新型非口服激素避孕方式的研究进展

· · 国际生殖健康 ／生育杂志 2009 年 7 月第 28 卷第 4 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan, July 2009, Vol． 28, No． 4 新型非口服激素避孕方式的研究进展 周菊贤综述 刘晓瑷审校 【摘 要】 为改善女性对避孕措施的依从性和满意度，各类非口服激素避孕方式不断更新和完善。 新开发的经皮避孕贴片使用方便而有效；新型避孕注射针减少了单孕激素对骨密度的潜在影响，更为安 全耐受；单根皮下埋植剂避孕效果好，放置和取出更为方便且取出后很快可恢复生育能力；阴道避孕环操 作简单，不良反应发生率低。 这些新的非口服激素避孕方式为不愿每日口服激素避孕的女性提供更多的 选择。 【关键词】 经皮避孕贴片； 避孕注射针； 皮下埋植剂； 阴道避孕环 Progress of Non-oral Hormone Contraception ZHOU Ju-xian, LIU Xiao-ai. The Affiliated International Peace Maternal and Child Health Hospital of Medical College of Shanghai JiaoTong University, Shanghai 200030, China Corresponding author: LIU Xiao-ai, E-mail: liuxa_@hotmail.com 【Abstract】 In order to improve the compliance and satisfaction of women on contraceptive methods, various kinds of non-oral hormone contraception have been renovated and improved continuously. The transdermal contraceptive patch developed newly is convenient and effective, the new type of contraceptive injection is safer and more tolerant with its lower potential impacts on bone density caused by simple progesterone, the single subcutaneous contraceptive implant is more effective with its convenient placement and removal even the quick recovery for fertility after its removal; and the contraceptive vaginal ring is widely used for its convenient operation and lower incidence of adverse effects. These new non-oral hormone contraceptive methods provide more flexible choices for women who don't want to use daily oral hormone contraceptives. 【Key words】 Transdermal contraceptive patch; Contraceptive injection; Subcutaneous Implants; Contraceptive vaginal ring （J Int Reprod Health/Fam Plan，2009，28：246-248） 作者单位：200030 上海交通大学附属国际和平妇幼保健院 通讯作者：刘晓瑷，E-mail: liuxa_@hotmail.com ·综 述·避孕·节育 不孕·不育 口服避孕药 （OCs） 自 20 世纪 60 年代上市以 来，一直是世界范围内使用最广泛、避孕效果较为 理想的避孕方法之一。 