药学类论文中药类论文中药论文范文：基于CYP3A4代谢的相关药物对口服避孕药的影响

� 855�� 综述 基于 CYP3A4代谢的相关药物对口服避孕药的影响 姜松1, 2 , 熊友健1, 2 , 杨玉明1, 2 , 赵绪元1, 2* ( 1. 中南大学湘雅二医院药剂科, 长沙 � 410011; 2. 中南大学药学院, 长沙 � 410013) 关键词: 口服避孕药; 抗菌药物; 抗癫痫药; 细胞色素酶; CYP3A4 中图分类号: R969� 3� � � � 文献标识码: B � � � � 文章编号: 1672�2981 ( 2010) 11�0855�04 do i: 10� 3969/ j� issn� 1672�2981� 2010� 11� 018 � � 自 1960 年避孕药被广泛使用开始, 目前世界上采用避 孕药进行避孕的妇女超过 1 亿。口服避孕药 ( o ral contr a� ceptiv es, OC) 作为一种有效的避孕手段在避孕药销售市场 上占有主导份额。OC 除了作为避孕手段外, 在临床上也作 为很多疾病的治疗药物使用。如避孕药用于有月经周期问题 和男性化体征的年轻女性, 有经前期紧张综合征 ( PMS) 的 妇女, 有月经性偏头痛的妇女, 痛经的妇女, 有凝血异常或 遗传性血栓形成倾向的妇女, 有镰状细胞性贫血的妇女, 有 各种良性增殖性疾病的妇女, 有卵巢囊肿的妇女。此外, 通 过使用雌/孕激素复合避孕片, 子宫内膜癌、卵巢癌和结肠 癌的风险最多可以减少一半[ 1]。随着口服避孕药被越来越多 的使用, 有报道明一些口服避孕药与其他药物相互作用而 导致了避孕失败事件的多有发生[ 2]。药物相互作用分药动学 相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用发生在药物吸 收、分布、代谢和排泄 4 个过程中, 因代谢相互作用是造成 口服避孕药失效的重要原因, 所以本文就代谢性药物相互作 用, 即代谢环节可能与避孕药发生潜在相互作用的药物作一 综述, 为避孕药临床基础研究提供思路。 细胞色素 P450 是一组含有亚铁血红蛋白的酶 (属于血 红蛋白类酶) , 又称混合功能氧化酶或单加氧酶, 是微粒体 混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶。细胞色素 P450 主要存在于成人的肝脏中, 在外源性化合物的处置以及内源 性化合物的代谢中起着重要作用, 是药物代谢的第一相酶, 因而又被称为药物代谢酶。已发现的 20 多种同工酶, 分成 4个家族, 即 CYP1~ 4, 它们与药物代谢密切相关[ 3]。其中 CYP3A4在肝脏中含量最多, 负责临床上 50% 的药物代谢, 目前市售女性口服避孕药所含主要成分炔雌醇、炔诺酮、去 氧孕烯等均为 CYP3A4 底物, 所以 , 对 CYP3A4 有诱导或 抑制作用的药物, 可影响口服避孕药在体内的代谢过程[ 4�5]。 诱导 CYP3A4 的药物可产生不规则出血或避孕失败, 而抑 制 CYP3A4 的药物可增加血管性疾病和高血压的风险[ 6�7] , 影响口服避孕药使用的安全性和有效性。 1� 抗菌药物对 OC 的影响 早在 1981 年的时候就有学者开始探讨关于口服避孕药 与抗菌药物之间是否存在相互作用的问题。抗菌药物与口服 避孕药相互作用的机制有 2 种。第 1种源于抗菌药物的肠道 抑菌作用, 抗菌药物进入体内之后, 先在肠道被吸收, 然后 进入血液循环发挥治疗作用。当避孕药与抗菌药物同时进入 体内时, 会使得肠道细菌的正常活性降低, 水解酶的分泌减 少, 干扰了甾体激素 (避孕药中的有效成分) 在肝脏、肠道 的吸收, 导致血液中甾体激素浓度降低, 从而容易发生避孕 失败或产生不规则出血。