第六章 细胞增殖分化与肿瘤

null第六章 细胞增殖分化与肿瘤第六章 细胞增殖分化与肿瘤 细胞的增殖（proliferation）与分化（differentiation） 是生物胚胎发育、生物个体生长以及生命活动的维持 过程中的两个重要事件。nullnull细胞增殖（proliferation）定义（见p114）nullnullnullnullnull周期蛋白（cyclins）：参与细胞周期的蛋白质因子。细 胞内某种蛋白质的含量随细胞周 期而变化，在有丝分裂的早期， 该蛋白质的含量迅速增加，随后 急剧下降，在下一个有丝分裂的 早期又形成一个高峰，这种蛋白。 细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）： 是蛋白质激酶家族中的一员，依 赖与周期蛋白的结合来执行细胞 周期中有规律地进行的关键功能。 不同的CDK-周期蛋白质复合物使 特异的靶蛋白质磷酸化而激发 细胞周期各期的进行。当抑制它 们的周期蛋白质搭档，或有CDK抑 制物存在时，它们即失去活性。null 1980年，美国西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的利兰.哈特韦尔（Leland Hartwell）、英国伦敦皇家癌症研究基金的保罗．纳斯（Paul Nurse)和提莫西.亨特（Timothy Hunt）发现了组成细胞周期调控机构的关键蛋白组份，即细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）和周期蛋白（cyclin）。 2001年 nullnullnull   泛素－蛋白酶体系统 null 细胞自噬nullnullnull五、生长因子具有调节细胞生长与分化的作用五、生长因子具有调节细胞生长与分化的作用生长因子: (growth factors)是一类由细胞分泌的、类似于激 素的信号分子，多数为肽类物质，具有调节细胞 生长与分化的作用。 意大利罗马细胞生物学研究所的Rita Levi-Montalcini发现神经生长因子。 美国范德比尔特大学医学院的生物化学教授stanley Cohen发现表皮生长因子。 共同获得1986年的诺贝尔生理学和医学奖。nullnullnullnull蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 γ 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。 null一、细胞分化是一渐进过程并受到一系列细胞信号分子的调控一、细胞分化是一渐进过程并受到一系列细胞信号分子的调控细胞分化:（cellular differentiation）在个体发育中，细 胞后代在形态结构和功能上发生稳定性的差异的过 程，不仅发生在胚胎发育中，而是在一生都进行 着，以补充衰老和死亡的细胞。 nullnullnullnullnullnullnullnullnull第三节 肿瘤细胞增殖机制第三节 肿瘤细胞增殖机制肿瘤：是细胞异常增殖、或者死亡减少后， 导致的细胞数目太多的现象。 nullnullnullnullnullnullnull病毒癌基因发现病毒癌基因发现美国Peyton Rous (1879–1970) ， 1911年Peyton Rous第一个发现并证实某种病毒可以引起肿瘤（现在的rous病毒），这个发现后来成为癌基因学说的最原始证据。 美国瓦穆斯（H.Varmus 1939－ ）和 毕晓普（J.Michael Bishop ,1936—） 1976年 以病毒癌基因src （Rous Sarcoma Oncogene）为研究对象，确立了癌基因的细胞起源 ，即SRC本是正常细胞基因组中的一部分。nullnullnullnull细胞癌基因活化分子机制细胞癌基因活化分子机制1、基因突变 癌基因的突变能引起编码蛋白结构的改变，常发生在重要蛋白的关键部位，导致蛋白呈持续活化状态，最终引起细胞表型的变化。 2、基因扩增 基因结构正常,通过不明原因而使基因的拷贝数增加,导致基因产物的增加,引起肿瘤的发生。 3、DNA重排/染色体移位 通过重排或者移位将原癌基因置于强启动子控制之下，引起原癌基因的高表达，最终引起细胞的癌变。 4、病毒基因启动子及增强子的插入null 70年代初A.Knudson Jr.提出抗肿瘤基因或阻抑基因的概念。 Rb基因是第一个被发现的抑癌基因,由视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb) 中克隆得到。视网膜母细胞瘤主要是一种儿科肿瘤,发病年龄越小,越容易发生双侧视网膜多发性肿瘤。 1986年sager将抑癌基因的概念扩大,认为所有产生可抑制肿瘤生成和发展的因素都可称为抑癌基因。并将其分为4类：1、癌基因产物的拮抗物，2、干扰素，3、生长抑素，4、控制染色体稳定的因素。 简史null对于一个特定的组织满足三个条件： 在癌的相应正常组织中必须正常表达。 在恶性肿瘤细胞中相应基因应低表达。 异常组织中导入野生型将部分或者全部抑制恶型表型。 抑癌基因的功能： 诱导细胞分化 维持基因组稳定 触发诱导细胞凋亡 nullnullnullnullnullnullnullnullP53蛋白的生物学功能P53蛋白的生物学功能1、促进p21和DNA损伤修复基因表达，他们共同作用使 DNA受损的细胞不再分裂，停留在G1－S关卡，并修复 损伤。 2、通过G1－S关卡后DNA损伤，可促进细胞凋亡基因表 达，细胞进入凋亡。null细胞凋亡：(apoptosis)细胞正常死亡方式，主要特征 是细胞形态上的核浓缩、分裂，DNA电泳 的梯形图。 三、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用三、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用（一）细胞癌变的多基因协同 以结肠癌的发生为例（P146） null（二）癌基因、抑癌基因与细胞周期 肿瘤细胞的最基本特征是细胞失控性增生，其根本原因是细胞周期调控机制的破坏，包括驱动机制与监控机制的破坏。细胞周期驱动机制决定细胞周期是否启动，参与这一机制的调控因子有细胞周期素（Cyclin）和细胞周期依赖性激酶（CDK）。监控机制破坏将导致基因组不稳定，突变基因数量增加，这些突变的基因往往就是癌基因和抑癌基因，同时，很大一部分的癌基因和抑癌基因又是细胞周期调控机制的组成部分。因此，在肿瘤发展过程中，监控机制的异常会使细胞周期调控机制进一步恶化，并导致细胞周期驱动机制的破坏，细胞周期的驱动能力异常强化，细胞进入失控性生长状态，从而细胞出现癌变性生长。 肿瘤分子机制复习复习题1、细胞周期关卡及其调控？ 2、什么是细胞分化？ 3、什么是成体干细胞？ 4、癌基因、抑癌基因的定义及作用？ 5、肿瘤分子机制？