5氟尿嘧啶纳米级给药系统研究进展

2009年第18卷第17期 5一氟尿嘧啶纳米级给药系统研究进展 药学专论 马宝花-．2．王少华3，王宏2，张娜1 (1．山东大学药学院药剂教研室，山东济南250012；2．山东省青岛市中心医院药剂科，山东青岛 266042； 3．山东省青岛市市立医院药剂科，山东青岛 266011) 摘要：目的介绍近年来5一氟尿嘧啶纳米级给药系统的研究进展。方法查阅近几年国内外有关文献并进行整理分析。结果5一氟尿嘧啶 纳米级给药系统具有控释性、靶向性等优点，并显现出良好的抗动物肝癌模型效果。结论5一氟尿嘧啶纳米级给药系统为癌症的有效治 疗带来新的突破。 关键词：5一氟尿嘧啶；纳米给药系统；癌症 中图分类号：R945；R979．1文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2009)17—0001—03 Researchon5一FUNano—DeliverySystem MaBaohua“2．WangShaohua3，WangHo瞎，ZhangNa| r』．DepartmentofPharmacy,PharmacyCollege，ShandongUniversity，Jinan，Shandong，China250012；2．DepartmentofPharmacy，QingdaoCentral Hospital，Qingdao，Shamiong，China266042；3．DepartmentofPharmacy,QingdaoMunicipalHospital，Qingdao，Shandong，China266011) Abstract：ObjectiveToreviewthedevelopmentof5一FUllano—deliverysysteminrecentyears．MethodsWesearchrelativeliterature dataandanalyzethem．Results5一FUnaIlO—deliverysystemhasthefollowingadvantagessuch鹏controlleddrug—releasingandtarget· ing．Alsoit showsagoodeffectofanti—animalmodeloflivercancer．Conclusion5一FUnano—deliverysystemwillbringanewbreak- throughfortheeffectivetreatmentOilcancer． Keywords：5一FU；nano—drugdeliverysystem；cancer 目前临床上化学疗法(化疗)是治疗癌症的主要手段。5一氟尿 嘧啶(5一fluorouracil，5一FU)为临床常用广谱抗癌药物，常以静脉 注射或静脉滴注给药，由于其选择性差，毒副作用大，血浆半衰期 极短．体内仅5rain，故需频繁给药。近年来，通过化学修饰或将5一FU 包裹于不同载体材料中制成纳米粒，形成一种新的药物释放体系 来降低其毒副作用已成为研究热点。纳米粒又称毫微粒，包括纳米 球和纳米囊，是纳米级的胶态给药系统。由载体材料和药物组成的 纳米载药控释系统应符合以下：能聚集和保持在指定的位置， 并在此以适当的速率释放药物，用药稳定、方便⋯。理想的纳米粒 应具有较高的载药量及包封率，有适宜的制备条件及提纯方法，载 体材料可生物降解、低毒或无毒性，并有适当的粒形与粒径，以及 较长的体内循环时间幢I。笔者就近几年来国内学者对5一FU纳米 粒的研究工作概述如下。 1 以脂肪族聚酯类聚合物为载体材料制备5一FU纳米粒 脂肪族聚酯类聚合物，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚乙 交酯丙交酯共聚物(PGLA)，是一类无毒、无刺激性、有良好组织相 容性和可生物降解性的合成高分子材料。陈国广等n“1选用PGLA 并以复乳一溶剂挥发法结合高压均质法制备的5一FU—PGLA纳 米粒，为类球形实体粒子，平均粒径85．4tim，载药量10．6％，包封 率52．7％。在体内半衰期(tm)明显高于水溶液组。