第 2 种是抗菌药物与口服避孕药发 生代谢性相互作用。灰黄霉素是一种抗真菌类抗菌药物, 早 在 1984 年英国就曾报道 20名服用避孕药的妇女服用灰黄霉 素以后, 有 15 例经血减少, 5 例闭经, 2 例怀孕的现象[8]。 后经研究[ 9]发现灰黄霉素可以诱导 CYP3A4, 影响口服避孕 药疗效。在三唑类抗真菌药中, 关于酮康唑与伊曲康唑的研 究[ 10]表明这 2 种药对 CYP3A4 有很强的抑制作用, 有药效 学调查[ 11]显示在服用口服避孕药避孕的妇女同时服用伊曲 康唑引起了 � 撤回性出血 , 提示应避免酮康唑、伊曲康唑、 灰黄霉素与口服避孕药同时服用。Chen JZ等发现抗结核分 枝杆菌药物利福平可以通过激活孕烷 X 受体 ( PXR) 途径 诱导 CYP3A4的表达[ 12] , 并有临床报道[13]表明患者在服用 口服避孕药的同时, 服用利福平治疗慢性炎症性关节炎, 导 致避孕失败。除此之外, ��内酰胺类抗菌药物中青霉素、双 氯西林、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛, 大环内酯类抗 菌药物中醋竹桃霉素、红霉素, 四环素类抗菌药物中的四环 素, 林可霉素类中的林可霉素及其衍生物克林霉素, 磺胺类 抗菌药物等均可诱导 CYP3A4[ 9] , 其中报道与口服避孕药有 明确相互作用的是四环素类 (如四环素)、青霉素类药物 (如阿莫西林和氨苄青霉素) , 这 2类药物可以显著降低其血 药浓度, 影响口服避孕药疗效[ 14]。上述提到的这些抗菌药 物与口服避孕药同时服用时要引起高度警惕。患者应尽量选 用对肝药酶没有影响的药物, 如新型的抗菌药物替加环素。 替加环素属于甘氨酰环素类抗菌药物, 对肝药酶没有影响, 与口服避孕药可以合用。 � � 作者简介: 姜松, 女, 硕士研究生, 主要从事药物分析学研究, T el: 13548677623, E�mail: jiangs on g134@ 163� com � � * 通讯作者: 赵绪元, 男, 教授, 主任药师, 硕士研究生导师, 主要从事临床药理学研究, T el: ( 0731) 85292129, E�mail : zhaoxuyuanhn@ si� n a� com 中南药学 2010年 11月第 8卷第 11期 � Cen tral South Pharmacy. November 2010, Vol� 8 No� 11 � 856�� 2� 抗癫痫、镇静类药物对 OC 的影响 抗癫痫、镇静类药物同样可以降低口服避孕药的效果, 导致避孕失败[ 15�17]。每年接受抗癫痫药物治疗的女性患者 中, 至少 6% 的患者会发生口服避孕药失效而导致避孕失 败。这主要由于抗癫痫药可以通过诱导 CYP3A4 造成口服 避孕药代谢增加而降低口服避孕药的疗效, 最终导致避孕失 败[18]。亚氨基苷类抗癫痫药卡马西平、奥卡西平, 巴比妥 类抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠、去氧苯巴比妥, 均可以强 烈诱导 CYP3A4, 合用可使其他同样经 CYP3A4 代谢的药 物的 AUC 显著下降, 这些抗癫痫药物与口服避孕药同时服 用时会增加口服避孕药避孕失败的风险[19�23]。经研究[21�23] 发现苯基三嗪类化合物拉莫三嗪和新型抗癫痫药物非氨酯、 托吡酯也同样会通过增加 CYP3A4 的代谢, 导致口服避孕 药失效。苯二氮 类的抗癫痫、镇静类药物咪唑安定和美 达西泮可以通过激活 PXR 途径诱导 CYP3A4 的表达。而其 他的苯二氮 类的药物阿普唑仑、溴基安定、氯氮 、氯 硝西泮、地西泮、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、 四氢西泮则对 CYP3A4 没有影响[ 24] , 这些药物与口服避孕 药同时服用对口服避孕药影响不大。