null[风湿性疾病的分类]
[风湿性疾病的分类]
从上述分类可以看出一部分是继发于病因较明确的疾病,如肿瘤、内分泌-代谢性疾病、感染等。在内科工作肿最常见的风湿性疾病为弥漫性结缔组织病和血清阴性脊柱关节病。
抗核抗体与自身免疫性疾病抗核抗体与自身免疫性疾病 自身抗体 疾病相关性
抗DNA抗体
抗dsDNA抗体 SLE(40%),特异性高
抗ssDNA抗体 SLE(70%),其它 风湿
病或非风湿病
抗组蛋白抗体
抗组蛋白(H1,H2A 药物诱发狼疮(95-100%)
H2B,H3,H4) SLE(70%,RA(30%)抗核抗体与自身免疫性疾病抗核抗体与自身免疫性疾病 自身抗体 疾病相关性
抗非组蛋白抗体
抗Sm SLE(20-30%),标记性抗体
UIRUNP MCTD(100%),SLE,SS等
抗SS-A/RO SS(66-70%),SLE(30-40%)
抗SS-B/La SS(50-60%),SLE(10-15%)
抗ScL-70 SSc(15-20%),标记性抗体
抗核糖蛋白-PNPs SLE(10%),特异性高
抗PCNA SLE(3%)
Ku SLE(10%),PM+(55%)
抗核抗体与自身免疫性疾病抗核抗体与自身免疫性疾病 自身抗体 疾病相关性
J0-1 PM(31%),标记性抗体
其它
抗着丝点抗体 CREST综合征的标记性抗体
抗磷脂抗体 SLE(30-40%),抗磷脂抗
体综合征的 金指标
为标记性抗体,或对诊断具有高度特异
MCTD:混合性结缔组织病:SSC系统性硬皮病;
PM:多肌炎null风湿病的实验室检查
null (一) 自身抗体
1、抗核抗体
①IFANA(间接免疫荧光抗核抗体检测):
筛选试验
②对流免疫电泳(CIE):特异性检测
抗Sm, RNP, SSA, SSB抗体
③免疫印迹方法(IBT):特异性检测
七种标记性抗体,抗Sm, RNP,SSA,
SSB, scl-70, Jo-1, 抗核糖体抗体
④放射免疫法检测抗ds-DNA(farr assay)null 2、类风湿因子(RF)
类风湿因子是一种抗““改变了的自身IgG‘”
的抗体,是针对IgG Fc端上抗原决定族的特异
性抗体。RF虽无特异性,但是在RA中,高滴
度的RF往往伴有更严重的活动性关节病变,
皮下结节,更多的关节外表现。 RF阳性还可
见于SLE,SS,以及其他非风湿性疾病如细菌
性心内膜炎或正常人5%)等。 目前临床上检测
RF常用的是乳胶凝集试验。约80%的成人RA
中可检出IgM型RF。
null 3、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)
C-ANCA(胞浆型):抗原为丝氨酸蛋白酶, 与
Wegener肉芽肿,Churg-Strauss综合征有关
P-ANCA(核周型):抗原为髓过氧化酶, 与结
节性多动脉炎,新月形肾炎,RA, SLE等有关
null 4、抗磷脂抗体
ELISA方法检测抗心磷脂抗体
狼疮抗凝物质(LA,如KPTT,
APTT华康氏试验
null (二)关节滑膜液检查
一定程度上反应关节滑膜炎症
尿酸盐结晶-痛风
细菌培养(+)-化脓性关节炎
null(三)关节影像检查
X线检查:目前最常用的影像学诊断方法
关节病变的诊断和鉴别诊断
骨质破坏-类风关
非骨质破坏,非致畸-SLE
关节病变的演变:如RA的分期
其他检查:CT、MRI、同位素等
null (四)病理
狼疮带(LBT)-SLE
对SLE及盘状狼疮(DLE)的活动性皮损部位
组织应用直接免疫荧光法研究,在约90%的
患者表皮一真皮连接处可见到呈颗粒状的“
条带”(IgorC)即为LBT阳性,此外,50--70%
SLE患者皮肤可显示LBT阳性。
类风湿结节-RA
唇腺活检-SS
关节滑膜的活检-对不同病因所致的关节炎
肾脏活检-肾炎的分型
null 类风湿关节炎
(Rheumatoid Arthritis, RA)
RA是主要表现为周围对称性的多关节