5一FU—PGLA 纳米粒改变了5一Fu的体内药代动力学行为，延长了5一Fu在体 内的循环时间，具有明显缓释作用。王锡山等151将5一FU包裹于 聚乳酸丙烯酸聚合物(PLGA)中，并在其表面以亲水基团聚乙二 醇(PEG)加以修饰，阻止吞噬系统(MPS)细胞的吞噬，构成具有缓 释特性的纳米球以达到适于体内长循环的载药体系。他们采用复 乳法将5一Fu制成W／O／W乳液。制得的纳米微球平均粒径310nlll， 表面光滑，直径分布均匀，载药量为15．4％。 黄开红等|6I采用超声一乳化法制备的 5一FU—PLA纳米微粒呈球形，平均粒径 为(191±17)am，载药量为15．2％，包封率为 45．6％，体外释放试验表明其具有缓释特性。 可见，以PLA纳米微粒作为5一FU的载体， 可改变5一FU的体内药代动力学行为，其缓释作用可更好地发挥 抗肿瘤效应。 周嘉嘉等"1利用分子自组装技术制备了载氟尿嘧啶一葡聚糖 接枝聚乳酸共聚物(5一FU—DEX)，纳米微粒呈球形，粒径约50nm， 药物包封率约为9．3％，体内药代动力学参数显示药物纳米组的血 液中维持时间长于裸药组，体内抑瘤试验结果显示药物纳米组的 肿瘤抑制率(73．1％)显著高于裸药组(57．5％)。 2 以壳聚糖为载体材料制备5一FU纳米粒 壳聚糖(chitosan)是甲壳素脱乙酰基产物，来源丰富，制备简 单，具有良好的生物相容性和可生物降解性，在体内能被溶菌酶等 降解并代谢，其分解产物对人体健康无害。近年来，随着新型药物 传递系统的发展，壳聚糖被广泛用作新型药用辅料。用壳聚糖制备 的靶向制剂具有缓释、控释、靶向释放药物的特点，能增加药物吸 收、提高药物生物利用度、降低药物毒副作用。 陈艳等¨1分别以硫酸钠和三聚磷酸钠为交联剂、采用微乳液一 离子交联法制备的壳聚糖一5一FU纳米粒呈单分散、形状规则的 球形，其中用硫酸钠制备的纳米粒粒径约为100nm，载药量为 30％，包封率为80％，优于用三聚磷酸钠制备的纳米粒；将载药纳 米粒与K562肿瘤细胞共同培养，发现细胞凋亡率随培养时间的增 加而缓慢增加，且纳米粒在细胞培养液中的释药量随培养时间的 增加而增大，说明其能明显促进细胞凋亡。 孔璐等‘，I运用聚合物交联法制备的壳聚糖一5一FU纳米粒，分 散性良好。粒径为120．150nm，载药量为(31．0004-0．001)％；将 壳聚糖一5一FU纳米粒注射入兔体内后，初期突释相约在1．5h， 峰质量浓度(C一)为5069．6p,g／L，随即进入缓释相，质量浓度维 持在76；zg／L。时间长达48h。表明壳聚糖作为纳米药物载体，可改 本拦目由 一变5一FU的体内药代动力学行为。延长其循 0环时间，具有良好的缓释作用。 重庆市康禾医疗器颟青限责任公苛 { i 文．，．|一， 协，办 +二。0敞。．|。．。 ， +二 。％盥 吴莉莉等It0J对小鼠予5一F1J原药及其 壳聚糖一聚天冬氨酸(polyaspartieacid．Pasp) 纳米粒灌胃后研究发现，5一F1J原药组的药 物c叫出现于灌胃后15rain内，此后血药浓度 万方数据 药学专论 迅速降低；而壳聚糖一Pasp一5一FU纳米粒1组的药物C一出现于 灌胃后6h左右，并于2～16h内维持较高的质量浓度；壳聚糖一 Pasp一5一FU纳米粒2组的血药浓度曲线呈双峰形，C一分别出现 于灌胃后2h和16h左右，24h后下降。两种壳聚糖一Pasp一5一FU 纳米粒的c一降低，t-，：延长，血药浓度时间曲线下面积(AUC)明 显增加。由此可见，壳聚糖一Pasp一5一FU纳米粒有缓释作用。 张丹瑛等⋯1比较了凝胶化法制备的壳聚糖一Pasp一5一FU 纳米粒与5一FU原药在小鼠肝脏中的药物质量浓度。结果显示， 5一FU原药组在肝脏中的c眦出现在灌胃后2h左右，此后肝脏 中的药物质量浓度逐渐降低；壳聚糖一Pasp一5一FU纳米粒组经小 鼠灌胃后，肝脏中药物质量浓度呈现出三峰型，在0．25h即达到一 个c一，此后c诅。分别出现于4h和16h左右，16h时达最高峰， 此后逐渐下降；壳聚糖一Pasp一5一FU纳米粒的肝脏中cm．。降低， 肝脏中AUC明显增加。结果说明壳聚糖一Pasp一5一FU纳米粒能 延缓5一FU在肝脏内的分布。 