琥珀酰亚胺类 (如乙酰 胺)、双链脂肪酸类 (如丙戊酸钠) 与左乙拉西坦、抗惊厥 药噻加宾和唑尼沙胺等抗癫痫药物与口服避孕药合用时对其 疗效没有影响[ 22�23]。Burakgazi等通过调查[ 25]发现, 抗癫痫 药物和口服避孕药同时服用在造成口服避孕药失效的同时, 还可增加抗癫痫药物卡马西平, 丙戊酸钠和拉莫三嗪等药物 的致畸风险, 但是其引起致畸结果的机制还不明确。所以应 尽可能的避免这些对 CYP3A4 产生影响的抗癫痫类药物与 口服避孕药同时服用。 3� 抗精神分裂类药物与 OC 间的相互影响 精神分裂症的发病机制复杂, 除了先天的遗传因素外后 天的环境也可成为精神分裂症的诱发因素。治疗精神分裂症 的药物有很多, 其中氯氮平是最为常用的抗精神分裂药物, 氯氮平是一种多巴胺受体激动药, 已经有研究[ 26]发现氯氮 平在体内通过 CYP3A4 来代谢, 并且 CYP3A4 的基因多态 性会影响氯氮平在体内的代谢过程。Gabbay 等研究[ 27]表明 氯氮平能够影响口服避孕药的体内药动学过程, 干扰口服避 孕药的治疗效果。此外, 同样是多巴胺受体激动药的喹硫平 和最新在中国上市的抗精神分裂症的药物阿立哌唑, 均会影 响口服避孕药的疗效[ 28]。齐拉西酮是 2007 年在中国上市的 一种 非典型抗 精神病 药, 也是 CYP3A4 的 底物, 对 CYP3A4有潜在的诱导作用, 但是有学者已经证明, 齐拉西 酮不影响口服避孕药主要成分炔雌醇与炔诺酮的体内药动学 过程, 其对口服避孕药的疗效没有影响[ 29]。其他的抗精神 分裂症的药物未见与口服避孕药相互作用的报道, 但是临床 常用的抗精神分裂的药物利培酮、奥氮平、阿米舒必利、奈 法唑酮均是 CYP3A4 的底物奈法唑酮是一种 CYP3A4 的抑 制药[30�32]。这些药物是否与口服避孕药存在相互作用虽还 未见有报道, 但要引起相关的重视并做进一步的研究探讨。 在关注抗精神分裂与口服避孕药相互作用的同时, Berg e� mann 等还发现[ 33]雌激素可以改善精神分裂患者语言的表达 与认知能力, 但其作用机制还不明确。单从这一角度来讲, 是否可以合用激素类用药, 如口服避孕药来达到改善甚至辅 助治疗精神分裂症状的目的, 这也值得开展更为深入的理论 研究。 4 � 中药对 OC 的影响 近年来随着中药被越来越广泛的使用于临床治疗和日常 的生活保健, 中西药物的相互作用被国内外众多学者所重 视。有研究表明很多中药对 CYP3A4 均有诱导或抑制的作 用, 如圣约翰草 ( St Jone! s w ork)。圣约翰草是西方国家广 泛使用的抗抑郁药。M oore[34]等发现圣约翰草及其活性成分 贯叶金丝桃素能激活孕烷 X 受体 ( pr egnane X receptor , PXR) 诱导 CYP3A4 的表达。Murphy PA 等[ 35]研究了口服 避孕药主要成分炔雌醇、炔诺酮与圣约翰草提取物在人体内 的药动学相互作用, 实验利用 60 例健康妇女观察了圣约翰 草对炔诺酮和炔雌醇单次给药的药动学影响, 并用放射免疫 测定法对人体血液中微量的炔雌醇与炔诺酮进行检测, 结果 显示 , 炔雌醇与炔诺酮的血药浓度没有影响, 但 AU C 显著 下降 , 这表明 , 圣约翰草提取物可以影响避孕药主要成分炔 雌醇和炔诺酮的代谢, 应避免圣约翰草提取物与口服避孕药 合用。 5 � 其他药物对 OC 的影响 治疗 2 型糖尿病及胰岛素抵抗的药物曲格列酮是 CYP3A4 的诱导剂[ 36] , L o i等[37] 研究证明曲格列酮与口服 避孕药同时服用会降低口服避孕药的血药浓度进而影响疗 效。