慢性荨麻疹治疗指南－2007

nullnull内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答null荨麻疹又称“风疹块”。是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现一种局限性水肿反应 临床上现为大小不等的风团伴瘙痒，有时可伴有腹痛、腹泻和气促等症状 慢性荨麻疹是指上述风团伴瘙痒几乎每天发生，并持续6周以上者。少数慢性荨麻疹患者也可表现为间歇性发作（每周至少发作两次，持续至少6周）内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答null内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答肥大细胞活化及活化后事件决定荨麻疹的发生发展肥大细胞活化及活化后事件决定荨麻疹的发生发展肥 大 细 胞 活 化脱颗粒细胞因子和趋化因子合成白三烯和前列腺素的合成组胺 TNF-α 蛋白酶 蛋白聚糖血管扩张、真皮水肿活化的肥大细胞在6－24小时内产生大量的细胞 因子和趋化因子，在荨麻疹的迟发相中起作用。 IL-1和TNF-α是炎症初期产生的细胞因子，可 以活化内皮细胞，趋化白细胞，使得其他的细胞 产生更多的细胞因子肥大细胞活化数小时内，花生四烯酸通过 脂氧合酶途径和环氧化酶途径合成白三烯 和前列腺素肥大细胞脱颗粒前后肥大细胞脱颗粒前后内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答null内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答诊断与鉴别诊断之流程图诊断与鉴别诊断之流程图荨麻疹性血管炎荨麻疹性血管炎荨麻疹性血管炎又称“低补体血症性血管炎” 基本损害为风团，持续时间较一般荨麻疹长，可持续24小时以上 皮损疼痛，瘙痒不明显，消退后常遗留鳞屑和色素沉着 伴发热、关节痛、血沉快及持久而严重的低补体血症; 实验室检查：血清补体降低 组织病理学特征：白细胞破碎性血管炎，伴真皮浅层水肿 一般抗组胺药物无效 感染性荨麻疹感染性荨麻疹细菌感染 慢性感染，以鼻窦炎、中耳炎、牙周病、扁导体炎等常见 高热、大块风团的表现可能是金葡菌败血症，应重视 病毒感染 乙型肝炎常引起荨麻疹血管炎 其他如EB病毒及其他上呼吸道病毒也可出现荨麻疹 皮肤真菌感染 例如念珠菌感染 寄生物中的旋毛虫感染（点免疫联结法可确诊） 感染性荨麻疹感染性荨麻疹幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌的根除可显著缓解荨麻疹的症状 在抗幽门螺杆菌的治疗中，如果第一次的三联治疗失败，治疗需重复，如果仍不成功，需进行长期的四联疗法 对一些病例可做耐药菌株试验可帮助指导选择合适的抗生素 尽管治疗方法很多，但仍有20％的失败率 在治疗开始后4－6周应进行呼吸试验或胃镜检查复查 患者服用抗生素或质子崩抑制剂可能会导致假阴性，需注意自身免疫性荨麻疹自身免疫性荨麻疹 自身血清皮试（ASST）阳性提示存在自身免疫机制； 该试验的敏感性约为70%， 特异性为80%。； ASST操作简便，可在门诊常规使用 方法：在未受累部位（通常可选前臂内侧）皮内注射0.05 ml新鲜血清，以皮内注射生理盐水作为阴性对照。 风团直径至少较盐水产生者大1.5mm即为阳性 ASST只是筛查诊断，并不能确诊自身免疫性荨麻疹，确诊需要进行体外实验 在试验前，病人应签署知情同意书 自身免疫性甲状腺炎所导致的荨麻疹 给予甲状腺素或甲状腺粉治疗可在12周后显著缓解临床荨麻疹的评分 人工荨麻疹/皮肤划痕症人工荨麻疹/皮肤划痕症以指甲或钝器在皮肤划过皮肤后，局部隆起，呈现风团性划痕，血清组胺水平增高。 