但由于 OCs 需要每日服用， 其实际有效性要低于预期效能，因此很多含有同类 激素的非口服避孕产品相继研发问世，如经皮避孕 贴片、避孕注射针、皮下埋植剂、阴道避孕环等。 这 些新型的避孕方法有着与 OCs 相似的避孕效果，且 由于不需要每日使用，一定程度上改善了使用者的 依从性和满意度。 另外，非口服途径释放激素避免 胃肠道和肝脏代谢，提高生物利用度，从而达到持 久、稳定的避孕效果。 本文就经皮避孕贴片、避孕注 射针、皮下埋植剂、阴道避孕环的特性、特点以及如 何应用和相应的注意事项等内容进行简要综述。 经皮避孕贴片 经皮避孕贴片是一种新开发的非口服激素避孕 产品，目前仅有一种类型，是由美国研制的OrthoEvra （EVRA），于 2001 年由美国食品及药物管理局（简 称 FDA）批准使用。该贴片内含 0．75 mg 乙炔雌二醇 （EE）和 6 mg 诺孕曲明（Norelgestromin，NGMN），每 日可释放 EE 20 μg和 NGMN 150 μg，血浆药物水平 EE 为 25～75 pg ／ mL；NGMN 为 0．6～1．2 pg ／ mL，其主 要活性代谢产物是炔诺酮 （Norgesterone，NGM）［1］。 药代动力学研究显示，OrthoEvra 有较高的稳态浓度 和较低的药峰浓度，其 EE 的曲线下面积（AUC）和 平均稳态浓度较含 35 μg EE 的 OCs 高出约 60％， 而最高血药浓度则比 OCs低 25％左右［2］。 OrthoEvra 是一面积为 20 mm2肉色的正方形小 贴纸，可分为 3 层，层是一块防水的塑胶薄膜保 护层，中间一层载有药物并具有粘性，最里层是底 纸。 贴片每周更换 1 次，连续使用 3 周，接着停用 1 周，要求在每周的同一天更换。 避孕贴片适用于无 皮肤过敏或表皮剥脱等皮肤病及无 OCs 使用禁忌 证的妇女，肥胖者慎用。 贴片应避免贴于红肿、瘙痒 或者被紧身衣服摩擦的地方，而应贴于干净、干燥、 246 · ·国际生殖健康 ／计划生育杂志 2009 年 7 月第 28 卷第 4 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan, July 2009, Vol． 28, No． 4 完整的皮肤部位，如臀部、上臂、腹部、躯干部位（乳 房以外），其中贴于腹部者药物的吸收水平较其他 3 个部位低约 20％，但平均血浆浓度均在有效药物浓 度范围内。 日常的洗澡、游泳、运动甚至桑拿或者潮 湿的环境都不影响其黏附性。 如果在使用过程中出 现贴片脱落现象，应尽快重新贴上。 避孕贴片的有效性与 OCs 相似 。 65 个中心 1 489 例妇女的随机对照试验结果显示： 避孕贴片 的整体 ／方法失败 Pearl指数是 0．88（95％CI，0．02～1．74） ／ 0．66（95％CI，0．00～1．40），OCs 是 0．56（95％CI，0．00～ 1．33） ／ 0．28（95％CI，0．00～0．83），无统计学意义。但依 从性和满意度在各年龄段避孕贴片组均较 OCs 组 高，并且发现使用贴片可以更好地减轻经前期综合 征症状、改善情绪和身体状态（P＜0．001）。此外，贴片 也能减轻痛经、缩短出血持续时间以及改善面部粉 刺或痤疮症状［3］。 但也有研究［4］报道，在青少年中避 孕贴片的依从性和满意度并非十分理想，原因主要 是认为贴片可能被他人看见，而感觉自己的隐私被 暴露。 使用避孕贴片还要注意使用者的体质量情 况，一项对 3 319 例女性进行的多中心 Meta 分析表 明， 避孕贴片的整体 ／方法失败 Pearl 指数为 0．88 （95％CI，0．44～1．33） ／ 0．7（95％CI，0．31～1．10）。通过析 因分析发现，意外妊娠与种族和年龄无关（P＝0．134， P＝0．352），基础体质量＜90 kg妇女意外妊娠率很低， 但基础体质量≥90 kg 的妇女意外妊娠率就有所上 升（P＜0．