痛风与高尿酸血症

痛风与高尿酸血症 痛风与高尿酸血症 摘要：痛风是尿酸单钠结晶在关节或软组织的沉积。它发展的四个阶段分别是：无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期和痛风石形成。30岁至50岁是痛风发病的高峰时期，男性发病率高于女性。无症状性的高尿酸血症无需药物治疗，但应当指导患者通过改变饮食或生活习惯来降低血尿酸水平。痛风急性发作最常发生在脚的第一跖关节，其它的关节也常常受累。其确诊必需使用偏振光显微镜对关节穿刺抽吸术取出的关节滑液进行观察，只有发现双折射的尿酸结晶才可以诊断。治疗药物主要包括非甾体抗炎药（NASID），秋水仙碱和镇痛药物。如果患者没有合并并发症，首选NSAID类药物治疗。 临床痛风是由尿酸单钠在关节和肌腱沉积引起的一组临床症状所组成。其发展常经过四个阶段：无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期和痛风石形成。在关节滑液中发现尿酸单钠结晶是诊断痛风的必要条件。无症状性的高尿酸血症相当常见，而且一般无需治疗。NSAID类药物是痛风急性发作最常用的治疗手段，但在老年患者中需慎用，禁用于合并肾脏病、消化性溃疡以及近期使用过抗凝药物的患者。糖皮质激素是此类病人的首选药物。痛风急性期和慢性期的治疗策略是不同的。 流行病学 痛风性关节炎是40岁以上的男性患者发病率最高的一种炎性关节疾病1，1983年至1985年的国家健康调查资料表明，患者自发的痛风发病率男性为13.6/1000人，女性为6.4/1000人。这些数据提示发病率较1969年增长近3倍2。与此相反，经过医生诊断的痛风发病率却始终较低，男性为5.0~6.6/1000人，女性为1.0～3.0/1000人3，4。 临床表现 无症状性的高尿酸血症 无症状性的高尿酸血症不伴有痛风性关节炎、肾结石的血尿酸水平异常增高状态。高尿酸血症是指血清尿酸浓度超过7mg/dl（416μmol/l），即尿酸在血浆在达到过饱和状态的浓度。5 尽管痛风性关节炎发生在高尿酸血症时期，但并不是说高尿酸血症就等同于临床痛风。有学者在“标准年龄研究”中对2046名健康男性进行15年的血清尿酸随访测定6，发现痛风性关节炎五年的累积发病率在血尿酸≤475μmol/l的人群中为2.0%，在535μmol/l~595μmol/l的人群中为19.8%，≥595μmol/l的人群中为30%。 高尿酸血症的的患者更容易发生痛风和肾结石，但临床上却不主张治疗，它的重要意义在于提示临床医生应该去寻找高尿酸血症的原因。（见表1） 痛风急性发作 痛风急性发作表现为突发的关节疼痛、红肿及活动受限。17世纪的英国医生Thomas Sydenham根据自己的经历对痛风急性发作所做的描述对现在一样适用，并被广泛引用：“患者很安祥的上床睡觉，大约凌晨2点钟他被大拇趾剧烈的疼痛所惊醒，或者少数情况在疼痛发生在脚后跟、脚踝、足背。这种疼痛做断骨般的剧烈……接下来，患者感到寒战、低热，疼痛越发的剧烈……此时这只脚已经不能承受被子的重量，屋里的人走动引起的地板的颤动也使得疼痛更加难忍……”7 痛风急性发作最常风于30至50岁的患者8，近90%的初次发病者是单关节病变。超过半数的患者在下跖趾关节最先受累，图1为足痛风发作的情况。关节受累依发病频率依次是跖趾关、足背、脚踝、膝盖、腕关节和手指。 女性常于绝经期以后发生，其发病年龄较男性更晚，并且其患高血压、肾功能不全和使用利尿剂的比率均是男性的两倍9。而发病年龄小于30岁的男性或者绝经前的女性，其临床表现常不典型，此时医生需考虑是否患有先天性酶缺陷和肾脏疾病。 痛风间歇期 在痛风急性发作恢复以后，患者再次进入疾病的无症状时期，即间歇期。此时，医生应该重点寻找高尿酸血症的继发因素。需评估患者目前所服用的所有药物，寻找是否有加重高尿酸血症的药物（如利尿剂），同时需对患者进行饮食教育，使患者避免食用高嘌呤的食物（表2）。也应该劝告患者限酒，建议肥胖患者逐渐减轻体重。 复发的痛风性关节炎 随着时间的推移，痛风的再次发作变得越来越频繁，近60%的患者在头一年内痛风会再次发作，有78%的患者在头两年内再次发作。只有7%的患者可以在10年内不再发作10。 多关节受累也越来越频繁，并且表现越来越像其它类型的关节炎。