迟发性皮肤划痕症约在皮肤划痕3－6小时后出现风团红斑，持续24－48小时，可同时伴有即刻型皮肤划痕症。迟发型皮损不只是一条，常沿划痕形成小段或点，损害较深或宽，甚至向两侧扩散成块。局部可有发热、压痛感。迟发性压力性荨麻疹迟发性压力性荨麻疹皮疹发生于皮肤受压后4－6小时； 表现为局部深在疼痛性肿胀，易发生于掌、跖或臀部，通常持续8－12小时； 发作时可伴寒战、发热、头痛、关节痛、全身不适和轻度白细胞增多。 冷性荨麻疹冷性荨麻疹家族性 罕见； 皮损非风团，为红斑或红斑性丘疹，可有灼痛感，持续数日； 冰块刺激无组胺释放。 获得性： 接触冷风、冷水或冷物后，暴露或接触冷物部位产生风团或斑状水肿； 重者可有手麻、唇麻、胸闷、心悸、腹痛、腹泻、晕厥甚至休克等； 冰块激发试验阳性。 冰水试验（激发试验） 冰水试验（激发试验） 热性荨麻疹热性荨麻疹局部热性荨麻疹 局部皮肤受热后可在数分钟后出现风团； 可见血清组胺浓度增高。 延迟性家族性局部热性荨麻疹： 风团在受热后1－2小时发生，边缘锐利，于4－6小时最明显，持续12小时； 幼年开始发病。 振动性荨麻疹/血管性水肿振动性荨麻疹/血管性水肿多发生于组织疏松处如面部（嘴唇、眼睑）、舌、咽、喉、手、足、外生殖器或肢体某侧； 起病突然，为突然发生的局限性肿胀，累及皮下组织，边界不清，肤色正常或淡红，有时稍有胀痛感，约数小时消退； 多为单发，偶发于两处以上，亦可在同一部位反复发作； 发生于喉头粘膜时，可有气闷、喉部不适、声嘶、呼吸困难，甚至窒息、死亡。胆碱能性荨麻疹胆碱能性荨麻疹多见于青年，由于运动、受热、情绪紧张、进食热饮或乙醇饮料使躯体深部温度上升，促使乙酰胆碱作用于肥大细胞而发生； 皮疹特点为除掌、跖外发生泛发性1－3mm的小风团，周围有明显红晕； 运动和热水浴试验阳性。日光性荨麻疹日光性荨麻疹皮肤暴露于阳光数分钟后，局部迅速出现瘙痒、红斑和风团，风团发生后，约经1至数小时消退； 光敏试验有助于该病诊断。接触性荨麻疹接触性荨麻疹表现为荨麻疹、血管性水肿或过敏性休克； 一般在接触数分钟后起风团，可在局部或超出局部范围发生荨麻疹； 可用致敏物质开放斑贴于正常皮肤，15－30分钟后如发生风团即可确定。内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答治疗原则治疗原则 减轻症状 提高患者生活质量 减少药物副作用null荨麻疹的治疗一般应遵循以下三个基本环节： 病因治疗 抗组胺治疗 针对组胺及其H1受体的的治疗 针对迟发相的炎性介质及其受体的治疗 抑制肥大细胞释放介质null病因治疗详细询问病史是为病人发现刺激因素和可疑病因的最重要的方法。 正确认识和评价临床的筛选变应原方法，特异性IgE的检测只适用于少数IgE介导的荨麻疹患者。  对物理性荨麻疹患者，通过减轻其物理刺激因素并采取适当的措施可以改善临床症状。（例如对压力性荨麻疹进行减压）null对与感染和/或炎症介质相关的慢性荨麻疹，如有关抗生素联合抗幽门螺杆菌的治疗对与幽门螺杆菌相关性胃炎相关性荨麻疹有较好的疗效。 对寄生虫病和癌症或者食物和药物不耐受引起的荨麻疹，灭虫、去除肿瘤病灶、避免食用或服用可疑食物或药物也起到治疗作用或者至少对患者是有帮助的。 鼓励患者记日记（食物日记）是找到刺激因素或可疑病因值得推荐的方法。病因治疗null发现有可疑药物，应该完全避免（包括化学结构相似的药物）或必要时用另一种药物代替。 建议对物理性荨麻疹的治疗避免接触相应的物理刺激。 清除FcεRIα自身抗体。 IgE介导的食物过敏要尽可能避免特异的食物过敏原。应注意到有一些天然食物成份或某些食品添加剂可以引起非变态反应性荨麻疹。（假过敏反应） 病因治疗null抗组胺治疗 ——针对组胺及其H1受体的治疗第一代抗组胺药 治疗荨麻疹的疗效确切，但因中枢镇静作用，抗胆碱能作用等不良作用限制其临床应用。 