慢性炎症性的疾病, 可伴有关节外的
系统性损害。 其病理为关节的滑膜炎,
当累及软骨和骨质时出现关节畸形。
70%患血清中出现阳性类风湿因子。
RA是一种自身免疫性疾病。 RA患病
率约0.3%-1.5%。发病高峰在40-60岁,
女性发病率约为男性的2-3倍。
null病因:
病因不明,可能与下述因素有关
一、感染:
如支原体,分枝杆菌、肠道细菌、
EB病毒及其他病毒,但均未找到
确证
null二、易感性(遗传因素)
与遗传基础即HLA-Ⅱ类抗原有关
HLA-DR4 者患RA的相对危险性是正常人群的
3-4倍, 血清阳性RA患者的HLA-DR4约为60-70%。
纯合子HLA-DR4的RA患者,其疾病特别严重。
DR4 -链的第三高变区第70-74位点的氨基酸序列
DR1, DR6的某些亚型也有该相同的序列称共享表
位(shared epitope)
同卵双生和异卵双生的发生率分别为30%和5%。
null 发病机理
病原体和遗传基因相互作用
①HLA的某些分子可作为病原体的受体
②病原体的抗原片段与HLA分子的氨基酸结合
③分子模拟学说:与疾病相关的HLA分子与病
原体具有相同结构的基因片段
如HLA-DR4某些亚型与EB病毒壳抗原(gP110)间
有一段相同的氨基酸序列
null抗原
↓ 分泌
巨噬细胞,淋巴细胞处理──→细胞因子IL,TNF,r-IF
与其细胞膜上HLA分子结合成复合物 ↓
↓
Th受体─→活化,激活B细胞 巨噬细胞,淋巴细胞活化
识别 ↓分化
浆细胞
↓
分泌大量Ig(包括RF)
↓
形成免疫复合物 关节滑膜炎症
↓ 激活胶原酶,破骨细胞
关节局部和关节外病变
关节软骨和骨破坏
null 病理
类风关的基本病理改变是滑膜炎。
急性期滑膜渗出,细胞浸润,滑膜下层小血管扩张。
慢性期滑膜肥厚,形成绒毛样突起的血管翳,造成
关节破坏、畸形、功能障碍。
血管炎可发生在类风关患者关节外的任何组织,可
累及中、小动脉或/和静脉。
类风湿结节是血管炎的一种表现,常见于关节伸侧,
受压部位的皮下组织,也可见于肺。结节中心为纤
维样坏死组织,外被以肉芽组织,期间含大量淋巴
细胞和浆细胞。
null 临床表现
一般表现:起病缓慢,乏力,不适,发热,
关节表现:
关节肿痛和手指晨僵可缓慢发展数周至数月。
对称性多关节肿痛:
近端指间关节(PIP),掌指关节(MCP),
腕,肘,肩,膝,踝,MTP
关节畸形:
Swan-neck, boutonniere, MCP尺侧偏斜
关节功能障碍:功能分为四级(ARA)
null 关节外表现
1、类风湿结节
2、类风湿血管炎:
白细胞破碎性血管炎,小静脉炎
坏死性血管炎
3、肺:
间质性变,蜂窝状,网状
结节样改变
胸膜炎
4、心脏:心包炎
5、神经系统:
关节滑膜增生压迫神经产生周围神经病变
腕管综合征, 多发性单神经炎
6、干燥综合征(Sjogren's Syndrome, SS)
7、Felty's综合征:
慢性RA, 脾肿大, 白细胞减少
null 实验室检查
轻至中度贫血
血沉增快, C反应蛋白增高, 活动性指标
RF,约80%的RA患者为阳性
IFANA,30-40%低滴度阳性
关节滑液:WBC 5000-20000/mm3
null 关节X线检查
分四期
I 期:关节端骨质疏松
II 期:关节间隙狭窄
III期:骨皮质虫蚀样破坏
晚期:骨性强直, 关节半脱位
null 诊 断
ARA,1987年分类标准
晨僵持续至少1小时,病程至少6周
有三个或三个以上的关节肿胀,至少6周
腕,掌指,近端指间关节肿至少6周
对称性关节肿至少6周
有皮下结节
X线摄片改变
RF(+)
以上七项中四项者即可诊断RA
null 治 疗
治疗本病的目的:
减轻关节肿痛
控制疾病发展达到临床缓解
促进已破坏的关节、骨的修复
null一、一般治疗
急性期休息,关节制动(急性期),
关节功能锻炼(恢复期),
物理疗法
null
二、药物治疗
(一)非甾体类抗炎药(NSAIDs):
