重组人血小板生成素治疗老年急性髓细胞白血病化疗后重度血小板减少的临床研究

重组人血小板生成素治疗老年急性髓细胞白血病化疗后重度血小板减少的 临床研究 柴铁 1，崔福生 2，李骏 1，刘艳春 1，刘洪涛 1 1河北医科大学附属唐山市工人医院血液科 2 唐海县医院内科 唐山，河北 063000 【关键词】重组人血小板生成素；白血病,髓细胞；老年；血小板减少 血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是近年来发现的造血生长因子，参与巨核细胞 增殖、分化、成熟并分裂成有功能的血小板的全部过程，是相对特异性调节巨核细胞系的 细胞因子[1]。还可以与 G-CSF、EPO、IL-3 等协同作用，促进红系与粒系祖细胞增殖，促 进干细胞进入增殖周期。国产 rhTPO（特比奥，沈阳三生产品）是由中国仓鼠卵巢（CHO） 细胞表达，经提纯而制成的全长糖基化 rhTPO,与内源性血小板生成素具有相似的升血小板 作用[2]。目前国内外均报道重组人血小板生成素（rhTPO）可减少白血病化疗后的血小板减 少[3,4,5]。但尚无 rhTPO在老年急性髓细胞白血病(Acute Myelogenous Leukemia, AML)中应 用的报道。我们应用 rhTPO治疗老年 AML患者完全缓解（CR）后巩固化疗导致的血小板 减少症，观察其疗效及不良反应，报告如下。 1 资料与方法 1.1临床资料 老年 AML患者 20例，均经过 DA或 MA诱导缓解 1～2疗程达到 CR（D：柔红霉 素 45mg·m-2·d-1×3d、M：米托蒽醌 8mg·m-2·d-1×3d、A：阿糖胞苷 100mg·m-2·d-1×7d），年龄 61～ 68岁，一般情况好，EOCG评分≤2分，无严重合并症，无感染合并症及血栓病史，巩固化疗 前血小板计数≥100×109•L-1，中性粒细胞≥3.5×109•L-1，骨髓增生活跃。巩固化疗方案分别 为 DA、MA或 HA等（H：三尖杉酯碱 3 mg·m-2·d-1×7d）。 1.2研究方法：采用非随机自身对照法：连续 2个周期采用相同巩固化疗方案，剂量无调 整，应用 DA方案诱导达 CR者给予MA方案 2周期，应用MA方案诱导达 CR者给予 DA方 案 2 周期。具体用药剂量同诱导方案。第 1 个周期出现重度血小板减少后仅给血小板悬液输 注，为对照周期。第 2 周期在前述治疗基础上，当血小板≤50×109•L-1时给予 rhTPO（由沈 阳三生制药股份有限公司生产提供），用法为 1.0ug·kg-2·d-1，皮下注射，连用 14天或血小板计 数≥80×109·L-1后停药，为治疗周期。对照周期与治疗周期在治疗前的血小板计数无统计学差 异。全部病例治疗期间均未给予预防性抗生素应用。发生医院感染后均给予广谱抗生素经验 性治疗，并根据细菌学检查结果调整用药。根据血常规变化适当给以红细胞及血小板输注。 ANC<0.5×109•L-1时，给以 G-CSF 5.0ug·kg-2·d-1至 ANC≥0.5～1.0×109•L-1时停药。所有病人 均行病房消毒、抗菌素漱口液漱口，高锰酸钾稀释液坐浴。HGB≤80g•L-1 后给予红细胞悬液 输注。 1.3 观察指标：①化疗后血小板减少持续时间：化疗后每 2天复查血常规，当血小板≤50 ×109•L-1后每天复查血常规，观察从血小板<100×109•L-1的持续时间及血小板≤20×109•L-1的 持续时间。②化疗后骨髓抑制期血小板最低值和骨髓恢复期血小板最高值。③血小板悬液输 注量：全部血小板悬液悬液均来源于唐山市中心血站无偿献血者，由 CS3000Plus体外循环分 离，每次采集循环量为 2400ml，采集血小板悬液 12u，一次性输注。④观察血常规、尿常规、 肝肾功能及凝血功能。⑤不良反应：观察不良反应出现的例数及程度。 1.4 采用 PEMS 3.1 for windows统计软件。血小板减少持续时间、血小板最低值与最高 值及血小板输注量的比较采用 t 检验，不良反应发生率比较参照历史文献采用四格表确切 概率法分析。 2 结果 2.1 化疗后血小板减少持续时间：治疗周期血小板<100×109• L-1的持续时间为 23.1±4.5d， 对照周期血小板<100×109• L-1的持续时间为 25.8±5.7d，治疗周期血小板≤20×109•L-1的持续 时间为 6.8±2.6d。对照周期血小板≤20×109•L-1的持续时间为 11.7±3.2d。治疗周期较对照周 期血小板减少持续时间缩短，差异有显著性（P<0.005）。 2.2 血小板最低值与最高值：治疗周期血小板最低值为 13.2±4.4×109•L-1，对照周期血小 板最低值为 12.2±3.1×109•L-1，治疗周期与对照周期无统计学差异（P＝0.0967）。治疗周期血 小板最高值为 239.3±48.7×109•L-1。对照周期血小板最高值为 163.5±32.4×109•L-1。治疗周期 高于对照周期，有统计学差异（P<0.005）。 2.3 血小板悬液输注量：治疗周期血小板输注量为 22.8±6.8u。对照周期血小板输注量为 30.0±6.3u。治疗周期患者血小板输注量较对照周期减少，有统计学差异（P<0.05）。 2.4 血、尿常规、肝肾功能及凝血功能检测：血红蛋白（Hb）、白细胞计数(WBC)、尿 常规、肝功能、肾功能及凝血功能治疗周期与对照周期比较，差异无显著意义（P<0.05）。 表明 rhTPO对血红蛋白、白细胞计数、尿常规、肝功能、肾功能及凝血功能无影响。 