痛风性关节炎可以表现类似于类风湿关节炎，但可以多个小关节受累，并且位于伸肌腱表面的痛风石可以酷似类风湿结节，有30%患痛风石的患者血清中类风湿因子可呈低滴度阳性，为些增加了诊断上的困难11。接受利尿剂治疗的绝经后的妇女容易在手的骨性关节炎好发部位形成痛风石，临床表现类似于“侵蚀性的骨性关节炎”（图2）。这些情况在急性关节炎的患者中需注意鉴别，此时，从关节滑液中找到尿酸盐结晶是相当必要的，单单依据临床表现、血尿酸增高以及对NSAID药物治疗的疗效来确立诊断是绝对不够的，这样很容易导致误诊。 慢性痛风石形成 痛风石是尿酸盐白垩样的沉积，它完全可以被X线显现并且可以发生于任何部位。最常见的部位是手脚的关节，耳廓、肘关节、跟腱等处是稍少见但却较经典的部位。关节处的痛风石可导致骨质破坏和慢性继发性骨性关节炎。从痛风初次发作到痛风石形成这一时间可以为3至42年不等（平均时间为11.6年）13。尿酸盐沉积以及痛风石形成的机率与高尿酸血症的程度和持续时间有关10。痛风石更易发生于：多关节受累者、血尿酸浓度＞535μmol/l者、发病较早者（如小于40岁）14。 诊断 在治疗开始前准确诊断十分重要，此常需要进行关节腔穿刺抽液术及关节液检查以证实尿酸盐结晶的存在。只需要穿刺针内的极少量关节液就可以通过偏光显微镜进行此项检查（图3）。为了证实其双折光的特性，需应用具有红色补偿器及旋转功能的显微镜。尿酸盐结晶是亮的（强双折光性）、针芒样并于补偿器长轴平等时显黄色（暗双折光）。 即使没有偏振光显微镜，针芒样的尿酸盐结晶也可以被普通的显微镜观察到，特别是当结晶位于白细胞内时，此时它的形状更像一个橄榄。（图3，左） 确定尿酸盐结晶的存在相当必要，这样可以避免合并有高尿酸血症的骨性关节炎患者被误诊为痛风，以及误用别嘌呤醇来治疗15。此外，类风湿关节炎、焦磷酸钙沉积症、脊柱关节病和骨性关节炎均有可类似于痛风性关节炎的表现16。 治疗 痛风治疗的三个目标是缓解疼痛，预防复发，防治尿酸于关节、肾脏或其它部位沉积导致的并发症。对于无症状者无需监测尿酸，仅存在高尿酸血症者也不必使用降尿酸药物，相关的危险因素如肥胖、高胆固醇血症、饮酒及高血压需进行干预。 痛风急性发作 痛风急性发作有四种治疗方法：NSAID类药物、秋水仙碱、糖皮质激素和镇痛药物。（表3、图4）。 NSAID类药物是无并发症患者的首先治疗方法。吲哚美辛是第一个应用于痛风治疗的NSAID类药物，其它药物包括布洛芬、萘普生、奇诺力、吡罗昔康、酮洛芬也相当有效17。在发作时给予最大剂量，并使用至疼痛缓解24小时后，然后迅速在2至3天内减量。 选择哪种NSAID类药物并不是最主要的，最主要的是如何尽早的开始治疗。超过90%的患者于治疗后的5～8天内症状完全消失18。然而此类药物也有一定的副作用，它常禁用于消化性溃疡、肾功能衰竭、肝病、失代偿性心力衰竭及服用抗凝药物的患者19，20。老年患者更易发后副作用21。 秋水仙碱是一种从秋水仙的根中提取出来的一种抗有丝分裂类药物，它也是最早就用于痛风治疗的药物之一。尽管此药治疗效果很明显，但80%的接受治疗的患者会出现恶心、呕吐、腹泻等消化道副作用22。而且，它对于一些发病时间已较久的患者治疗效果可能欠理想。也可以静脉应用秋水仙碱，但此药治疗-中毒比率很窄。这种方法禁用于肝、肾均有损害的者、肌酐清除率小于10ml/minute per 1.73m2者、胆道梗阻的病人或者近期曾口服过秋水仙碱的患者。不适当的静脉用药还可以引起骨髓抑制、肾衰、DIC、血管外渗引起的组织坏死及死亡等。 已有有关静脉应用秋水仙碱引发全身毒性反应的报道22。自从其它毒性较低的的药物应用以来，有合并症的痛风患者较多采用糖皮质激素、止痛药物，静脉应用秋水仙碱已越来越少。静脉应用秋水仙碱时，常将1到2毫克溶于20ml生理盐水中，推注时间要超过1小时。如果患者症状不缓解，可于6小时后再应用1mg。一旦开始应用静脉制剂，必须停用口服片剂，而且由于其排泄极慢，一个星期内都不可以再次使用。 糖皮质激素包括关节内注射制剂、静脉制剂、肌肉注射及口服等途径、类型均可有效治疗痛风急性发作。关节受累时，可进行关节腔内注射治疗可以将副作用发生的机率降到最低。但该关节在治疗前更应该进行关节穿刺抽液检查尿酸结晶或进行关节液培养。 ACTH也可用于治疗痛风急性发作。