直肠给药的国内外研究进展

察[J ]1 天津中医 ,1987 , (3) :281 [5 ] 张大龙 ,高朋根 1 活 (破) 血逐瘀法治疗真性红细胞增多 症 10 例疗效观察[J ]1 天津中医 ,1982 , (3) :1541 [6 ] 韩继诚 ,李静铭 ,熊华 ,等 1 真红缓解汤治疗真性红细胞 增多症 11 例 [J ] 1 中国中西医结合杂志 ,1995 ,15 (9) : 5551 [7 ] 郑金福 ,周霭祥 ,王奎 1 辨证治疗真性红细胞增多症[J ]1 中医杂志 ,1984 , (5) :541 [8 ] 吕奎杰 1 活血化瘀为主治疗真性红细胞增多症 [J ]1 北 京中医杂志 ,1985 , (2) :211 [9 ] 李振波 1 活血化瘀法治疗真性细胞增多症 [J ]1 湖北中医杂志 ,1995 ,17 (1) :411[10 ]侯丕华 ,梁贻俊 1 中医对真性红细胞增多症的认识与体会[J ]1 北京中医 ,1996 , (4) :261[11 ]李景德 ,张大龙 1 从真性红细胞增多症的辨证来认识血瘀证的实质[J ]1 天津中医 ,1987 , (3) :241[12 ]高世嘉 ,金永娟 1 活血逐瘀法治疗真性红细胞增多症血液流变学观察[J ]1 天津中医 ,1987 , (3) :211(编辑 　张大明) 收稿日期 :2001 - 08 - 20 ;修回日期 :2001 - 11 - 27 文章编号 :1001 - 6910 (2002) 01 - 0058 - 03 ·中医药研究进展· 直肠给药的国内外研究进展 马　莉 ,唐建元 (成都中医药大学 2000 级硕士生 ,四川 成都 610075) 关键词 :投药 ,直肠内 　综述 中图分类号 :R452 　　文献标识码 :A 　　直肠给药是把祖国医学传统的导药法与现代医 学的灌肠法相结合的给药。它是将制剂注入直 肠或乙状结肠内 ,药物经肠壁周围丰富的血管、淋巴 管进入体循环 ,从而发挥局部或全身治疗的作用。 临床常用方法有中药煎剂保留灌肠、直肠点滴、直肠 透析及中药栓剂或原药塞肛等。常用剂型有栓剂、 明胶胶囊、保留灌肠液、微型灌肠液和泡沫剂等。因 该给药方法与口服比较有吸收快、避免了肝脏的首 过效应、防止了胃酸及各种酶对药物的破坏作用、减 少药物对胃粘膜的刺激、显效快等特点 ,临床常用于 肾衰[1 ,2 ] 、高热[3 ] 、急性肾炎、尿毒症[4 ] 、急性药物中 毒[5 ]等多种内、儿科急症 ,具有独特的治疗效果。现 将直肠给药的国内外研究状况综述如下。 1 　直肠给药的作用机制 直肠主要以被动转运的方式吸收药物。药物经 细胞转运或细胞旁转运而吸收。现有实验皆不支持 有载体参与转运吸收[6 ] 。 111 　局部作用 直肠给药时病位的直肠和乙状结肠者 ,药物直 达病所 ,并在病灶维持较高的药物浓度而达到治疗 的目的。5 - 氟脲嘧啶 (5 - Fu)是肠癌最常用的化疗 药物之一。但传统静脉给药不能在肠癌组织持续高 浓度 ,却因血中药物浓度过高 ,常常引起较大的毒 性[7 ] 。张翔[8 ]等研制了四种经肛门直肠内投药的 5 - Fu 制剂 ,均能保证在癌变组织中的药物浓度高于 血药浓度 ,从而提高抗癌效果。 112 　全身作用 正常人大肠吸收液体能力为每天 4～6 升 ,在病 理过程状况下仍然很强。直肠给药后 ,药物混合于 直肠分泌液中 ,透过粘膜被吸收。通过粘膜吸收 ,其 传输途径有三 :其一 ,由直肠中静脉、下静脉和肛门 静脉直接吸收入循环 ,占吸收药物的 50～70 %。因 不经过肝脏从而避免了肝脏的首过效应 (first - pass2 effect) ,提高血药浓度 ;其二 ,由直肠上静脉经进入肝 脏 ,代谢后再参与大循环 ;其三 ,直肠淋巴系统吸收 部分药物。但因淋巴流量很低 ,故经其吸收的药量 实际上很少[6 ] 。三条途径均不经过胃和小肠 ,避免 了酸、碱、消化酶对药物的影响和破坏作用 ,减轻药 物对胃肠的刺激 ,因而大大提高药物的生物利用度。 