奈韦拉平是 H IV�1 的非核甘类逆转录酶抑制药, 其对 CYP3A4 有较强的诱导作用[ 38]。Mildvan 等发现[ 39] , 奈韦 拉平可以降低口服避孕药的主要成分炔雌醇与炔诺酮的血药 浓度 , 降低口服避孕药的生物利用度, 影响口服避孕药的疗 效。波生坦是一种用于治疗 I II期和 IV 期肺动脉高压或者硬 皮病引起的肺高压的药物, 波生坦是 CYP3A4 的中度诱导 剂[ 40]。同样, V an G ier sberg en 等发现[41] , 波生坦与口服避 孕药同时服用时会减低口服避孕药的体内浓度及生物利用 度。上述提及的这些药物也不应与口服避孕药合用, 以免降 低药物使用的安全性和有效性。 6 � 结语 代谢性药物相互作用是导致避孕失效或不良反应发生的 主要原因, 对于同时服用可诱导或抑制 CYP3A4 的药物与 口服避孕药的情况应该给以高度重视。而基于 CYP3A4 代 谢的相关药物对口服避孕药的影响的研究还很有限, 特别是 中草药与口服避孕药相互作用的研究。 口服避孕药血药浓度较难测定也是限制了口服避孕药相 互作用研究的一个重要原因。目前避孕药的血药浓度测定方 法主要有 3 种, 分别为放射免疫法 ( RIA )、GC�MS 法和 H PLC�MS/M S 法。RIA 法的优点是灵敏度高, 能够满足生 物样品分析的要求, 但易受到内源性物质或其他甾体激素以 及自身代谢物的干扰, 且须接触放射性物质, 对人体有害。 GC�MS 法的选择性好, 灵敏度高, 但样品处理复杂、耗时, 分析时间长, 不适合高通量分析。H PLC�MS/MS 法安全、 可控、快速、定量限低且选择性、灵敏度、样品处理、高通 量分析等多方面均优于 RIA 和 GC�MS 法, 使 H PLC�MS/ M S 法成为避孕药血药浓度测定的常用方法。 Cent ral South Pharmacy. November 2010, Vol�8 No� 11 � 中南药学 2010年 11月第 8卷第 11期 � 857�� 最近还有文献报道[ 42] , 服用口服避孕药的患者其体内 microRNA21 的表达发生改变, 所以通过体内 m icroRNA 21 表达的变化可以对口服避孕药在人体内的药动学、药效学过 程或药物间相互作用的结果进行预测及评价, 这为口服避孕 药的研究提供了一个新的研究方向与思路。 参考文献 [ 1] S chindler AD. 激素避孕药在合并各种医学疾患妇女中的非避 孕用途 [ J] . 生殖医学杂志, 2009, 18 ( 4) : 327�332. [ 2] 刘向敏. 口服避孕药期间应用抗生素导致避孕失败 110例临床 [ J] . 中国全科医学, 2004, 7 ( 8) : 578�579. [ 3] Spatzen egger M , Jaeger W. Cl inical importance of hepat ic cyto� chrom e P450 in dru g metabolism [ J] . Dr ug Metab Rev, 1995, 27 ( 3) : 397�417. [ 4] Zhou S, Yung Chan S, Ch er Goh B, et al. Mechan ism�based in hibit ion of cytochrome P450 CYP3A4 by therapeut ic drugs [ J ] . Cl in Ph armacok inet , 2005, 44 ( 3) : 279�304. [ 5 ] K orh onen T , Tolonen A, Unsitalo J, et al . Th e role of CYP2C and CYP3A in the disposit ion of 3�k eto�desogest rel af� t er adm inist rat ion of des ogest rel [ J ] . Br J Clin Pharmacol, 2005, 60 ( 1) : 69�75. [ 6] Zeb row ska L, Sz ymczyk G, Wr�bel A. 