在注意其禁忌征、不良反应及药物间相互作用等前提下，仍可作为治疗荨麻疹的一种选择，如苯海拉明、马来酸氯苯那敏（扑尔敏）、赛庚啶、去氯羟嗪等。 胆碱能荨麻疹可使用有抗胆碱能副作用的第一代抗组胺药null第二代非镇静类或镇静作用较低的抗组胺药 对组胺H1受体的亲和力有了较大的提高。 分子量增大和药代动力学的改变减少了每天的用药次数，提高了治疗的依从性和荨麻疹患者的生活质量。 具有较好的安全性，如咪唑斯汀、氯雷他定和及地氯雷他定、依巴斯汀、依匹斯汀、西替利嗪和左旋西替利嗪、曲普利嗪、非索非那定等应做为治疗荨麻疹的一线用药。 不同患者个体对非镇静作用类H1-抗组胺药的反应不同。抗组胺治疗 ——针对组胺及其H1受体的治疗抗组胺药物是目前唯一批准有治疗荨麻疹适应症的药物null对急性荨麻疹可选用其中的1-2种。 如发病急、皮疹广，有呼吸困难倾向者，立即皮下注射0.1%肾上腺素0.3～0.5ml，然后用糖皮质激素如泼尼松、地塞米松和氢化可的松等内服或静脉滴注，根据患者的症状，用量相当于泼尼松0.5～2.0mg/kg.d，可与抗组胺药物同时应用。抗组胺治疗 ——针对组胺及其H1受体的治疗null对于慢性荨麻疹可根据风团发生的时间决定给药的时间。 如晨起风团较多，则临睡前应给予稍大剂量 临睡时风团多，则晚饭后给予稍大剂量 风团控制后，可持续服药月余，然后逐渐减量。 一种抗组胺药物无效时，可同时给2种药。（或换用） 对顽固性荨麻疹可试用H1受体拮抗剂与H2受体拮抗剂如西米替丁、雷尼替丁等联合应用，仍需进一步的临床循证医学证据。 有研究表明大剂量（2-4倍剂量）的抗组胺药对有些患者有益，但需要进行进一步的临床循证医学的证据。因此，如临床上考虑要用的药物剂量超过生产商的推荐剂量时，需要病人知情同意。抗组胺治疗 ——针对组胺及其H1受体的治疗null新一代的非镇静作用类或镇静作用较低的抗组胺药（如咪唑斯汀等）还具有抗迟发相的炎性介质及其受体的抗炎作用，例如抑制嗜碱细胞和肥大细胞释放细胞因子和白三烯B4（LBT4）的作用。小鼠试验证实，组胺和LBT4间有协同作用，当单独注射低浓度上述两种物质在小鼠皮肤时，对白细胞粘附仅有较小作用，但当二者一起注射时，白细胞粘附能力可增加2000多倍抗组胺治疗 ——针对迟发相的炎性介质及其受体的治疗自身免疫性荨麻疹的治疗自身免疫性荨麻疹的治疗目前的治疗方法是血浆置换和大剂量静脉注射免疫球蛋白。 ASST阳性的患者硫化白三烯（SLT）的产生高于皮试阴性的患者，而SLT导致风团反应的作用比组胺作用强100倍。 经典的非嗜睡性抗组胺药对自身免疫性荨麻疹的疗效不佳，可选用有抗炎作用的抗组胺药物进行治疗，例如咪唑斯汀。 咪唑斯汀对血清产生的SLT有明显的抑制作用。null抑制肥大细胞释放介质肾上腺皮质激素有较强的抑制肥大细胞介质的作用，但必需长期使用较大剂量，不良反应限制其临床应用。 酮替芬是较强的肥大细胞稳定剂，因其镇静作用而限制临床的应用。 体外试验咪唑斯汀、曲尼斯特、氯雷他定和西替利嗪也有一定的抑制肥大细胞释放介质的作用。 环孢素对抑制肥大细胞介质的释放也具有直接的作用，但因为该药不良反应发生率较高，所以不推荐作为治疗措施。 PUVA和NB-UVB减少了真皮上层肥大细胞的数量，并且已经成功地应用在肥大细胞增生症的治疗中，对难治性慢性荨麻疹治疗有帮助。也可试用UVA或UVB与上述有抑制肥大细胞释放介质作用的抗组胺药联合治疗。