原发性胆汁性肝硬化的药物治疗进展

国外医学 · 消化系疾病分册 · 原发性胆汁性肝硬化的药物治疗进展 第二军医大学附属长征医院消化 内科 顾波峰综述 姚定康审校 摘要 原发性胆 汁性肝硬化为 自身免疫性疾病 , 其 治 疗药物众 多 , 但迄今 尚无特异性药物 。 熊去氧胆酸 能延缓其组织 学进展 , 是 目前治疗的 首选药物 , 而 近年来布地奈德 等新药 的 涌现 , 为原发性胆 汁性肝硬化 的 治 疗提供 了新的选择 。 关键词 原发性胆 汁性肝硬化 熊去氧胆酸 随机对照 实验 原发性胆汁性肝硬化 是以肝 内中小胆管 的非化脓性进行性炎性损伤为特征 , 最终导致肝硬 化和肝衰竭 的 自身免疫性疾病 。 虽然有许 多 药物治疗的随机对照实验 报道 , 但迄今 尚未 发现根治 的特异性药物 。 本文基于 已发 的 资料 , 从循证 医学角度探讨几种常用 药物治 疗 的疗效 , 以期寻求较合理的 治疗 。 的治疗 熊去氧胆酸 熊去氧胆酸 是 目前公认 的对 具 有确实疗效 的首选治疗药物 。 是 亲水性 胆 汁酸 , 只占正常人胆汁酸成分 的 , 与疏水 性 胆 汁 酸 —鹅 去 氧 胆 酸 、 去 氧 胆 酸 及 胆酸 不 同 , 其不 具 有肝 细胞 毒性 。 在胆汁淤积患者 , 长期服用 后 , 它可取代 内 源性胆汁酸 , 特别是 , 成为胆汁酸池 中的优势胆 汁酸 , 减弱 、 等的毒性 。 此外 , 它还 可 能 通过免疫调节作用 , 减少肝细胞和胆管上皮细胞人 类白细胞抗原 和细胞 因子的表达和产生 , 通 过稳定肝细胞膜 , 抑制细胞 凋亡来发挥治疗作用 。 许多 研究了 治疗 的疗效 , 他们 的 研究结果 已 在 肝 胆 系统综 述 中总结 。 肝胆 系统综述纳入 了 组评价 与安慰剂疗效 比较 的 , 共计 例患者 , 结论 如下 服用 后 , 患者痰痒 、 乏力 、 黄疽 、腹水等 临床症状 , 血清白蛋白 、凝血酶原时间 、血清胆红素 、 转氨酶 、碱性磷酸酶 等生化指标均有明显改 善 , 长期服用 还能延缓此病 的组织学进展 , 降低死亡率 。 能延缓 的组织学进展 , 然 而各期疗效不尽相 同 。 对 例接受 治疗 的 患者 组织学分期分别为 、 、 期 进行随 访 , 年 后 、 、 期 患 者 肝 硬 化 发 生 率 分别 为 、 、 , 年后为 、 、 , 而进展 到肝硬化的平均时间 、 、 期患者分别为 年 、 年 、 年 , 差异极其显著 , 因此推荐 在 早期 、 期 应用 〕。 关于 治疗 , 目前 主张采用标准剂量 巧 · 一 , · 一 , , 持续 年以上 。 而对于 单独治疗疗效不佳的患者 , 国内外一般采用增加 剂量或是联合其他药 物 。 。 等 对 例接受 标 准剂量治 疗 个月不等 , 水平依 旧为正 常上 限 倍以上的 患者 , 增加 剂量至 一 · 一 , · , 并 随访 年 , 未 见 明显 疗效 , 而 等冈得 出了相反 的结论 。 关于增加 剂量能 否增强其疗效有待进一步实验证实 。 既往许多药物 与 联合治疗单用 疗效不佳 的患者 , 除布地奈德以外 , 疗效均不甚理想 。 近年来 , 学者又 进行 了一些积极 的尝试 。 