心力衰竭诊治进展1

null心力衰竭治疗进展心力衰竭治疗进展 前言前言心衰（CHF）是极为常见而严重的临床综合症，是各种病因、心血管病的严重阶段，患病率高，死亡率大。美国每年新增40万，死亡4万，170万住院，是老年住院常见原因。我国多家医院调查，心力衰竭住院率占心血管病的20%，死亡率却占40%，预后严重。 5年存活率与恶性肿瘤相仿心衰三个阶段心衰三个阶段无症状性 心力衰竭： EF＜50%，持续一年到数年，近年日 益受到重视 充血性心力衰竭： 典型症状和体征 难治性心力衰竭： 一般常规治疗无效心力衰竭类型心力衰竭类型收缩功能不全 心腔大，收缩末容积增大，EF↓ 舒张功能不全 心室主动松弛的能力受损和心室的僵硬度增加，以致心室在舒张末的充盈受损，末期压增高，临床特点是心肌肥厚，EF正常，占1/3历史回顾历史回顾1948-1968年 洋地黄和利尿剂应用时代：增加心肌收缩力、消肿 1968-1978年 血管扩张剂应用时代：心衰时交感神经活性增加，肾素-醛固酮激活，外周阻力增加，水钠储留。血管扩张剂打断恶性循环历史回顾历史回顾1978-1988年 非洋地黄类正性肌力作药物： ①多巴胺、多巴酚丁胺，②氨力农、米力农 1988-？ 血管紧张素转换酶抑制剂，β受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂 21世纪轻重度心衰一线药物 心室重塑心室重塑是心力衰竭发生发展的基本机制 是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和型的变化。 包括心肌细胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白质的再表达，心肌细胞外基质量和组成的变化 临床表现为：心肌质量、心室容量的增加和心室形状的改变病理生理概念重大改变病理生理概念重大改变近年来认为CHF时神经内分泌常有过度激活：儿茶酚胺，肾素，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），醛固酮，甲状腺素，其它如内皮素、肿瘤坏死因子，从而加剧心室重塑和心衰恶化 治疗上，任何治疗措施不应仅仅限于纠正血液动力学紊乱，还应有干预内分泌激素的作用，阻断心肌重塑，从而减轻心肌损害，延缓心衰进展，提高存活率心力衰竭的治疗心力衰竭的治疗药物治疗 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（AngⅡ） 醛固酮拮抗剂 Β受体阻滞剂 非药物治疗 全人工心脏、心脏移植、心室辅助装置、左心室减容术、背阔肌心肌成型术、心室同步化治疗、细胞移植ACEI AngⅡACEI AngⅡACE抑制剂不仅抑制循环的肾素-血管紧张素系统（RAS），而且抑制组织中的RAS， 临床应用 慢性心衰（轻、中、重）的长期应用 双侧肾动脉狭窄、血肌酐水平显著增高[＞225.2umol/L]、高血钾症、低血压[SB＜90mmHg慎用null应用方法 起始剂量和递增方法 小剂量 目标剂量 目标剂量 大剂量较之小剂量对血流动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用 维持应用 良好反应通常要到1-2月或更长时间才反应出来，即使症状改善并不明显，仍应长期维持治疗，减少死亡和住院的危险性常用ACEI的参考剂量常用ACEI的参考剂量药物 起始剂量 目标剂量 卡托普利 6.25mg 25-50mg 依那普利 2.5mg 10mg 赖若普利 2.5mg 5-20mg 西拉普利 （一平苏） 0.5mg 1-2mg 福辛普利 （蒙诺） 10mg 20-40mg 苯那普利 （洛丁欣） 2.5mg 5-10mg 培哚普利 （雅石达） 2mg 4mg null不良反应 低血压、肾功能恶化、高血钾、咳嗽、血管性水肿 ACEI是治疗慢性心力衰竭的基石ANGⅡ受体阻滞剂（ARB）ANGⅡ受体阻滞剂（ARB）效果是否相当于或优于ACEI无定论 不宜取代ACEI广泛用于心力衰竭治疗 能引起低血压高血钾及肾功能恶化醛固酮拮抗剂—安体舒通醛固酮拮抗剂—安体舒通醛固酮的病理意义 钠水潴留、低钾低镁 激活交感神经 诱导纤维化、促进胶原合成 诱导室性心律失常 QT离散度异常安体舒通对CHF的治疗作用安体舒通对CHF的治疗作用保钾排钠利尿： 通过醛固酮对肾小管的作用，而且抑制神经内分泌系统的活性有加强ACEI的作用 