在胰岛素的多途径给药[9 ]及多肽类药物的非注射给 药[10 ]研究中 ,直肠给药均能达到良好的临床疗效。 2 　影响直肠给药的因素 211 　药物的性质 肛门有异常敏感的感受器 ,对肠内容物有较大 的辨别能力 ,所以直肠给药不宜用刺激性较强的药 物和含有大量蒽醌类衍生物而具有强烈泻下作用的 ·85· 中医研究　2002 年 2 月　第 15 卷　第 1 期　TCM Res. February 2002 Vol . 15 No. 2 　　 Administrator 打字机 Administrator 打字机 学习特色疗法请登陆特色疗法学习网：http://www.tslfxxw.com/ 药物如大黄、巴豆等[11 ] 。 直肠作为消化后残余物的贮存所 ,具有吸收水 盐的生理 ,但无重要的消化功能 ,不能吸收含蛋白质 和多糖类的药物。在应用该类药物时 ,给药前应先 行水解 ,避免有效成分的损失。邓京振[12 ]等人在中 药汤剂直肠给药的实验研究中 ,就止痉汤和清瘟败 毒散中全蝎、蜈蚣、水牛角三味含蛋白质较多的药 物 ,均采用 5 %HCl 调 PH 值 1 煮沸 115 h 的方法 ,通 过酸水解达到促进蛋白质在直肠中吸收的目的。 除上述因素外 ,药物的溶解性对药物的吸收影 响很大。一般地说 ,药物只有溶解释放后才能吸收 , 根据直肠吸收药物的特点 :脂溶性药物较水溶性药 物更是吸收 ; 分子型药物较离子型药物更易吸 收[13 ] 。 212 　PH值 直肠液基本是中性 ,缓冲能力极差 ,直接受直肠 内容物 PH值的影响 (粪便的 PH 值约为 7～8 ,呈弱 酸性) 。当粪便排空后 ,再予以直肠给药 ,药物制剂 基本保留它自己的 PH 值[14 ] 。一般地 ,直肠在 PH3 ～10 的范围内均能耐受。基于直肠的被动吸收机 制 :酸性药物在 PH 值较低的环境中 ,碱性药物 PH 值较高的环境中 ,均能保证最大的吸收和透膜运动。 213 　吸收促进剂[15 ] 吸收促进剂是指通过实验研究证明某些化合物 能加强药物在直肠内的吸收速度和程度。常有的类 型有表面活性剂、甾体抗炎剂、脂肪酸类等。 表面活性剂 :表面活性剂通过改变膜的通透性 达到促进吸收的目的 ,是最常用的一类吸收促进剂。 因其在作用时易造成不可逆的膜损害 ,甚至膜破裂 , 所以在利用表面活性剂改变膜通透性时必需多方面 考虑 ,慎重权衡可能引起的膜损伤。 非甾体抗炎剂 :该类型吸收促进剂是研究最为 广泛的一类直肠药物吸收促进剂。常用水杨酸盐 , 在促进吸收浓度下 ,其安全性较好 ,对生物膜通透性 的改变可逆。 脂肪酸 :Lindmark. T 等[16 ] 直肠给予含葵酸钠 (C10)的西沙比利栓剂与未加 C10 的栓剂比较 ,通过 HPLC测定不同时间点血药浓度 ,结果发现 C10 能提 高 Cmax和 AUC ,无特异性的膜损伤。C10 能促进西 沙比利在直肠中的吸收 ,是一种良好的吸收促进剂。 吸收促进剂的安全性是选择时应重点考察的对 象 ,根据其种类、与药物的配伍关系 ,可能造成的膜 损伤、用法、用量 ,进行全面考察 ,筛选出最安全、最 有效的吸收促进剂。 214 　保留时间 直肠给药吸收部位主要在直肠和结肠 ,前者常 用栓剂 ,后者常用灌肠液。因结肠和直肠一样是被 动吸收药物 ,只有当药物持续性地渗透结肠细胞才 能发挥疗效 ,所以保留时间是灌肠疗效产生的基本 条件 ,保留时间越长 ,疗效越好。张高祥[18 ]等人通 过对常规保留灌肠法的改进 ,利用压力灌肠器 ,扩大 保留灌肠弥散面积 ,延长保留时间 ,将直接给药扩大 为全结肠给药 ,提高了生物利用度。 215 　其 　他[11 ] 给药温度 :鉴于肛缘皮肤 ,感觉神经末梢特别丰 富 ,对刺激异常敏感。所以一般直肠给药的温度应 控制在 35～40 ℃左右 ,过高或过低均可引起便意 , 不便于药物的存留。 给药用量 :灌肠时直肠内有 100ml 液体 ,即可引 起便意。直肠给药应把量控制在 100ml 以下 ,若量 过大 ,可采用分次给药或肛滴。 给药深度 :一般来说 ,要达到全身给药的目的 , 栓剂应塞入距肛缘 2 cm 左右 ,灌肠时插管深度以 15 ～20 cm 为宜。 