等 对 例 接受 标准剂量治疗 个月后 、 丙氨酸 氨基转移酶 依 旧超过正常上 限的 患者 加用苯扎 贝特 , 个 月后 , 患者 、 及 血 清 、 均显 著 下 降 。 等 〕将 例 单独治疗疗效不佳的患者分成 组 , 例接 受 · 一 , · 一 , 舒林酸 一 联合治疗 , 例继续接受 单独 治疗 , 发现联合治疗组各项肝功能指标 , 血清 、 较联合治疗前均 明显改善 , 并且有 例患者组 织学有轻微改善 。 而在另一项前瞻性研究 中 , 例 接受 单独治疗后 依旧高于正常上 限的 患者 , 接受霉 酚酸脂 与 联合治疗 , 随访 年后 , 例患者 下降至 正 常 , 肝脏活检示肝脏炎症 消失川 。 目前上述药物与 的联合 尚处于临床实验阶段 , 但为单用 疗效不佳的 患者的治疗提供了新的选择 。 免疫抑制剂 基于 是 自身免疫病的认识 , 临床上应用糖 · · 年 第 卷 第 期 皮质激素 、 硫 哇 嚷吟 、 甲氨蝶 吟 、 环抱 素 等治疗 。 糖皮质激素 糖皮质激素是临床上第 个 被应用于治疗 的免疫抑制剂 , 以往认为其具有 骨质疏松等副作用 , 应用 一直存在争议 。 在 例 患者参与的 中 , 例接受强 的松龙治疗 初始 , 周后 减量 至 , 例接受 安慰剂治疗 。 实验发现与强 的松龙治疗组 的发生率相 比 , 安慰剂治疗组血清胆红素升高 倍 、 白蛋白下降 、 门脉高压及肝硬化等情况的发生 率高达 。 在另 一项 中 , 例 患者 均服用 , 随机分成强 的松龙 治疗组 例 口 服强的松龙 和安慰剂治疗组 巧 例 , 均 治疗 个月 。 实验发现与安慰剂治疗组相 比 , 强 的 松龙治疗组血清胆红素 、转氨酶 、碱性磷酸酶等生化 指标显著下降 , 痊痒 、 乏力等临床症状也 明显改善 。 近年来 , 国外利用非 卤化 的糖皮质激 素布地奈德 治疗 , 它在传统糖皮质激素 幽核的 和 或 引人脂溶性基 团 , 使其具有高度 的首过 效应 , 从而明显减少其副作用 。 在 例 患者 参与的双盲 中 历 时 年 , 例服用 的患者 、 、 、 血清浓度较 安慰剂治疗组明显改善 , 而骨骼有机物含量也未见 明显下降 。 硫 哇 嗦吟 对于硫 哇嚷吟治疗 的疗 效 , 有两组 。 在第 组实验中 , 例 患者 接受硫哇嗦吟 · 扩 · 少 治疗 , 而另 例 患者接受安慰剂治疗 。 在第 组 双盲 的多 中 心实验中 , 例 患者接受硫哇嗓吟 · 一 , · 一 , 治疗 , 例 患者接受安慰剂治疗 。 两组研究结果相似 硫哩嗦吟治疗组 的临床症状及 生化指标均有所改善 , 生存时间也明显延长 , 但不能 阻止疾病的进展 。 然而 , 硫哇嚷吟治疗患者 出 现骨髓抑制等副作用 , 因此硫哇嗦吟单一疗法 已基 本不用于 治疗 。 环抱素 环抱素 是一强有力的免疫抑 制剂 , 由于其能预防肝移植后 的排异反应和骨髓移 植后的移植物抗宿主病 , 而它们均合并有 类似 的胆 管损伤 , 因此应用其治疗 有其 理论基础 。 对于环抱素 治疗 的疗效 , 组分 别有 、 、 例患者参与了 〕。 组实验均 发现 , 环抱素 治疗组血清胆红素 、转氨酶 、碱性磷 酸酶均显著下降 , 并能延 长患者 的生存时间 。 