李和平等“zI采用交联一聚合法在超声波作用下制备的磁性壳 聚糖一5一氟尿嘧啶(MCN一5一FU)纳米粒，粒径主要在50一60tim 之间，载药量为21．3％，具有良好缓释性能，并具有良好磁响应性 能。阮激等“3I用化学共沉淀法制备了Fe，O．纳米颗粒，经优化胶体 化学反应技术采用壳聚糖改性，构成功能性磁性壳聚糖纳米粒子 药物载体，结果发现壳聚糖改性作用和改性后纳米磁性载药效果 明显，实验设计经济、有效。 3 以氰基丙烯酸正丁酯为载体材料制备5一FU纳米粒 聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)在人体内有良好的生物降解性， 且对许多组织具有生物相容性，常被用作5一FU脂质体纳米粒的 载体。李伟等“4I以Ot一氰基丙烯酸正丁酯为载体，采用乳液聚合技 术。制备了5一氟尿嘧啶聚理一氰基丙烯酸正丁酯纳米球，载药量 为4l％；扫描电镜显示，纳米球呈规则球形，平均粒径为(18l± 17)nm,有利于网状内皮系统的摄取和肿瘤的高渗透和截留效应， 实现了肝及肝脏肿瘤组织的被动靶向；体外试验显示，纳米球体外 释放呈两相特征，缓释相约9h，表明a一氰基丙烯酸正丁酯纳米 球能作为5一FU的缓释载体。李伟等I”噪用界面聚合技术，以d一 氰基丙烯酸正丁酯为载体制备的5一FU纳米囊，呈规则球形，平均 粒径为(232±17)nm(rg=300)，载药量为30％；体外释放试验表 明，纳米囊具有缓释特性。潘卫三等“副以氰基丙烯酸正丁酯为载体 制备的5一FU纳米囊，最大粒径为338nm；并建立了凝胶一色谱法 测定包封率的新方法，5一FU的包封率达40．9％；研究发现，5一FU 制成纳米囊后对艾氏腹水癌(EAC)等的抗癌活性明显提高。 4 将5一FU通过化学修饰制备成前体药物再制备成纳米粒 前体药物可提高药物的脂溶性。于波涛等“71利用5一FU与硬 脂酰氯进行反应，得到5一FU前体药物N一硬脂酰一5一FU，采用 物理凝聚法制备类脂纳米粒，通过红外光谱及核磁共振谱对合成 的目标化合物进行结构确认，同时研究了前体药物的性质及稳定 性；与5一FU水针剂比较，类脂纳米粒在肝脏中的药物含量平均增 加了l倍以上，具有明显的肝靶向作用。他们还研究了氟尿嘧啶及 其类脂纳米粒在兔内的药代动力学““，结果氟尿嘧啶与其类脂纳 米粒的主要药代动力学参数有显著差异，提示氟尿嘧啶制备成胶 体微粒制剂可改变其体内药代动力学行为。 张静夏等[191以聚谷氨酸苄酯为原料，用乙醇胺进行胺解得水 溶性可生物降解的聚[N一(2一羟乙基)一L一谷酰胺】，用光气／甲 苯液活化5一FU，将其以共价键形式键合于高分子上，得到了5一FU ·2· 2009年第18卷第17期 的高分子前体药物。结果载药率约为38．4％，高分子前体药物42d 内的药物累积释放量为57．53％，表明5一FU以共价键形式键合 在聚【N一(2一羟乙基)一L一谷酰胺】之上，在体外有明显的缓释效 果。 5 5一FU磁性载药纳米给药系统 郑建伟等120I研究了5一Fu纳米磁性颗粒在荷瘤裸鼠体内的靶 向性分布。在肿瘤组织内建立内磁场后，尾静脉注射5一Fu纳米磁 性颗粒250mg／kg，与无磁场的相同药物治疗组及单纯5一FU对照 组比较，结果荷瘤鼠的肿瘤组织中5一FU浓度显著增加(P<0．01)， 肿瘤组织中铁浓度也显著增加，肿瘤组织MRI的T加权像发生变 化，呈现低信号。故在磁场引导下，5一Fu纳米磁性颗粒中磁性载 体和所载药物在荷瘤鼠体内具有肿瘤靶向性分布。 为了探讨氟尿嘧啶磁性脂质体纳米粒(5一FU—MLNP)在大 鼠体内的药代动力学规律，求算药代动力学参数并进一步考察其 靶向性，张阳德等【2¨分别比较了经肝动脉给予游离5一FU或FML- NP肝区不加磁场及FMLNP肝区加磁场3种给药方式的血液及各 组织的药物浓度、AUC值，结果与游离组、肝区不加磁场组比较， 经肝动脉给予FMLNP并在肝区加磁场后，药物在肝内的C。。均 明显升高，且滞留时间延长，肝外各组织药物浓度均低；经肝动脉 给予游离药物组、肝区不加磁场组均为二室模型，而肝区加磁场组 符合三室模型。说明经肝动脉给予FMLNP并配合外加磁场，药物 在肝区的靶向选择性最好，滞留时间延长，具有很强的肝脏靶向性 和缓释性。 