001），并与基础体质量呈相关关系［5］。 使用避孕贴片者除乳房症状 （如乳房不适、肿 胀、疼痛）、轻到中度的局部皮肤反应以及恶心呕吐 较 OCs组明显外，其他不良反应与 OCs 类似。 对于 使用避孕贴片是否增加静脉血栓的风险，研究 ［6］指 出，使用避孕贴片组静脉血栓的发生率为 52．8 ／ 10万 妇女年，OCs 组（含 35 μg EE）为 41．8 ／ 10 万妇女年， OR＝0．9（95％CI：0．5～1．6），校正年龄因素后，OR＝1．1 （95％CI：0．7～1．8），即两组非致死性静脉血栓的风险 是近似的。 但也有不同的研究报道：Cole 等［7］发现， 使用避孕贴片组静脉血栓发生率为 40．8 ／ 10 万妇女 年， 高出 OCs 组 2 倍 （18．3 ／ 10 万妇女年），OR＝2．2 （95％CI：1．3～3．8）； 急性心肌梗死发生率 6．1 ／ 10 万 妇女年，OCs组为 3．5 ／ 10 万妇女年，OR＝1．8（95％CI： 0．5～6．8）；无缺血性中风发生。 避孕注射针 目前的避孕注射针有单孕激素及复方雌、孕激 素制剂两种。 单孕激素类有：醋酸甲羟孕酮避孕针 （狄波－普维拉，DMPA），每支 150mg，每 3月注射 1次； 炔诺酮庚酸酯避孕针（NET-EN），每支 200 mg，每 2月注射 1 次。 复方雌、孕激素类有：复方己酸羟孕 酮避孕针（避孕针 1 号），每支含己酸羟孕酮 250 mg 及戊酸雌二醇 5 mg；复方甲地孕酮避孕针 （美尔 伊），每支含甲地孕酮 25 mg 及雌二醇 3．5 mg；复方 庚炔诺酮避孕针（Mesigyna），每支含庚炔诺酮 50 mg 及戊酸雌二醇 5 mg；复方醋酸甲羟孕酮避孕针（月 纳，Lunella）， 每支含醋酸甲羟孕酮 25mg 及戊酸雌 二醇 5 mg，该类避孕注射针均为每月注射 1 次。 其 中 DMPA 是目前使用最广泛且研究最深入的避孕 注射针剂，而近些年在此基础上新研究开发一种皮 下 DMPA注射针剂（DMPA-SC，104 mg ／ 0．65 mL），每 3 月注射 1 次，于 2004 年 12 月由美国（FDA）正式 批准使用。 此节主要介绍 DMPA－SC 以及与 DMPA 相关美国的最新研究。 与其他避孕注射针相比，DMPA-SC 可不需专门 的医务人员而由使用者自行注射。 更节省时间和费 用，也更方便，从而提高了使用者依从性和满意度。 DMPA-SC 避孕机制与各类避孕注射针相似，主要通 过抑制排卵、阻碍精子穿透宫颈黏液、改变子宫内 膜结构以及阻止受精卵着床而达到避孕效果［8］。 长期研究和实践，各种类型避孕注射针避 孕效果均很好。 研究报道，DMPA 避孕效果较 OCs 好，近似于绝育［9］。 而 Jain 等对 DMPA-SC 避孕有效 性和安全性的研究中发现，在两个大型的Ⅲ期临床 试验中无 1例受试妇女妊娠， 其 Pearl 指数为 0，且 在体质量偏重和肥胖妇女中其避孕效果不受影响， 无需增加使用剂量。 Bakry 等 ［10］新近研究，DMPA 并不增加心血管 事件、乳腺癌等妇科恶性疾病以及绝经后骨折的危 险，但是 DMPA 具有使女性月经周期不规律（点滴 出血、闭经等）、体质量增加以及扰乱情绪（头痛、紧 张、 腹部疼痛或不适、 眩晕、 疲劳） 等不良反应。 DMPA-SC 与 DMPA 的不良反应相似， 但前者阴道 不规则出血发生率较少， 而闭经的发生率有所增 加 。 由于使用 DMPA 可降低雌激素水平 ， 因此 DMPA 是否会降低骨密度备受关注，尤其是对于未 到达骨峰值的少女。 Curtis 等［11］研究表明，25～35岁 女性使用 DMPA 期间骨密度会降低，但停用后会逐 渐恢复， 尤其是停用≥96 周后骨密度增加尤为明 显。 DMPA-SC 其孕激素比 DMPA减少近 30％，因此 更安全、耐受，对骨密度存在的潜在影响更小。 还有 研究报道，DMPA-SC 具有治疗子宫内膜异位症疼痛 的作用［12］。 