2.5不良反应发生率：治疗周期出现5例不良反应（25％），其中乏力2例、头痛1例及骨 痛2例，上述不良反应分级低于2级，均为一过性，未影响治疗。未出现血栓栓塞事件。不 良反应发生率与文献4相比，未见显著差异（P= 0.6900）。 3讨论 化疗后骨髓抑制是白血病患者死亡的主要原因之一，也是化疗用药剂量受限的重要因素。 对于骨髓抑制导致的血小板减少一直未能有很好解决方法，尤其是对老年白血病患者的治疗 更是一个棘手的问题。由于老年人造血组织相对减少，多能造血干细胞少，老年 AML患者化 疗效果较差，化疗重度骨髓抑制发生率随年龄增长而增加，引起死亡者可达 30 % [6]。化疗后 长期骨髓抑制导致严重感染及出血是死亡重要的原因。目前针对化疗后重度血小板减少（<20 ×109•L-1），多采用血小板悬液预防性输注，能减少严重出血的危险，但可增加输血反应及输 血相关性传染病的风险，而反复血小板输注后容易出现 HLA抗体相关的血小板抗体，导致血 小板无效输注，严重影响疗效。我们为了使老年 AML化疗后尽快度过骨髓抑制期，减少出血 并发症，降低输血反应及输血相关性传染病的风险，避免血小板无效输注的发生，在化疗后 给予 rhTPO治疗，结果表明，rhTPO对老年 AML可以：①缩短化疗后血小板减少持续时间， 特别是能够减少重度血小板减少的持续时间，减少出血并发症及由此导致死亡的危险。②有 效提高化疗后血小板计数水平，保证了巩固化疗的连续进行。③减少血小板输注量，降低输 血反应、输血相关性传染病的风险，减少了血小板无效输注的危险。④对化疗后 HB、WBC、 肝肾功能和凝血功能无显著影响。 rhTPO 可明显增加血小板计数水平，存在诱发血栓栓塞事件的危险，而在老年患者中这 种风险尤其值得重视。在本组病例中未能观察到这种不良反应。进一步检索目前国内外相关 的临床试验，在不同年龄患者均未见血栓栓塞事件发生。其原因可能与 rhTPO 诱导生成的新 生血小板数量尚在正常范围内而其功能亦正常有关。同时，rhTPO 的其它不良反应发生率也 较低，而且程度轻微，可以耐受。上述情况说明，rhTPO在老年 AML中的应用是安全有效的。 综上所述，在老年 AML 巩固化疗中应用 rhTPO，可以明显刺激患者血小板的产生， 加速血小板的恢复，减轻化疗引起的血小板降低程度和持续时间，可以减少输注血小板， 故是安全有效的。但本组病例数量较少，应进一步增加观察例数，并尝试化疗后不同时段 给予不同剂量 rhTPO，以摸索 rhTPO在老年 AML中的最佳用法。 参考文献 1. Kaushansky K, Lok S, Holly RD, et al. Promotion of megakaryocyte progeniter expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoietin. Natrue, 1994, 369():568. 2. 刘一，吕鑫，董振香，等。重组人血小板生成素的作用和临床评价【J】。中国新药杂志，2008，17 （3）：254~258. 3.Cripe L, Neuberg D, Tallman M, et al. A pilot study of recombinant human thrombopoietin(rhTPO) and GM-CSF following induction therapy in patients older than 55 years with acute myeloid leukemia(AML)[J]. Blood, 1998,92():616a-616a. 4.白春梅, 邹晓阳，赵永强, 等. 重组人血小板生成素治疗化疗诱导的重度血小板减少的临 床研究. 中国医学杂志, 2004, 84(5): 397-400. 5.庞缨，蔡晓东，叶絮，等.重组人血小板生成素治疗白血病化疗后血小板减少的初步观察.血栓与止血 学，2009，15（1）：17~19. 6.林凤茹. 提高老年人急性髓细胞白血病疗效策略的探讨. 白血病, 2000, 9(6):370-371. [摘要] 目的 研究重组人血小板生成素（TPO）对老年急性髓细胞白血病化疗后所致血 小板减少的治疗效果及不良反应。 方法 20例老年 AMLCR患者予连续 2个周期巩固化疗。第 1个周期（对照周期）出现重度 血小板减少后仅输注血小板悬液；第 2个周期（治疗周期）在前述治疗基础上，当血小板 ≤50×10 9 •L -1 时给予 rhTPO1.0ug·kg -2 ·d -1 ，皮下注射，连用 14 天或血小板计数≥80× 10 9 ·L -1 后停药。观察疗效及不良反应。 结果 治疗周期血小板<100×109• L-1的持续时间为 23.1±4.5d，≤20×109•L-1的持续时间为 6.8±2.6d，与对照周期有显著差异（P<0.005）（对照周期分别为 25.8±5.7d，11.7±3.2d）；血 小板最低值治疗周期与对照周期无统计学差异（P＝0.0967）（分别为 13.2±4.4×109•L-1， 12.2±3.1×109•L-1）；治疗周期血小板最高值为 239.3±48.7×109•L-1，显著高于对照周期的 163.5±32.4×109•L-1（P<0.005）；治疗周期血小板输注量为 22.8±6.8u，明显少于对照周期 的 30.0±6.3u（P<0.05）；血红蛋白、白细胞计数、尿常规、肝功能、肾功能及凝血功能治 疗周期与对照周期无显著意义（P>0.05）。