6 其他 宋静荣等忙21以乙酰化普鲁兰(PA)为基质材料，采用透析法制 备新型自组装水凝胶纳米粒，用以增强5一FU的药物靶向性及药 物选择活性，从而降低5一Fu毒副作用。结果表明，PA纳米粒的粒 径在100nrfl左右，具有良好的表面球形度且分布均匀，不同环境 条件变化下粒径基本保持恒定，具有良好的稳定性；在18h内， 5一FU释放量达70％，具有明显的缓释作用；同时，乙酰化程度越 低，5一FU的缓释效果越好，但载药量略有下降。 黄胜炎123】报道，树状聚合物可用作包衣材料，保护药物或将药 物释放到人体特定部位，或作为定时释药的载体。乙酰化后的聚酰 胺型胺类(PAMAM)树状聚合物可形成5一FU一树状聚合物的结合 物。该结合物呈水溶性．水解后释出游离5一FU，由于缓慢释药可 降低5一FU的毒性，因此其有望作为抗肿瘤药物的载体。 7 结语 5一FU纳米粒良好的控释性、靶向性，可增加药物与胃肠道液 体的有效接触面积等优点，并已显现出良好的抗动物肝癌模型效 果等，必将为癌症的有效治疗带来新的突破。但5一Fu纳米载药系 统目前仅停留于体外和动物研究，尚未见有载药纳米粒在临床上 的研究。其实际应用开发与基础研究存在一定距离，主要原因在于 5一FU纳米粒载药量、包封率低，在体内环境中纳米载体药物难以 检测。因此，开发和制备有代表性的纳米药物载体并深入探讨生物 降解、药物持续定向传递和释放等问，将成为5一Fu纳米粒的研 究热点。 作者简介：张娜，女，副教授，硕士研究生导师，专业方向为药 物新剂型、新制剂的研究，本文通讯作者，(电话)0531—8382015 (电子信箱)zhangnancy9@sdu．edu．cn。 参考文献： 【i】常 津，刘海峰，姚康德．医用纳米控释系统的研究进展【J】．中国生 中国药业ChinaPharmaceuticals 万方数据 2009年第18卷第17期 康定乌头根的化学成分研究 药物研究 陈立书，邓步华 (重庆医药高等专科学校，重庆400030) 摘要：目的研究康定乌头AconitumtatsinenenseFinetetGagnep．根的化学成分。方法应用硅胶柱层析对其化学成分进行分离，并利用核 磁共振谱法和薄层色谱法等方法鉴定分离得到的化合物。结果从康定鸟头根中分离得到了10个单体化合物，分别鉴定为乌头碱 (aeonitine，化舍物1)、北乌碱(beiwutine，化合物2)、中乌头碱(mesaeonotine，化合物3)、次鸟头碱(hypaconitine，化合物4)、尼奥宁(neoline， 化合物5)、牛础,(1ycoctonine，化合物6)、德素灵(delsoline，化合物7)、滇乌碱(vunaconitine，化合物8)、塔拉萨敏(talatisamine，化合物9)和 查斯曼宁(ehasmanine，化合物10)，其中化合物l一7为首次从该植物中分离得到。结论康定乌头根有较好的研究、应用价值。 关键词：康定鸟头；二萜生物碱；鉴定 中图分类号：R284．1；11282．71文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2∞9)17—0003—02 康定乌头AconitumtatsinenenseFinetetGagnep．分布于四川省 西部，资源丰富⋯，民间用于治疗风湿性关节炎、跌打损伤等病症， 毒性很大。在国内药用的51种乌头属植物中，二萜生物碱被认为 是其活性成分之一，具有镇痛、消炎、局部麻醉、强心等作用【2I。为 了开发利用康定乌头植物资源，笔者对康定乌头根中的生物碱 成分进行了研究，从中提取分离得到lO个单体化合物，现报道 如下。 1 仪器与试药 M一80A型气相色谱一质谱仪(瑞典Pharmacia公司)；Bruker AM一400核磁共振仪(英国Bruker公司)。溶剂为氘代氯仿，内标为 四甲基硅烷(TMS，批号为20040911)；柱层析用硅胶H，薄层层析 用硅胶G，均为青岛海洋化工厂产品。薄层色谱展开剂：S。为氯仿一 甲醇(95：5)，s2为环己烷一丙酮(7：3)，S3为乙醚一丙酮(9：1)；乌 头植物样品(批号为080801)，2008年8月采于四川省康定县老榆 林，由重庆医药高等专科学校天然药物教研室代宇副教授鉴定为 康定乌头的根。 