然而 在治疗期间 , 的患者发生 肾功能下降 , 的患 者出现高血压 。 因此 , 其应用应慎重 , 治疗期间必须 监测肾功能和血压 。 甲氨蝶吟 对于 甲氨蝶岭治疗 一直存 在争议 , 有研究显示 , 甲氨蝶吟治疗后患者的生化指 标和胆管炎症有所改善 , 然而患者肝脏 的纤维化和 组织学非但无改善 , 甚至有所恶化 。 在历时 年的 中 , 例 患者接受甲氨蝶吟 , 例患者接受安慰剂治疗〔’“〕 。 实验发现 , 尽管治疗 组患者转氨酶 、 、 免疫球蛋 白有所改善 , 但治疗 组有 患者发生 间质性肺 炎 , 死 亡率无 明显 改 善 。 另有 例患者参与 的实验 均接受 治 疗 中 , 例随机接受 甲氨蝶吟 治疗 , 与 对照组相 比 , 治疗组生化指标 与组 织学均无 改善 。 因此 , 目前 甲氨蝶吟已不再用于 的治疗 。 苯丁酸氮芥 瘤可丁 瘤可 丁为一烷基化 物 , 已证实它对一些 自身免疫性疾病 如 具有 一定疗效 。 在 例 患者参与的 中 , 发现 服用瘤可丁患者的生化指标及组织学明显改善 , 但 有 例接受瘤可丁的 患者 , 因出现骨髓抑制而 被迫停用 , 而坚持治疗 的 例患者生存时间明显延 长 。 由于量过小 , 瘤可丁治疗 疗效还不确 实 , 应进一步进行更大样本量的实验 。 强 的松龙 硫 哇 嚷吟 随诊 年 的双盲 , 例 患者参与 均服用 , 例 接受强的松龙 初 始 , 周后 减至 维持 和硫哇嗦吟 联合治疗 ’〕 。 实验发 现 , 与安慰剂治疗组相 比 , 治疗组患者的痉痒等临床 症状显著改善 , 转氨酶 、 、 血清浓度明显下 降 , 组织学分期进展有所延缓 , 而且硫哇嚷吟和强的 松龙联合治疗 , 还能降低强的松龙的用量 , 减少其副 作用 。 因此硫哇嚷吟和强的松龙联合治疗可能优于 单一治疗 , 其确切的疗效有待大样本的研究证实 。 熊去氧胆酸 布地奈德 在前瞻性的 研究中 , 例 患者接受 · 一 , · , 联合治疗 , 例患者接受 安慰剂治疗 , 随诊 年后 , 组肝功能 、血清 、 水平 、 组织学改善更为显 著 ’〕。 而在另一项实验 中 , 例女性 患者平 均服用 一 · 一 , · 才 , 个月后 , 血 清 水平 依 旧 为正 常上 限 的 倍 以 上 , 接受 联合治疗 , 随访 年后 , 水平显著下降 , 恢复正常 〕。 由此可见 , 与 具有协同作用 , 联合治疗优于 单独治 疗 , 值得推荐 。 国外医学 · 消化系疾病分册 其他药物 青霉胺 患者血清及肝脏 中铜含量 升高 , 青霉胺具有结合组 织 内铜 的作用 , 且 有抑 制免疫和抗纤维化 的功能 , 故用 于治疗此病 。 然而 经过 例的对照实验 , 发 现 仆青霉胺治疗后 , 临 床症状 、生化指标 、 组织学及死亡率均无 明显改善 , 而副作用的发生率却很高 。 因此 , 青霉胺 目前 已 不再临床治疗 。 秋水仙碱 秋水仙碱能抑制胶原形成 , 具有 抗肝纤维化功能 , 既往认为它能延缓疾病进展 。 例 患者参与评价秋水仙碱 的 , 实验发现秋水仙碱治疗组与安慰剂治疗组相 比 , 肝功能有所改善 , 然而服用秋水仙碱并不能延缓 组织学进展 , 降低死亡率 。 