为非特异性的对症治疗药物
主要通过抑制环氧化酶以减少
花生四烯酸代谢为前列腺素等
炎性介质,改善关节炎症
null 共同点
均为口服药
除奈普酮外均为酸类化合物
抑制胃粘膜前列腺素的合成,长期服
用后可出现胃肠道不良反应
久用该类药物后可出现肾间质性损害
null NSAIDs国内常用的有:
扶他林 25-50mg tid po
芬必得 0.3-0.6 Bid po
布洛芬 o.3-0.6 tid po
炎痛喜康片20mg qd po
消炎痛肛栓0.1 qN 肛
null
(二)疾病控制类药物:(DMARD)
甲氨喋呤7.5-20mg qw po
D-青霉胺0.125qd渐增至Bid-Tid至口服
量达500- 750mg qd
金制剂,国内口服金诺芬 0.3 Bid po
抑氮磺胺吡啶0.5Tid po
雷公藤多甙10-20mg tid po
null(三)肾上腺皮质激素
适用于有关节炎症状者以及关
节症状明显又不能为NSAIDs所
控制或DMARDs尚未起效时的
患者。
null下阶梯疗法:(Down Bridge)
null 三、外科手术治疗
滑膜切除,关节置换
null 系统性红斑狼疮
(Systemic Lnpus erythematosus, SLE)
null SLE是一典型的自身免疫性疾病
特征:
血清中有多种自身抗体,特别是抗核抗体存在
病变累及全身多种器官,尤其是皮肤和肾脏
发病机理与自身免疫有关,抗体参与免疫介导
的组织损伤。
发病以育龄女性多见,男:女=1:8
发病年龄18-35岁
美国发病率50/10万人
我国上海普查70.4/10万人 女性113.3/10万人
null病因:病因不明,与多种因素有关
一、遗传
SLE具有遗传倾向,近亲发病率为5-12%;异卵双生的发
病率为2-9%,同卵双生则高达23-69%;HLA-II类分子
(DR、DQ)与SLE的易感性和自身抗体的形成有关,
HLA-DR2、DR3的频率在SLE患者中明显高于正常人群,
HLA-DRB1*0803/DQA1*0103与抗磷脂抗体密切相关;
SLE的易感性是多基因性的,与HLA-III类分子C2、C4
亦有关,C4缺乏时SLE的患病率亦增高;我科与UCLA
协作进一步采用1q41-42区域内的多态性标记多元分析,
对该区域内疾病易感位点作精细定位。
null二、性激素
男:女≈1:8-9,大部分是育龄妇女,
妊娠可诱发本病。
SLE动物模型NZB/NZWF1雄鼠在新生
期阉割后,其发病率增高,与雌鼠发病
相似,给发病小鼠使用雌激素可加重病
情。
null 三、环境
感染:NZB/NZWF1小鼠组织中可分离出
C型RNA病毒,肾小球沉积物中查到抗C
型病毒抗体;狼疮病人血清中可找到12种
病毒的抗体;数千种逆转录病毒的序列存
在于狼疮病人的基因组中。
紫外线:40%的SLE患者有光过敏;紫外
线照射使皮肤组织DNA转化为胸腺嘧啶
二聚体,因此免疫原性增强。
null 食物:猕猴饲以苜蓿可产生狼疮样症状,
香菜、芹菜致光过敏,香菇含肼,可引
起DLE。
药物:药物进入人体后改变自身细胞使
之成为自身抗原,如药物普鲁卡因酰胺、
肼苯哒嗪、氯丙嗪、甲基多巴、异烟肼
等,有人服后出现狼疮样症状和抗组蛋
白抗体。
null发病机理:
至今尚未清楚
null一、免疫耐受(Immune Tolerance)异常
淋巴细胞不能正确识别自身组织,出现
自身免疫反应
二、细胞免疫异常
T helper/T suppressor(Th/Ts)细胞数量和
功能异常;T细胞所分泌的细胞因子有异
常;血清中白细胞介素2受体(IL-2R)水平
增高,肿瘤坏死因子TNF上升或下降
三、体液免疫异常
B细胞多克隆激活,诸多自身抗体产生。
null 病理:受损组织为炎症和炎症后改变,以血管
炎或血管病变为主特征性的组织病理学
改变:
苏木紫小体:LE细胞,炎症区内都可找到;
“洋葱皮样”病变:动脉周围向心性纤维增生;
疣状心内膜炎:心瓣膜或腱索上形成赘生物