用法是40IU肌肉注射，第8小时重复一次，直至24小时，效果类似天一日三次的50mg的吲哚美辛23，24。 尽管ACTH疗效明显，但它需要重复注射，并且不能用于肾小腺轴受抑制的情况，如之前曾应用全身性的皮质激素。ACTH并不比全身激素更有效。有研究对肌注ACTH40IU及曲安奈德60mg进行了比较发现，两种治疗方法均有效25。15位患者中有9位需要ACTH至少重复注射一次，与之对应的数据是曲安奈德组16位中仅有5位需要重复注射。曲巡奈德60mg同样相当于一日三次的吲哚美辛26。曲安奈德更适用于对NSAID类药物禁忌者。 一般来讲，单次注射曲安奈德往往即可缓解症状，但对于多个关节受累或发病时间较长的患者可能需要重复用药。当这种情况可以估计的时候可给予口服泼尼松治疗。另外一种有效的用法是第一天使用0.5mg/kg泼尼松，之后每日减少5mg。这种方法常常需要应用一周时间。 间歇期 1936年首先有人提出小剂量的秋水仙碱可以预防痛风性关节炎27。风湿病家常会从开始即联合其它降尿酸药物一起应用小剂量的秋水仙碱（从0.6mg到1.2mg）。但是这种方法并没有得到社区医生的普遍认可28，29。对于可以耐受秋水仙碱治疗的患者，预防性治疗是很有效的，约有85%预防急性发作30。它必须联合降尿酸药物治疗。此药物本身并不能减少尿酸沉积及组织损害31。应当使用小剂量秋水仙碱至血尿酸降至安全水平并保持稳定，并且需要患者3-6个月内没有痛风发作。预防性治疗中断后极易使症状再发。但是，大多数患者可以长期服用降尿酸类药物。如果患者不能耐受秋水仙碱，那么可以选择一种NSAID来代替此药。 降尿酸类药物 表4列出了降尿酸药物的使用说明。 检测24小时尿尿酸排泄是最好的调整降尿酸药物的方法，也是检测早期肾功能不全的方法之一。促尿酸排泄的药物可以应用于大多数痛风患者，回为大多数患者的尿酸排泄不足。（正常饮食下，尿酸排泄应达800mg/24h,即4.76mmol/d）。存在肾衰、既往有肾结石病史的、因心血管疾病而服用小剂量阿司匹林的患者不适合服用促尿酸排泄类药物。 抑制尿酸合成的药物有一定的毒性，特别是对于老年人，所以此药多用于存在尿酸过量生成的患者（如，尿酸排泄大于800mg/24h）.只有当痛风急性发作完全消失才开始使用降尿酸类药物，因为如果提早应用了该药物反而会加重病情。 丙磺舒是最常用的促尿酸排泄剂，它适用于血尿酸稳定但尿酸排泄减少者、Ccr在60ml/min pet 1.73m2且没有肾结石者。该药可以阻断近端小管对尿酸的重吸收。服用小剂量阿司匹林者也不适用。丙磺舒起始剂量为250mg Bid，如有需要可适当增加，最大剂量为3g /d，治疗目标是血尿酸小于355 µmol / L。它主要的副作用是增加痛风的发作及肾结石形成，另外副作用还包括皮疹、消化道不适。 磺吡酮也是一种促尿酸排泄的药物，一些医生因为此药有一定的抗小板作用而应用。起始剂量为50mg Tid，可以适当增加剂量，最大剂量是800mg/d。 别嘌醇是目前唯一迅速降低尿酸合成的药物，起初做为一种化疗药物，它可以强效的抑制黄嘌呤氧化酶脱氢酶，它也是治疗痛风应用最广的药物。别嘌醇可以在服药24小时内降低尿酸浓度，2周内达到高峰，应用方法见表4。 别嘌醇可应用300mg/d，这是肾功能正常者的平均起效剂量。通常别嘌醇起始剂量为100mg/d，之后每两周加量一次，每次50mg-100mg/d。除了使血尿酸水平下降以外，细胞外液的尿酸饱和度、痛风石均将保持稳定。 别嘌醇副作用主要是皮疹，胃肠道反应，头痛及间质性肾炎。最严重的过敏发应是发热、骨髓抑制、肝毒性、肾衰和系统性血管炎32。不过，这种反应比较少见，只多发生于合并肾衰的老年患者同时在服用噻嗪类利尿剂时33。因此，别嘌醇的剂量应随肾小球滤过率水平进行调整。Ccr大于100ml/min pet 1.73m2者起始剂量可以为300mg, 最大剂量可以达到600mg.Ccr为60ml/min per 1.73m2者，最大剂量只能为200mg/d。Ccr为30ml/min per 1.73m2者最大剂量为100mg/d. Ccr为10ml/min per 1.73m2为两到三天服100mg. 对别嘌醇过敏者可咨询风湿专科医生采取脱敏治疗或应用羟嘌呤醇。羟嘌呤醇是别嘌醇的活性代谢产物，唯一在美国批准用于慈善事业。