减慢心率、增加心率变异性的作用： 清晨6-10时可增加副交感神经的活性，减少交感神经的活性，减少心脏事件的晨峰效应 抗心肌纤维化： 血浆原胶原Ⅲ氨基肽（PⅢNP）的水平是反映心肌纤维化有用指标，安体舒通可降低其水平null临床应用 常规用ACEI、利尿剂、地高辛外联合应用安体舒通治疗，不必达到靶剂量 小剂量应用较少发生高钾血症 高钾血症和肾功能不全禁用存在的问题存在的问题是否用于舒张功能不全无研究证实 使用持续多长时间 非特异性地阻断盐皮质激素受体而有明显的副作用β受体阻滞剂β受体阻滞剂历史 1973年Waagstein将β受体阻滞剂用于第一例扩张型心肌病患者，存活24年 1975年小规模治疗心力衰竭，遭到多数人反对 1980年以来从分子细胞生物学和药物学的基础研究到一系列临床研究都证实β受体阻滞剂用于心衰治疗的益处，确立了其在慢性心衰治疗中的地位null目前观点 神经激素细胞因子系统的长期慢性激活促使心室重塑是造成心功能恶化的重要原因 治疗心力衰竭的关键是阻滞神经激素，阻断心室重塑的恶性循环 β受体阻滞剂的应用是极其重要的作用机制作用机制阻断β受体使Ca-ATP酶活性↓阻止胞质内Ca的超负荷，减轻心肌损伤，同时减少儿茶酚胺代谢产物所形成的自由基，从而阻止对心肌的毒性作用 β受体的数量和功能上调，恢复心肌对儿茶酚胺的反应性，恢复心肌的正性肌力反应 抗氧化作用，清除氧自由基，抑制平滑肌细胞的增生，延缓动脉硬化的发生，减缓心力衰竭中血管的重构作用机制作用机制减慢心率，降低心肌的耗氧量，延长心脏舒张期充盈，延长冠状动脉舒张期灌注时间，增加心肌的有效血流量，改善心室的收缩和舒张功能 减少心脏猝死、室性及室上性心律失常的发生、抑制心力衰竭与心律失常之间的恶性循环 直接或间接抑制RAS的激活并减少垂体分泌加压素，从而减轻血管收缩和钠水潴留，降低心脏前后负荷，抑制心室重构，改善CHF方法与注意事项方法与注意事项没有β受体阻滞剂的禁忌证 常规治疗基础上使心衰临床症状保持稳定后使用 小剂量开始每2-4周调一次剂量，加倍直到目标剂量 停止服用超过72小时，而患者仍有使用该药的指征，开始服用的剂量为前次剂量的50% 方法与注意事项方法与注意事项长期服用治疗过程中心力衰竭加重的患者，应原因，祛除诱发因素的同时，坚持服用受体阻滞剂不变常常是最佳 越早越好，心功能轻度下降就开始应用， 心功能中度不全应用，需较长时间的恢复，但恢复不到正常水平 临床疗效多在3个月以后表现出来β受体阻滞剂的剂量β受体阻滞剂的剂量药物 开始剂量 目标剂量 ＜75kg ＞75kg 美托洛尔 6.25mg 50mg 50-75mg 比索洛尔 1.25mg 5.0mg 10.0mg 卡维地洛 3.125mg 25mg 50mg尚待研究的问题尚待研究的问题持续用多长时间，是否可以停止服用 无症状的心功能不全是否作为适应症 和胺碘酮的联合应用 引起心动过缓及降低阻滞剂的最大耐受剂量，应使胺碘酮控制在最小有效剂量其它药物的应用其它药物的应用合并心律失常的治疗 无症状非持续性室性及室上性心律失常不主张积极抗心律失常药物治疗，不主张积极将房颤纠正为窦律房颤，降低心室率仍首选洋地黄 抗凝抗血小板治疗 房颤有血栓史必须长期抗凝治疗，常规口服华法林心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗全人工心脏 指能够支持肺循环和体循环的人工心脏装置 气动式全人工心脏 15年研究，1982年应用，植入后112天死亡， 目前绝大多数应用于过度性治疗措施，严重心力衰竭患者决定接受心脏移植。最长存活者为620天。 电动式全人工心脏 液压驱动装置以电为能源，心排量可达10L/min。进入临床试验阶段心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗心脏移植 1967年在南非完成人类第一例同种异体原位心脏移植术，18天后死于肺感染 1968年60多个医学中心做了102例，因排斥和感染多数死亡 我国1978年做了首例，109天死于排斥反应，近几年我国手术成功率达80%，最长达11年 适应证：终末期心衰病人；肺动脉压力＜60mmHg；精神状态稳定；其他重要器官功能正常或可逆；家属本人同意心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗原位心脏移植术：占心脏移植术99% 异位心脏移植术：复杂、并发症多 评价 感染相排斥反应是死亡常见原因， 