2方法与结果 2．1 提取与分离 取干燥的康定乌头根粗粉5．1kg，用0．05mol／L盐酸渗漉提 取，提取液通过强酸型苯乙烯阳离子交换树脂(6．0kg)柱；交换后 的树脂用去离子水洗至中性，晾干、氨水碱化；再将树脂用95％乙 醇提取，回收乙醇，得总生物碱提取物(125g)。取总生物碱提取物 适量，用1mol／L盐酸溶解，加浓氨水调节pH，分别于pH为5，7， 9，11时用氯仿梯度萃取，回收氯仿后得A(48．0g)，B(25．2g)，C (22．5g)，D(11．3g)4个组分。将组分A经硅胶柱层析，以乙醚一 丙酮洗脱，得化合物1(120mg)，3(58mg)，4(360mg)，5(154mg)； 将组分B经硅胶柱层析，以氯仿一甲醇和乙醚一丙酮反复洗脱，得 化合物2(65nag)，6(155mg)，9(42mg)，10(221mg)；将组分C经 硅胶柱层析，以氯仿一甲醇和环己烷一丙酮反复洗脱，得化合物7 (130mg)，8(25rag)。 ，，，，'，，'，●●'，，''''●●''，'，，，，，''●，'●●●●，，-，，，，'，●，，●●'，'，'，'，’'''’’’’'’’’’’’’’’●●●’●，，，''，’，'，'，’’，，，’，，，，''''， 物医学工程学报，2000，9(4)：423—431． [2】GrefR，Minam沁keY，PeraechiaMT，eta1．BiMeFadablelong—cir． culatingpolymericnanospheres[J】．Science，1994，263：l600—1603． [3】陈国广，徐元龙，李学明，等．5一氟尿嘧啶毫微粒的制备【J】．南京 工业大学学报，2006，28(4)：52—56． 【4]陈国广，周本谦，李学明，等．5一氟尿嘧啶PLGA纳米粒的制备及其体 内外释药研究[J】．中国药科大学学报，2006，37(5)：423—427． [5】王锡山，汤庆超，汤钧，等．PEG—PLGA我5一Fu纳米缓释微球的制 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化成代谢产物原药后才具有药理活性的药物。它保持或增强原药的药效，同时又克服了原药的缺点，主要为了改善药物在体内的药物动力学过程，提高 对靶部位的作用选择性，降低毒副作用，改善药物的稳定性等。 托氟啶(N<,3>-O-toluyl-Fluorouracil，TFu)即3-邻甲苯甲酰基-氟尿嘧啶，是新一代5-氟尿嘧啶(5-Fu)前体药物。前期研究工作表明，TFu具有明 确的抗癌活性，体内代谢稳定性好，可选择性地在肿瘤组织内转化为5一Fu而发挥药效。但是该药水溶性较差，不适合静脉注射给药，口服生物利用度也 较低，限制了其临床应用。 本课题旨在提高TFu的水溶性，制备可方便临床应用的口服及静注TFu新制剂；探索一种生物利用度较高、药物毒性低、稳定性好的给药系统。脂质 体是最重要的、最广泛使用的纳米给药系统之一，具有无毒，无免疫原性，组织相容性，能够降低药物的毒性，增强药理作用等。目前，在各种纳米载 体中，只有脂质体已应用于临床，其他的纳米系统仍处于临床前研究阶段。 课题以大豆卵磷脂和胆固醇为主要膜材，以TFu为模型药物，采用现代靶向制剂技术，制备了TFu脂质体，对TFu注射和口服脂质体给药系统进行临床 前研究，研究不同粒径TFu脂质体经不同给药途径后在体内的药物动力学行为和分布特征，并探讨脂质体小鼠口服的吸收机理，为脂质体制剂的开发应用 提供了试验基础和理论依据。课题主要研究方法和结果如下： 1．托氟啶脂质体药物含量及包封率测定方法的建立采用鱼精蛋白凝聚法将载药脂质体与游离药物分离，建立了HPLC法测定脂质体中TFu的含量及包 封率。 2．托氟啶脂质体的制备工艺和处方研究以TFu脂质体包封率为主要考察指标，单因素考察有机相种类、药脂比、磷脂和胆固醇比、有机相/水相比例 、水浴温度等影响因素，在此基础上，采用均匀设计法对TFu脂质体处方进行优化，选用药脂比、磷脂和胆固醇比、有机相/水相比例为考察因素，以包 封率等为指标进行评价，得到TFu脂质体的优化处方。 3．