nullnull内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答咪唑斯汀—独特的化学结构咪唑斯汀—独特的化学结构化学名：咪唑斯汀 商品名：皿治林咪唑斯汀—独特的专利缓释技术咪唑斯汀—独特的专利缓释技术50-70%的药物1小时内快速释放，剩余药物逐渐释出咪唑斯汀—独特的药代动力学咪唑斯汀—独特的药代动力学50%-70%药物1小时内快速释放，达到最大血药浓度，实现服药后快速控制症状null咪唑斯汀的双相作用Ref: Benavides J, et al. Arzneim-Forsch/Drug Res 1995;45:551-80 抑制肥大细胞释放组胺的作用 强大的与组胺竞争H1受体的能力 抑制5-脂氧合酶，减少迟发相白三烯生成的作用咪唑斯汀的抗组胺强度咪唑斯汀的抗组胺强度咪唑斯汀对风团的抑制作用持续24小时，相比氯雷他定和西替利嗪更强Ref: 朱大勋.中华皮肤科杂志,2001;3:219-20咪唑斯汀对组胺诱导风团的抑制优于单纯抗组胺药咪唑斯汀对组胺诱导风团的抑制优于单纯抗组胺药全国多中心随机双盲组胺点刺试验Ref: 支玉香,张宏誉.中华皮肤科杂志;2003;36(7):407-408咪唑斯汀对白三烯合成的抑制作用咪唑斯汀对白三烯合成的抑制作用Ref： Tristram Gparslow,et al.Medical Immunology.10 edition.McGraw-Hill Companies.Inc.U.S.Anull咪唑斯汀对5-酯氧合酶的抑制作用Ref: sudod, et al. jpnpharmacol Ther 1998;26:155-7null咪唑斯汀有效控制花生四烯酸诱发鼠爪水肿，氯雷他定和西替利嗪无此作用Ref:付萌等. 国际过敏与临床免疫学 2001;(suppl 1):221.****鼠爪水肿体积差（mL）null咪唑斯汀有效控制花生四烯酸诱发鼠爪水肿，地氯雷他定和依巴斯汀无此作用Ref:付萌等. 临床皮肤科杂志 2004;33(11):662-664.鼠爪水肿体积差（mL）null咪唑斯汀显著减少前炎症因子TNF-a的释放Ref:Bousquet J. Allergy 2000;55:96.null咪唑斯汀抑制中性粒细胞移行Ref: Vargaftig B B. Int Acad Blomed Drug Res 1993;6:27-32.null咪唑斯汀抑制抗原诱导的嗜酸粒细胞在皮肤中的浸润 Ref: Yamada N. Jpn Pharmaco Ther 1998;26:151-154.null咪唑斯汀独特的药理学特性强效，高选择性H1受体拮抗剂： -稳定肥大细胞，减少组胺释放 -高亲和力结合H1受体 明确的抗炎症机制： -抑制炎症介质： 5-脂氧合酶抑制剂，且为剂量依赖性 -抑制细胞因子： TNF-a，细胞间黏附分子-1，GM-CSF -抑制炎症细胞的移行和浸润： 嗜酸粒细胞，中性粒细胞 咪唑斯汀治疗急性荨麻疹的疗效咪唑斯汀治疗急性荨麻疹的疗效症状积分下降指数= [（治疗前积分-治疗后积分）/ 治疗前积分]X100%咪唑斯汀治疗急性荨麻疹1小时起效明显优于其它抗组胺药，24小时维持作用有明显优势* 治疗后1小时， 咪唑斯汀与各组比较p<0.05 治疗后3/6小时， 咪唑斯汀与氯雷他定比较p<0.05 治疗后24小时， 咪唑斯汀与西替利嗪比较p<0.05吴艳等. 医药导报;2002:21(6):348-349 h咪唑斯汀治疗急性荨麻疹起效迅速咪唑斯汀治疗急性荨麻疹起效迅速1小时内，咪唑斯汀快速缓解82%的急性荨麻疹患者瘙痒、风团和红晕症状起效率=（痊愈例数+显效例数+进步例数）/可供疗效评价的总例数X100%Ref: 咪唑斯汀治疗急性荨麻疹全国多中心临床协作组. 中华皮肤科杂志 2007;40(9):524-2682%咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的疗效咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的疗效治疗后，咪唑斯汀组荨麻疹发作持续时间的降低优于氯雷他定组Ref: F. Leynadier, et al. European Journal of Dermatology;10(3):205-11null咪唑斯汀长期用药观察Ref: Lorette G et al. JEADV 2000;14:83-90咪唑斯汀显著改善慢性荨麻疹患者总体不适感，改善持续12个月N=211咪唑斯汀的安全性咪唑斯汀的安全性咪唑斯汀的代谢途径Ref: 1. 