3 　直肠给药的生物利用度研究 生物利用度研究目的在于测定药物在体内吸收 速度和程度 ,判断药物疗效的好坏。常以达峰时间 (Tmax) 、达峰浓度 (Cmax) 、药时曲线下的面积 (AUC) 为指标。直肠给药作为一种有效的给药途径 ,仅从 临床疗效上说明其优越性缺乏量化指标。通过对生 物利用的研究来科学地测定给药后血药浓度形成、 维持、消退的全过程 ,对有效地控制直肠用制剂质 量 ,确立科学的质控和制剂有显著意义。 西药因其成分单一 ,药代动力学研究透彻 ,测控 方法先进 ,生物利用度的研究相对简单。 中药由于测试技术问题和成分的复杂性 ,难以 选择指标成分和有效的测量方法。目前为止 ,生物 利用研究方面的文献报道较少 ,多从单味药入手 ,分 析方法仅限于紫外分光光度法和薄层扫描法。谭毓 治等[18 ,19 ]通过薄层扫描法建立了厚朴中有效成份 厚朴酚血药浓度荧光测定法。采用 L (23) 正交设 计 ,找出厚朴直肠给药的最佳条件 (厚朴煎液直接灌 肠 ,不作任何处理) 。再以厚朴口服给药厚朴酚血药 浓度、达峰时间、药时曲线下的面积进行比较 ,结果 表明 Tmax直肠 > Tmax口服 ,药时曲线下的面积 ,直肠给 药比口服提高了 2816 %。又以秦皮为研究对象 ,以 血清中秦皮甲素薄层扫描积分值为指标 ,结果再次 从生物利用度的角度证明直肠给药优于口服。 4 　结 　语 直肠给药具有操作简单、适应症范围广泛、疗效 ·95·　　中医研究　2002 年 2 月　第 15 卷　第 1 期　TCM Res. February 2002 Vol . 15 No. 2 　　 可靠、无创伤性给药等多种优势 ,应用前景十分乐 观。但直肠给药仍存在一些缺陷 : ①局部的刺激性。 Honda 等[20 ]在其报道中指出直肠给予吲哚美辛会造 成小鼠轻度的小肠溃疡 ;Van Hoo gdalem[6 ]发现长期 使用阿斯匹林和右旋丙氧酚栓剂的个体 ,数年后会 发生可逆性直肠粘膜出血 ,个别出现局部溃疡和肠 腔狭窄等症。②中药直肠给药剂型 (除栓剂外)多属 院内制剂 ,多为中药煎剂或中成药稀释剂 ,随制随 用 ,在药物之间的合理配伍、提取方法、PH 值、吸收 促进剂的加入与否以及药液的澄明度、粘度对直肠 给药疗效的影响等方面缺乏必要的药剂学研究 ,更 乏严格的质量标准。所以中药直肠给药的药剂学研 究方面应该进一步加强。③在新产品开发方面 :中 药直肠给药制剂多由研究者自行配制 ,缺乏统一的 新产品开发 ,可供市场流通的品种太少。 新近报道[21 ]中药滴肛法对妇科肿瘤和炎症 (如 慢性盆腔炎)有良好的局部治疗作用。临床治疗妇 科炎症时 ,病人往往需要服用大量的抗生素 ,造成了 严重的肝肾损害。直肠给药治疗妇科疾病可减少抗 生素带来的种种副作用和不良反应 ,不失为一种有 效的给药途径。 参考文献 [1 ] 钱广平 ,田简明 1 大黄煎液保留灌肠治疗肾功能衰竭 [J ] . 中医杂志 ,1980 , (11) :181 [2 ] 颜钟 ,胡桂涛 ,罗忠 ,等 1 中药灌肠治疗急性肾功能衰竭 6 例分析[J ] . 陕西中医 ,1989 ,10 (1) :111 [3 ] 程光照 ,刘鬼佳 ,等 1 直肠滴定治疗小儿外感高热症 20 例[J ] . 中医外治杂志 ,1990 , (2) :1981 [4 ] 聂成幅 1 中药灌肠为主治疗尿毒症 17 例 [J ] . 山东 医药 ,1985 , (4) :101 [5 ] 李西婷 ,吴柯谨 ,等 1 中药灌肠抢救二例急性雷米封中 毒[J ] . 中医外治杂志 ,1992 , (1) :451 [6 ] Van hoo gdalem EJ ,Dc Boer AG,Breimer DD. Clin Pharma2 cokinet ,1991 ;21 (1) :21 61 [7 ] Woley PV. 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