托氟啶脂质体的理化性质、体外释药动力学和稳定性研究以及冻干脂质体的制备通过高压匀质乳匀技术控制脂质体粒径，不同乳匀压力下 (10bar、80bar、400bar和600 bar)脂质体的平均粒径分别为530nm、400nm、320nm和180nm，Zeta电位分别为-6.76 mV、-6.64 mV、-6.44 mV和-6.56 mV，多分散性指数分别为0.481、0.448、0.366和0.093，包封率分别为(88.54±2.5)﹪、(88.74±3.2)﹪、(85.64±4.1)﹪和(80.04±4.5)﹪，载药量 分别为(8.94±0.2)﹪、(8.94±0.3)﹪、(8.6±0.4)﹪和(7.94±0.4)﹪。 以TFu溶液为对照，采用动态膜透析法分别考察四种粒径的TFu脂质体在磷酸盐缓冲液(pH7.4)以及人工胃液(pr1.2)，肠液(pn6.8)中的体外释药情况 ，结果表明四种粒径脂质体在各介质中均有不同程度的缓释作用。以粒径为400nm的TFu脂质体为例，在PBS(pH7.4)和人工肠液中，TFu脂质体的体外释药 符合双相动力学方程： 100-Q=98。18e<-0.2735t+40.89e<'-0.028t>，R<,α>=0.9990，R<,B>=0.9963；和100-Q=96.00e<'-0.2934t>＋26.53e<'- 0.027t>,R<,α>=0.9941，R<,B>=0.9931；而在人工胃液中，TFu脂质体释放符合Weibull方程：In[-ln(1-Q)]-0.804Int-0.88，r=0.9915。TFu溶液在不 同介质中的释放均符合一级速率方程ln(100-Q)=-0.5585t+4.037，r=0.9984；ln(100-Q)=-0.7151t+4.2232，r=0.9965和ln(100-Q)=- 0.567t+4.1207，r=0.9970。 稳定性考察结果表明TFu脂质体(400nm)4~C贮存12个月时药物渗漏率达37.77﹪，因此，为增加脂质体稳定性，制备了冷冻干燥TFu脂质体，所得 TFu脂质体冻干粉粉末均匀、疏松，具有良好的再分散性。DSC验证TFu脂质体的形成，冻干后平均粒径为(438.94±10.7)nm，多分散性指数为 0.651；Zeta电位为-4.3mV，包封率为(75.15±3.9)﹪，载药量为(7.52±0.2)﹪，初步稳定性实验显示其稳定性良好(9个月)，达到了预期目的。 4．不同粒径托氟啶脂质体口服和静注小鼠体内动力学以及体内组织分布研究粒径是决定纳米给药系统在体内吸收程度和靶向性的重要因素之一。课 题以TFu混悬液组为对照，分别考察了小鼠口服四种粒径TFu脂质体后药物在体内药物动力学性质，并考察了小鼠口服脂质体(400nm)后药物在体内的分布 。结果表明，脂质体粒径对药物在胃肠道的吸收有显著的影响，小鼠口服四种粒径的TFu脂质体(530nm、400nm、320nm、180nm)相对于口服TFu混悬液的 生物利用度分别为160.5﹪，198.9﹪，221.6﹪和260.3﹪，TFu脂质体口服吸收的生物利用度随脂质体粒径的减小而增大，将水不溶性药物TFu制备成小 粒径(180nm)的脂质体可以显著提高其口服吸收的生物利用度(p<0.01)。小鼠口服脂质体的体内分布研究表明，脂质体在提高血药浓度的同时，也提高了 某些组织的吸收，如肝、肺、脾等。 以TFu 50﹪乙醇溶液为对照，研究小鼠静注不同粒径TFu脂质体(530nm,400nm和180nm)后体内药物动力学性质，并考察小鼠静注不同粒径TFu脂质体 后药物在心、肝、脾、肺、肾、脑及血浆等组织器官中的蓄积情况，并通过药动学参数和靶向性参数对脂质体进行靶向性评价。很多文献指出，脂质体 静脉注射后可迅速地被体内网状内皮系统吞噬，因而选择性地分布于网状内皮系统丰富的器官，如肝和脾等，出现较高的局部药物浓度，即被动靶向。 试验结果表明脂质体粒径变化显著改变了药物的体内配置：粒径范围在530nm～400nm的脂质体表现了被动靶向特性，与药物溶液相比，药物在肝、脾蓄 积增加最为显著(p<0.01；p<0.01)，心、肾蓄积明显减少(p<0.01；p<0.01)，因而可在一定程度上减小药物可能引起的心脏毒性及肾毒性；而小粒径脂 质体(180nm)由于粒径减少而避免了网状内皮系统吞噬，明显延长药物体内滞留时间，增加血药浓度，提高生物利用度，可满足长循环的要求。 