痴呆)[4,5]。这个概念包 括的范围更加广泛,涵盖了血管性认知损害从轻到 重的整个发病过程,尤其是 VCIND的提出,提示人 们把重点放在VCI早期诊治上来,使患者在发展为 血管性痴呆之前就得到干预治疗。 血管性认知障碍国内外研究新进展 覃 莲 (柳州医学高等专科学校第一附属医院神经科,广西 柳州 545002) [6]王燕,张运,张梅,等.自体骨髓干细胞移植治疗缺血 性心脏病的实验研究[J].中国临床医学,2004,11(3) 322 [7]杨志健,张馥敏,徐清斌,等.经冠脉移植自体骨髓间 充质干细胞治疗急性心肌梗死的实验研究[J].江 苏医药杂志,2004,30(4):250 [8]方五旺,陈绍良,叶飞,等.骨髓间充质干细胞移植对 小型猪急性心肌梗死模型治疗作用的初步研究[J]. 江苏医药杂志,2004,30(4):252 [9]路璐,彭建军,胡大一,等.骨髓动员与细胞移植对 直接经皮腔内冠状动脉成形术后急性心肌梗死治 疗作用[J].中国心血管病研究杂志,2004,2(7):55 [10]Stamm C,WestphalB,KleineHD,etal.Autologous bonemarrowstem-celltransplantationformyocardial regeneration.Lancet,2003,361:45-46 [11]AssmusB,SchachigerV,TeupeC,etal.Transplantation ofprogenitorcells andregeneration enhancementin acutemyocardialinfarction. Circulation, 2002,106 (24):3009-3017 [12]PerinEC,DohmamHF,BorojevicR,etal.Transendoc- ardial,autologousbonemarrow celltransplantation for severe ,chronic ischemic heart failure.Circulation, 2003,107(18):2294-2302 [13]AnversaP, Nadal-GinardB. Myocyterenewaland ventricularremodeling.Natrue,2002,415:240-243 [14]HughesS.Cardiacstemcells.JPathol,2002,197: 468-478 [15]吴平生.干细胞移植治疗冠心病的问题和展望[J]. 岭南心血管病杂志,2005,11(5):301 [16]CharlesE,MarkH,HansR,etal.Haematopoietic stem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytesinmyocardialinfarcts.Nature,2004,428( 8):664-668 ·209·
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