治疗周期出现 5例不良反应（25％）, 均为一过 性, 未出现血栓栓塞事件。 结论 在老年 AML 巩固化疗中应用 rhTPO，可以明显加速血小板的恢复，减轻化疗引起 的血小板降低程度和持续时间，减少输注血小板，并且安全有效，值得临床推广应用。 Clinical research on recombinant human thrombopoietin in the treatment of severe thrombocytopenia induced by chemotherapy in elder patients with acute myeloid leukemia [Abstract] Objective: To research the efficacy and safety of recombinant human thrombopoietin (rhTPO) in the treatment of thrombocytopenia induced by chemotherapy in elder patients with acute myeloid leukemia. Methods: 20 elder patients with acute myeloid leukemia who got CR accepted two cycle consolidation chemotherapy. In the first cycle of chemotherapy(control cycle), they were transfused platelet suspensions when they developed severe thrombocytopenia; In the second cycle of chemotherapy(treatment cycle), they were given subcutaneous injection of rhTPO 1.0ug·kg-2·d-1for 14 days or until platelet count ≥80×109·L-1 with the treatment above all when platelet count ≤50×109·L-1. The efficacy and safety were evaluated. Results: The duration of PLT count <100×109• L-1 in the treatment cycle and the control cycle was 23.1±4.5d and 25.8±5.7d（P<0.005）; the duration of PLT count≤20×109•L-1 in the treatment cycle and in the control cycle was 6.8±2.6d and 11.7±3.2d（P<0.005）.The minimal PLT count of the treatment cycle and the control cycle were 13.2±4.4 × 109 • L-1and12.2±3.1×109•L-1（P＝0.0967）respectively, and the maximal PLT count after its recovery were 239.3±48.7×109•L-1and 163.5±32.4 ×109•L-1（P<0.005）respectively. Platelet transfusion was 22.8±6.8u in the treatment cycle , it was significantly lower than that in the control cycle (30.0±6.3u)（P<0.05）.The changes of hemoglobin content, white blood cell count, Urine routine, the function of liver and kidney, the function of blood coagulation after chemotherapy in both groups were no obvious（P>0.05）. Transient adverse reaction was observed in 5 patients(25%) .No thrombotic incident had happened. Conclusion: rhTPO can significantly accelerate PLT recovery, reduce the degree and duration of thrombocytopenia induced by chemotherapy, reduce Platelet transfusion in the treatment of consolidation chemotherapy for the elder patients with acute myeloid leukemia. It is security and can be used widely. 第一作者简介：柴铁（1963－），男，汉族，河北唐山人，学士学位，主任医师，从事临床血液研究。河北省医学会微循 环血液流变学分会常务委员；河北省实验血液病学会常务委员；河北省医学会血液分会委员；唐山市医学会血液分会副 主任委员兼秘书。