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(收稿日期: 2010�07�20; 修回日期: 2010�08�23) 新型抗精神病药伊潘立酮的研究进展 常麦会, 李乐华* (中南大学湘雅二医院 精神卫生研究所, 长沙 � 410011) 关键词: 伊潘立酮; 抗精神病药; 精神分裂症 中图分类号: R971� � � � 文献标识码: B � � � � 文章编号: 1672�2981 ( 2010) 11�0858�05 do i: 10� 3969/ j� issn� 1672�2981� 2010� 11� 019 � � 新型非典型抗精神病药伊潘立酮 ( iloperidone) 是 5� HT 2/ D2 受体拮抗药, 对多巴胺 D3 受体也有很高的亲和力, 对肾上腺素�1 受体、多巴胺 D4 受体、5�H T 6 和 5�HT 7 受 体也有适当的亲和力, 对 5�H T 1A、多巴胺 D1 和组胺 H1 受 体有较低的亲和力, 对胆碱 M 受体和 N�甲基�D�天冬氨酸 ( NMDA) 受体几乎没有亲和力。伊潘立酮由美国 Vanda Pharma 公司研发, 2009 年 5 月获得 FDA 批准在美国上市, 商品名为 Fanapt, 临床主要用于治疗精神分裂症[ 1]。该药 的分子式为 C24H27FN 2O 4 , 相对分子质量为 426� 48, 化学 名称为 4∀� { 3� [ 4� ( 6�氟�1, 2�苯并异 唑�3�基 ) 哌啶基] 丙氧基} �3∀�甲氧基苯乙酮, 其化学结构式见图 1。本文就 该药的药理作用、药物动力学、临床疗效、安全性和耐受性 等的研究进展作一综述。 1� 药理作用 1� 1 � 受体结合 伊潘立酮与利培酮、齐拉西酮及其他非典型抗精神病药 物一样, 支持5�H T 2A/ D2 受体假说[ 2] , 其对 5�H T 2A受体的 亲和力 ( K i< 10 nmol # L - 1 ) 高于对 D2 受体的亲和力 ( K i = 10~ 100 nmo l# L- 1 ) [ 3�4]。因此理论上, 伊潘立酮相对于 第一代抗精神病药物来说, 疗效更好, 不良反应更少。但与 利培酮等不同的是, 伊潘立酮对 5�H T 1A、5�HT 2C、5�H T 6 受体有中等强度的亲和力 ( Ki= 10~ 100 nmol# L- 1 ) , 同时 伊潘立酮对 D3 受体亲和力高, 对 D4 受体亲和力中等[ 3�6]。 除了对 5�羟色胺和多巴胺受体具有亲和力外, 伊潘立 酮还对肾上腺素 �1 受体有强的亲和力 ( Ki < 10 nmol # L - 1 ) , 对�2C受体有中等强度的亲和力。伊潘立酮对这些受 体的阻断作用, 有利于改善患者情绪和认知功能, 但同时也 导致体位性头晕或直立性低血压等不良反应 [ 4, 6]。对 �2C的 � � 作者简介: 常麦会, 男, 硕士研究生, 主要从事精神药理学研究, T el: 15211070389, E�m ail : xiaom ai253984@ 163� com � � * 通讯作 者: 李乐华, 男, 教授, 硕士生导师, 主要从事精神药理学和生物精神病学研究, E�mail: llyyz2006@126� com Cent ral South Pharmacy. November 2010, Vol�8 No� 11 � 中南药学 2010年 11月第 8卷第 11期