5．托氟啶脂质体促进TFu口服吸收的机制研究托氟啶脂质体口服可促进药物吸收，因此课题比较各种影响因素，如能量抑制剂、空白脂质体、固体 分散体等，采用口服试验、小鼠外翻肠囊实验等方法对脂质体口服促吸收机理进行探讨。与对照组相比，加入空白脂质体对TFu的口服吸收无显著影响 (p>0.05)；能量抑制剂DNP可显著增加TFu的吸收，因此脂质体中TFu的小鼠小肠吸收过程可能不需要载体，非能量依赖。小鼠外翻肠囊实验结果表明 ，TFu脂质体单位面积吸收量呈剂量依赖，符合Fick’s扩散定律，表明TFu脂质体主要以被动扩散的方式吸收。 TFu脂质体在胃/肠匀浆物中孵化24小时 后包封率均有所下降，虽仍有50﹪以上的包封药物，但与PBS7.4缓冲液组相比，其包封率在24h分别下降17﹪和5﹪，表明脂质体在胃、肠中有部分遭到 破坏，稳定性下降。 小鼠外翻肠囊实验考察不同粒径TFu脂质体溶液在肠囊内、外的包封率的变化，肠管内包封率均在．1～0﹪范围内变化，而管外脂质体随着时间的推 移，包封率均有所下降，可能TFu脂质体并不是以完整形式透过肠壁膜，主要以游离形式透过肠膜；肠壁通透性和肠吸收结果表明不同粒径脂质体在小肠 内的单位吸收量和肠壁通透性有差异性变化(p<0.01)，小粒径脂质体(180nm)的单位吸收量和肠壁通透性都明显增加(p<0.01)。 为进一步了解脂质体对TFu吸收的影响，制备TFu脂质固体分散体并与脂质体比较。结果表明，小鼠口服TFu固体脂质分散体和脂质体后，其口服生物 利用度无显著性差异(p>0.05)。脂质体的双分子层结构可能没有明显的优势保护药物并促进药物口服吸收。但是药物在固体分散体中很不稳定，容易老 化，放置2个月后，其释放曲线规律性很差，释放百分率变化率超过20﹪，影响药物的疗效，限制其广泛应用；而脂质体具有更好的稳定性、均匀性和质 量可控性，便于静脉注射等，可作为良好的药物载体，开发适宜临床应用的TFu新剂型。 综上，未加任何修饰的普通纳米脂质体很可能在经胃肠道吸收过程中遭到部分破坏，TFu在体小鼠小肠的口服吸收可能不需要载体，非能量依赖，推 测TFu在小鼠小肠的吸收属于被动扩散。TFu主要以游离形式透过肠膜，即药物释放后再吸收，脂质体可能通过提高药物在吸收部位的分散性和溶解性 ，促进其在生物膜中的分散和溶解，这与粒径越小，促吸收作用越明显相一致。 2.学位论文 马宝花 壳聚糖修饰TFu固体脂质纳米粒的初步研究 2009 恶性肿瘤严重威胁人类健康，药物治疗是治疗恶性肿瘤的三种基本疗法之一。 然而目前临床应用的抗肿瘤药物多具有无组织选择性、较高毒副作用、不稳定性 以及半衰期短等缺点，所以前体药物研究受到越来越多的关注。前药是指在体外 仅有很小或没有药理活性，在体内酶或非酶作用，经生物转化成代谢产物原药后 才具有药理活性的药物。它保持或增强原药的药效，同时又克服了原药的缺点， 主要为了改善药物在体内的药物动力学过程，提高对靶部位的作用选择性，降低 毒副作用，改善药物的稳定性等。 托氟啶(N3-O-toluyl-Fluorouracil，TFu)即3-邻甲苯甲酰基-氟尿嘧啶，是新一代 5-氟尿嘧啶(5-Fu)前体药物。前期研究工作表明，TFu具有明确的抗癌活性，体内 代谢稳定性好，可选择性地在肿瘤组织内转化为5-Fu而发挥药效。但是该药水溶 性较差，不适合静脉注射给药，口服生物利用度也较低，限制了其临床应用。 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)是由生物相容、体内降解的 天然材料如硬脂酸，脂肪醇及磷脂等作为载体形成的固体颗粒，性质稳定，制备 较简便，具缓释作用，适合于难溶性药物的包裹[1]；SLNs作为一种新型的胶粒 给药系统，生物相容性好，易与细胞融合，具有淋巴亲和性，可促进口服药物通 过Peyer淋巴集结的吸收，提高生物利用度[2]。因此SLNs在口服纳米给药系统 中占有重要的地位。壳聚糖是一种天然的带正电荷的多糖，它具有亲水性、生物 适应性、生物降解性和低毒、原料易得、价格低廉等特点，还可作为吸收促进剂， 壳聚糖所带的正电荷基团可与细胞膜蛋白质中带负电荷的丝氨酸基团相互作用， 可逆性地打开紧密连接而增加旁细胞转运，同时由于它的生物黏附性，能通过延 长在吸收部位的滞留时间而提高生物利用度[3]。