在另 组分别有 、 例患者 均服用 参与的 , 在服用秋水仙 碱患者中发现相似的结果 。 马洛替酷 例 患者参与了一项评 价马洛替酷疗效 的双盲多 中心 的 , 〕。 在经过 平均 个月的随访后 , 发现马洛替酷治疗组的转氨 酶 、碱性磷酸酶 、 、 显著改善 , 同时肝脏组织 学上炎细胞浸润 、 坏死程度减轻 , 但痰痒 、 纤维化 、疾 病进展及死亡率无改善 。 反应停 在有 例 患者参与的小规 模双盲实验中 , 服用反应停 与服用安慰剂 对照 。 实验发现 , 除了能轻度改善患者痰痒外 , 未见 其他疗效 , 而服用者 出现副作用 。 并发症的治疗 疹痒 一右旋糖昔 在双盲的 中 , 服用 一右旋糖昔 组较安慰剂组疹痒明显 缓解 。 在另有 例患者参与 的 中 , 发现服用 一右旋糖昔 一 疗效与服用 消胆胺 相似 。 因此 , 一右旋糖昔是治疗痰痒值 得推荐的药物 。 利福平 利福平能诱导细胞 内的细胞色素 的活化 , 促进胆酸 的经化和排泄 , 从而缓解疹 痒 。 有一组利福平治疗 的 实验发现 , 服 用利福平 可显著减轻患 者 的痰痒 症状 。 另一组 也证实利 福平 · 岁 · 少 治疗痰痒的疗效明显优于苯 巴 比妥 · 扩 · 一‘ 。 阿片受体拮抗剂 基于近年来对 于疹痒 的 发生是中枢神经系统 阿片受体活性增高的认识 , 临 床上应用 阿 片受体拮抗剂 治 疗疹痒 。 在 有 例 患者参 与的 中 , 例患 者静脉 注射纳络 酮 , 另 例注射生理盐水 , 实验发现 , 纳络酮治疗组 疹痒明显缓解阶 〕 。 此外 , 也有报道 例 患者 口 服纳美酚后痛痒迅速缓解 。 对于阿片受体拮抗剂 的疗效 , 应进行大样本的研究 。 骨质疏松 对于 患者的骨质疏松无特异性治疗方法 。 在历时 个月 的 中 , 发现与安慰剂组 例 患者 相 比 , 服用轻磷灰石 例患者 能促进 骨皮质生长 , 而服用葡萄糖酸钙 例患 者 能防止 骨皮质 的破坏 。 而在另一项 中所 有患者均服用钙和维生素 , 而加服氟化钠 者骨皮质破坏程度减轻 。 有研究发现 , 接受强 的松龙和硫哇嘿吟治疗 的 患者 , 服用经乙二磷酸钠 , 周 和钙 , 周 与单独 服用钙相 比 , 可 防止 骨皮 质的破坏 。 而另有历时 年的 , 将 例患者 随机分成 组 各 例 , 发现羚乙二磷酸钠 比氟化 钠更能减轻骨皮质破坏程度 。 在另外 例患者参 与的持续 年的 , 发现与轻 乙 二磷酸钠相比 , 阿伦磷酸钠更能促进骨质再生〔’ 〕。 而在有 例患 者参与的 , 发现 与安慰剂相 比 , 在防止 骨皮质的破坏方面无明显疗效 〕。 小结 尽管治疗 的药 物众 多 , 但从 目前资料 来 看 , 只有 能真正延缓此病的组织学进展 , 有 效治疗疾病 , 应作为首选 用药 。 而 能增强疗 效 , 故 联合治疗值得推荐 。 其他药物 或疗效不确切 , 或副作用较强 , 只能作为治疗的辅助 药物并仅适用于某些特殊病例 。 而此病引起 的痰 痒 、骨质疏松等并发症也是困挠患者的严重问题 , 应 对症治疗 , 但无特效药物 。 