null 临床表现
一、皮肤、粘膜:发生率80%
蝶型红斑或颧部对称性红斑,水肿性、不
规则,表面光滑
盘状红斑:不规则圆型,边缘隆起
指端及指(趾)甲周红斑
雷诺氏现象(15-20%)
口鼻腔无痛性溃疡,鼻中膈可穿孔
脱发:斑秃、稀发、狼疮发、全秃,可能
是疾病活动、复发的第一个症状
null二、关节肌肉:
80-90%累及关节,常为首发症状
应与RA鉴别:
浸蚀性关节炎-RA
非浸蚀性关节炎-SUE
50%有肌痛
null三、浆膜:
浆膜炎为常见的临床表现
胸膜炎(单或双侧)30% 渗出液:
心包炎 30% 细胞数 ↑ 蛋白↑
腹膜血管炎 5% 补体 ↓ LE(+)
null 四、肾脏:
SLE常累及肾脏,临床尿液异常约50-70%
轻型肾炎:仅有蛋白尿,管型尿,镜下血尿
肾病综合征:大量蛋白尿低蛋白血症,高度水肿
慢性肾炎:程度不等的水肿,高血压,蛋白尿,
肾功能不全
尿毒症:为LN的终末期
急性肾炎:面部浮肿,尿少,一过性高血压,蛋
白尿、血尿,红细胞管型尿,一过性氮质血症
远端肾小管酸中毒:尿浓缩,酸碱调节功能不全
null五、心脏:
心包 导致心力衰竭
10%心肌 肺动脉高压
心内膜
六、肺:
狼疮性肺炎10% 游走性斑状浸润阴影
间质性纤维化 5%:二下肺网状病
null 七、消化道:
胃肠道血管炎-腹泻呕吐,急腹
诊,胰腺炎
肝脾肿大,20-30%
狼疮肝:肝功损害,有或无黄疸
null八、神经系统:20%NS损害
器质性脑综合征:定向,认识,记忆,
计算功能障碍
精神障碍:癫痫样发作,CSF:蛋白↑
轻度细胞数↑
CNS损害预示病变活动,
病情危重
null九、淋巴结:
50%无肿性,轻或中度淋巴结肿大,
病理活检示:坏死性淋巴结炎病变
十、血液系统:
6-15%可有“ 自免溶”性贫血,直接
或间接Coomb’s(+),网织红细胞↑;
5%有严重血小板↓,PAIgG,PAIgA,
PAIgM↑;
50%有白细胞数↓,2-4109/L;
最常见的血液异常是正色素细胞性贫血
null 诊断:美国SLE诊断标准(ARA,1982年修订)
颧部红斑
盘状红斑
光敏感红斑
口腔溃疡
非浸蚀性关节炎
浆膜炎、胸膜炎或心包炎
肾炎,蛋白尿>0.5g/d或细胞管型
神经系统异常:神经异常或抽搐
血液学异常:溶贫或WBC↓(<4000/mm3)或淋巴细胞↓
(<1500/mm3)或BPC↓(10万/mm3)
免疫学异常:LE(+)或抗ds-DNA(+),抗Sm(+)或华
康氏试验假阳性、补体↓
抗核抗体(+)
上述11项标准中有4项或4项以上符合者可诊断为SLE
null SLE治疗原则:
原发性SLE病因未明,尚难根治,目前的治
疗目的是:使患者临床上缓解或应用少量的
药物下参加工作
SLE的关节炎、口腔溃疡、皮疹或胸膜炎属
较轻的临床表现;但弥漫性肾炎、CNS、溶
贫及血小板减少性紫癜是疾病严重的表现
null治疗方案和剂量必须个体化
要经常评估所选治疗药物和剂量对患者
的风险/效果比率。必须在抑制病情活
动和药物副作用(风险)之间,摸索最
适宜的治疗剂量
null 治疗SLE的常用主要药物
药物分类 用 量
抗症药 氯喹 0.25qd po
羟氯喹 0.2-0.4 qd po
皮质激素
强的松 小剂量<15mg/d
中剂量 ~40mg/d
大 量 ~120mg/d
甲强龙冲击 200-500-1000mg/d×1-3天
null免疫抑制剂:
Azathiprine 1-2.5mg/kg/d po
CTX 1-2.5mg/kg/d po
CTX针 0.4-1g/M2(体表面积)
每月一次或每二、三月一次
CB1348 0.1-0.2mg/kg/d po
VCR 2mg/M2 V gtt 每周一次 ×4次
环胞霉素(CsA)<5mg/kg/d po
NSAIDs
扶他林 25-50mg tid po
芬必得 0.6 Bid po
肠溶阿斯匹林 50-75mg/d po
消炎痛肛栓 0.1 qN 纳肛