心脏移植术是终末期心力衰竭患者有效的治疗方法，50%可恢复工作心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗心室辅助装置 由人工单心室、驱动系统、监测调控系统组成，体积大，植于患者腹部 功能分类：左心室辅助装置和右心室辅助装置 评价：应用达20年，93%能过度到心脏移植；70%患者从治疗中获益 合并症为出血、感染和栓塞，发生率30%心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗左心室减容术 主要切除左心室部分心肌，心室体积缩小，又一种有效的非药物治疗 机理：心室重新朔形减少氧耗量，增强心肌收缩力 适应证：心功能3-4级，内科治疗无效，EF≤25%左心室舒张末径≥70mm， 评价：EF上升心功能改善2年存活率55%手术简单 合并症为感染和出血心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗背阔肌心肌成型术 1985年创立， 评价：死亡率下降，最长存活达15年 合并症：疲劳现象，起搏器昂贵 国内做5例，存活2例心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗心室同步化治疗 始于1983年，通过左心室右心室放置起搏电极，机械活动达到同步化改善心功能，主要治疗心衰伴左束支阻滞的患者 适应证：心功能3-4级，QRS≥130ms，EF＜35%，左心室舒张末径≥60mm 评价：容易实施，疗效肯定，降低住院率18.6%，降低死亡率23.7%，对心室重朔有一定逆转作用，手术失败率1-5%，左心室起搏阈值有慢性升高，一定比例的脱位率及膈肌刺激心力衰竭非药物治疗心力衰竭非药物治疗细胞移植 将患者的自体骨髓干细胞或骨骼肌成肌细胞经冠状动脉注入，开胸手术注射到心外膜或经导管注射到心外膜下。移植后的细胞进一步在心脏的局部分化为心肌细胞，最终达到替代和修复坏死或病态的心肌细胞。 初步临床试验的结果令人鼓舞心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗心力衰竭的本质是心肌组织细胞中某些相关基因表达异常的结果 基因导入以延缓和纠正心肌组织某些基因的改变，有望改善心功能心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗增加心肌细胞β受体的表达 心肌细胞β肾上腺素能受体密度下调 使心肌细胞的反应性下降并影响心肌储备，利用基因转导技术将β肾上腺素能受体基因导入心肌细胞，使心肌细胞表达β肾上腺素能受体以弥补其不足，达到纠正心衰的目的心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗增强心肌肌质网Ca-ATP酶的表达 肌质网摄取Ca的功能下降将影响心肌收缩耦联，心肌细胞摄取Ca的功能下降与肌质网Ca-ATP酶活性下降有关 将肌质网Ca-ATP酶基因导入心力衰竭心肌细胞，使心肌组织中肌质网Ca-ATP酶表达量升高，改善心肌舒张功能心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗调节心肌肥厚相关基因表达水平 从心肌代偿肥大到心衰发生发展，整个过程均伴有心肌细胞多基因表达的改变 用反义核酸技术抑制早期基因的表达，阻断心肌肥厚的发生发展 此种方法可能在心力衰竭的治疗中具有实用价值心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗向心肌细胞导入细胞凋亡抑制基因 研究发现心血管组织内也存在细胞凋亡现象，可能与心肌重朔等心衰的发展过程有关。 如果将抑制细胞凋亡基因导入心衰的心肌细胞，可抑制心肌细胞凋亡，延缓心衰的发展，对心衰的治疗起积极的作用心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗经基因转染改构非心肌细胞为具有收缩功能的细胞 心衰往往心肌细胞减少而纤维细胞增多，这是心衰难以纠正的原因 如果将具有收缩功能的蛋白质基因导入纤维细胞，使其分化为具有收缩功能的细胞，补偿心肌的收缩功能，纠正心衰心力衰竭的基因治疗心力衰竭的基因治疗存在的问题 动物试验阶段 使目的基因在细胞内表达，但转染效率较低，不能长期稳定表达目的基因 用注射方法及经静脉或冠状动脉注入途径远达不到高效转染心肌细胞的水平null