目前 , 消胆胺应是治疗痰 痒的首选药物 , 二磷酸盐则是治疗骨质疏松的首选 。 参 考 文 献 , , , , 一 , 一 , , , 一 , , , , , , , , , , , , · 年 第 卷 第 期 , , , , 一 , , , , , , , , , , , , 一 , , , , , , , 一 , , , , , , , , , , , , , , , , 收稿 日期 一 一 本文编 辑 谢 景 白介素一 在抗肝纤维化中的作用 上海第二医科大学附属新华医院 胡良凯 陈颖伟综述 李定 国审校 摘要 白介素一 是一种主要 由 细 胞产生 , 抑制 , 细胞释放细胞 因子 的免疫调 节性 细 胞 因子 。 一 可通过抑制库 弗细胞活化及炎性介质 、 细胞 因子 、氧 自由基等释放 , 抑制核 因子 一 ‘ 活性 , 参与 调节肝再 生反应等来发挥抗肝纤维化作用 。 一 有望成为治 疗肝纤维化 的 重要药物 。 关键词 白介素一 肝纤维化 细胞 因子 一 的结构及其功能 一 是 年 由 等发现 , 主要 由 细胞 、 巨 噬 细 胞 和 活 化 的 细 胞 产生 。 此 外 细胞 、 。细胞 、 十 细胞 、 角质细胞 、 肥大 细胞 、库弗细胞 、肝细胞 、肝星状细胞 等 多种细胞也可产生 一 。 是 一种单链糖蛋 白 , 具有 螺旋结构 , 其 序列 中含有一编码 个氨基酸的开放读码框 , 切除 端 个氨基酸 构成的信号肤序列后 , 成为成熟的含 个氨基酸 的肤链 。 一 主要通过具有高度亲 和力 的 受体而 发挥作 用 。 有 功 能 的 拍 受体是 由 和 一 组成的异二聚体 , 其中以 一 较为重 要 。 一 受体表 达 于许多不 同的细胞表 面 , 细胞可通过调节 一 的表达来增强或抑制 一 的作用 , 例如激 活的 细胞 可下调 的表达 , 使 一 对其抑制作用降低 而激活的单核 细胞可上调 一 的表达川 。 与受体结合 后能抑制酪氨酸激酶活性和 途径 , 抑制核因子 一 ‘ ‘ 激 酶活化 , 从 而抑制多种基 因转 录 。 一 的主要生物学活性为 参与抑制细胞合成 炎性因子 、集落刺激因子等主要负反馈调节机制 , 能 广谱抑制单核 巨噬细胞炎性介质 一 、 一 、 的合成与表达 下调共刺激分子包括 、 及 型组织相容性复合物表达 , 抑制 细 胞表达细胞因子和吞噬细胞呈递抗原 。 因此 一 具有维持机体免疫反应稳定 , 抑制病原体引起的对 机体有害炎症反应的功能川 。 肝纤维化形成机制 肝纤维化 主要 表 现 为 肝 组 织 中细 胞 外 基 质 的合成与降解的稳态机制失去平衡 , 最终导 致 病理性沉积 。 的激活在肝纤维化过程 中起着关键作用 。 目前公认 是肝纤维化时细 胞外基质 的主要来源 。 肝组织 中多种细胞如 、 肝窦内皮细胞 、淋巴细胞及血小板等在各种病理刺 激下 , 通 过 释 放 一 系 列 细 胞 因子 旁分 泌 激 活 , 活化的 增生并合成 同时表达部分 细胞 因子 自分泌 , 共 同参与肝纤 维化 的调 控过 程 , 一‘ 〕。 一 抗肝纤维化作用机制 抑制 活化及 炎性介质 、 细 胞 因子 、 氧 自由 塞等释放 翁山耕等 在 研 究 对 与 共 培养的