皿治林产品说明书 2. Chaufours, et al. Clin Exp Allergy 1999;29(suppl 3):206 3. 氯雷他定（原研发）中文产品说明书 4. Luck JC & Evard HM. J Allergy Clin Immunol 1995;1266 5. Good AP, et al. Am J Cardol 1994;74:2027 6. 地氯雷他定（原研发）中文产品说明书null健康志愿者服用4倍于治疗剂量的咪唑斯汀，在第1天和第7天全天观察，心脏QT间期未受影响，与安慰剂比较无显著性差异咪唑斯汀具有卓越的心脏安全性Ref: M.C.Delauche-Cavallier et al. Clinical and Experimental Allergy. 1999;29(Suppl 3):206-11P=NS内 容内 容定义 病因 发病机制 分类 诊断与鉴别诊断 治疗 咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗 常见问题解答问题1－慢性荨麻疹长期治疗的时间界限以及抗组胺药 物长期使用的安全性问题1－慢性荨麻疹长期治疗的时间界限以及抗组胺药 物长期使用的安全性慢性荨麻疹的长期治疗没有一个明确的时间界限，建议医生根据个体化的原则，摸索到最佳控制剂量，逐步减量，根据病人的治疗情况来决定治疗时间。 关于长期治疗的安全性，从专家个人经验，目前有些病人有使用抗组胺药物1－2年的，安全性都非常好，鉴于目前的抗组胺药物上市时间都很长，没有明显的可见的副作用出现。 皿治林治疗12个月，患者症状持续改善，同时安全性非常的好。问题2－关于增加抗组胺药物剂量的问题，包括增加剂 量的前提，增加剂量的安全性问题2－关于增加抗组胺药物剂量的问题，包括增加剂 量的前提，增加剂量的安全性首先增加剂量是个别病人的情况，而不应该是普遍情况。 增加剂量是单用抗组胺药物无效，或者联合使用抗组胺药物无效的情况下，同时考虑到医生自我保护，必须获得病人的知情同意的情况下才可以使用。 专家提到，除了阿司咪唑和特非拉丁有心脏毒性外，目前临床常用的抗组胺药物都有很好的安全性，目前使用的抗组胺药物在上市前都做过动物的毒性试验，往往是目前临床治疗剂量的上百倍才会产生毒性，治疗剂量与中毒剂量差别非常大，因此，增加剂量应该是很安全的。问题3－慢性荨麻疹长期治疗过程中，减量维持的方法问题3－慢性荨麻疹长期治疗过程中，减量维持的方法目前在慢性荨麻疹治疗中，医生在病人病情被稳定控制后，会采用阶段式逐步减量的方法。 具体措施是采用逐步增加间隔服药时间（比如隔两日或者隔三日）或者减少每日服药剂量（减半或者三分之一）的两种方法。 同样，减量没有标准方法，建议医生让病人自己留心观察症状控制情况，根据病人反馈，来找到最佳的减量方法。问题4－部分临床使用的免疫调节剂的评价问题问题4－部分临床使用的免疫调节剂的评价问题在指南中，没有提到目前临床医生使用的免疫调节剂的使用，比如转移因子，胸腺肽等。 目前临床应用的免疫调节剂，没有临床严格的随机双盲的方法对照研究证明有效，因此，建议医生根据自己的经验来做判断。 问题5－不同抗组胺药物搭配使用的问题问题5－不同抗组胺药物搭配使用的问题建议在使用两种以上的抗组胺药物搭配使用的时候，用不同结构的抗组胺药物搭配使用，而不是同种的结构的抗组胺药物搭配。 不同的抗组胺药物其选择性可能是有差异的，不同的结构搭配，能够更加全面的作用。谢 谢！谢 谢！