因此，将壳聚糖用于制得的 TFu-SLNs表面修饰，可以促进其口服吸收。 本课题旨在提高TFu的水溶性，制备可方便临床应用的口服TFu新制剂； 探索一种生物利用度较高、药物毒性低、稳定性好的给药系统。课题以大豆卵磷 脂和ATO888为主要载体材料，以TFu为模型药物，制备了TFu固体脂质纳米 粒，然后用壳聚糖对其进行表面修饰，研究了壳聚糖修饰固体脂质纳米粒的 体外释放动力学特征以及体内药物动力学特征，评价了该固体脂质纳米粒作为脂 溶性药物载体的可行性，为固体脂质纳米粒制剂的开发应用提供了试验基础和理 论依据。课题主要研究方法和结果如下： 1.托氟啶固体脂质纳米粒药物含量及包封率测定方法的建立 采用高速离心法[4]将载药纳米粒与游离药物分离，建立了HPLC法测定固体 脂质纳米粒中TFu的含量及包封率。 2.托氟啶固体脂质纳米粒的制备工艺和处方研究 以TFu固体脂质纳米粒的包封率为主要考察指标，单因素考察药脂比、磷 脂和ATO888质量比、表面活性剂浓度、超声时间、水浴温度等影响因素，在此 基础上，采用正交设计法对TFu固体脂质纳米粒处方进行优化，选用药脂比、 磷脂和ATO888质量比、有机相/水相比例为考察因素，以包封率等为指标进行 评价，得到TFu固体脂质纳米粒的优化处方。 3.托氟啶固体脂质纳米粒的理化性质、体外释药动力学 以TFu溶液为对照，采用动态膜透析法[5]分别考察TFu固体脂质纳米粒以 及壳聚糖修饰TFu固体脂质纳米粒在磷酸盐缓冲液(pH7.4)、人工胃液(pH1.2)、 肠液(pH6.8)以及人工胃液转肠液中的体外释药情况，结果表明两种纳米粒在各 介质中均有不同程度的缓释作用。在人工胃液中，TFu-SLNs符合Ritger-Peppas 方程：lnQ=0.4226lnt+3.3221，r=0.9669；壳聚糖修饰TFu-SLNs符合Ritger-Peppas 方程：lnQ=0.3996lnt+3.1651，r=0.9688。在人工肠液中，TFu-SLNs符合Weibull 方程：lnQ=0.4677lnt-1.0711，r=0.9619；壳聚糖修饰TFu-SLNs符合Weibull方 程：lnQ=0.3843lnt-1.3188，r=0.9610。在人工胃液转肠液中，TFu-SLNs符合 Weibull方程：lnQ=0.4883lnt-1.0976，r=0.9718；壳聚糖修饰TFu-SLNs符合 Weibull方程：lnQ=0.4116lnt-1.2694，r=0.9737。TFu溶液在不同介质中的释放 均符合一级速率方程ln(100-Q)=-0.5585t+4.037，r=0.9984；ln(100-Q)= -0.7151t+4.2232，r=0.9965和ln(100-Q)=-0.567t+4.1207，r=0.9970。 4.小鼠口服TFu固体脂质纳米粒体内药物动力学研究 课题以TFu混悬液组为对照，分别考察了小鼠口服TFu固体脂质纳米粒和 壳聚糖修饰固体脂质纳米粒后药物在体内药物动力学性质。结果表明，TFu固 体脂质纳米粒可以促进TFu的口服吸收，壳聚糖对纳米粒进行进一步修饰 后可以进一步促进TFu的口服吸收。 本课题成功研制了TFu固体脂质纳米粒制剂，所采用的制备工艺简便可行，重 现性好，包封率较高，有利于口服给药。固体脂质纳米粒作为抗肿瘤药物载体提 高了TFu生物利用度以及药物治疗指数，药物包封于固体脂质纳米粒后，口服吸收 生物利用度明显提高(p＜0.01)，同时对壳聚糖修饰后的纳米粒的体外以及体内 药物动力学的研究为进一步研究口服吸收促进剂奠定了一定的理论和实验基础。 关键词：托氟啶；固体脂质纳米粒；壳聚糖修饰；正交设计；体外释放；粒径；生物利用度 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgyy200917001.aspx 授权使用：中南大学(zndx)，授权号：1577ddbe-1d5b-4c6f-a458-9e0100f7e377 下载时间：2010年9月30日