因单孕激素类避孕产品都在一定程度上 247 · · 国际生殖健康 ／计划生育杂志 2009 年 7 月第 28 卷第 4 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan, July 2009, Vol． 28, No． 4 增加了大多数妇女的体质量，所以对体质量偏重和 肥胖妇女，使用 DMPA-SC 类激素避孕时，需适量运 动和健康饮食及保持健康的生活方式。 皮下埋植剂 最初的皮下埋植剂是 Norplant，于 1983 年在芬 兰首次批准使用， 由 6 支硅胶多聚体胶囊组成，含 左炔诺孕酮（LNG） 共 216 mg，有效避孕期为 7～10 年；而后的双管 Jadelle 含 LNG150 mg，与 Norplant 有相同的避孕效果，有效避孕期为 5 年，放置和取 出更为简便； 最近研制的 Implanon 是于 2006 年由 FDA 批准的首个单根皮下埋植剂， 内含依托孕烯 （Etonogestre1 ENG，68 mg），其活性代谢产物是去氧 孕烯，有效避孕期为 3 年 ［13］；此外，还有尚在研制 阶段的单根埋植剂 Nestorone（NES）和 Elcometrine。 Norplant，Jadelle 和 Implanon 都有很好的避孕效果， 有效性无显著差异，但后两者较前者更易取出。 在 此主要介绍 Implanon 的研究进展。 皮下埋植剂的避孕原理主要通过抑制下丘脑- 垂体-卵巢轴，从而阻碍黄体生成激素释放高峰形成 而抑制排卵；使宫颈黏液变稠，阻碍精子通过；使子 宫内膜萎缩，不利于受精卵着床。 大量研究证明，皮下埋植剂是最有效的避孕方 法之一。 最近 Darney 等［14］综合分析一项由 11 个国 际临床中心进行的对 Implanon 的安全性和有效性 做的临床试验研究。 发现使用该埋植剂避孕的 942 例育龄妇女无 1 例受孕，有 6 例在取出后 14d 内发 现妊娠， 随访 3 年总的 Pearl 指数是 0．38 （第 1 年 0．27，第 2 年 0．30）。 此外，对于母亲泌乳水平和婴 儿发育均无影响，因而也适用于产后妇女避孕。 由 于 ENG 不抑制雌激素， 所以 Implanon 对骨密度几 无影响［15］。 还有研究表明，皮下埋植剂有改善痛经 的作用［16］。 Implanon 最主要的不良反应与其他皮下埋植 剂相似，以不规则阴道出血为主，这也是受试者退 出试验的主要原因。 闭经的发生率有着随使用周期 的延长而升高的倾向。 其他不良反应有乳房胀痛、 痤疮、头痛和眩晕、抑郁、盆腔疼痛、性欲减弱等 ［17］。 此外，还有埋植剂的放置与取出困难，短期的局部 不适等。 在正常排卵的女性中，皮下埋植剂的植入时间 应选择在月经周期的第 1～5 天，并且要排除妊娠的 可能。 如果在非月经周期第 1～5 天植入，起效时间 将延缓， 因此在植入之后的 7 d 内有性行为仍需使 用备用避孕措施［15］。 放置与取出皮下埋植剂虽然很 简便，但都要严格遵循无菌操作，且需要受过专门 训练的临床医生完成。 研究表明，Implanon 植入之 初可释放约 60～70 μg ／ d ENG，最后逐渐减少到 25～ 30 μg ／ d， 植入体可随时取出 ， 使用该方式妇女 Implanon 植入体取出后 1 周即检测不出 ENG，很快 就可恢复生育能力。 阴道避孕环 最初的阴道避孕环是一种由医用硅橡胶管制 成的弹性圆环，内含甲地孕酮、炔诺酮等孕激素。 目 前使用最广泛的是 NuvaRing， 为 2001 年由美国 FDA 批准使用的首个阴道避孕环，每日持续释放依 托孕烯 120 μg 和炔雌醇 15 μg，其活性代谢产物为 去氧孕烯。 此外，尚在临床试验中的还有中国的甲 硅环和美国的含 Nestorone 的阴道避孕环。 在此主 要介绍 NuvaRing。 阴道避孕环主要通过抑制排卵，改变宫颈黏液 黏度阻碍精子进入，使子宫内膜萎缩不易着床而达 到避孕效果。 由于阴道避孕环释放的激素剂量低而 持续，因此血浆水平稳定，EE 的平均血浆浓度为 19 pg ／ mL，最大血浆浓度（Cmax）35 pg ／ mL，连续使用 21d 的 NuvaRing EE 的 AUC 比避孕贴片低 3．4 倍， 比 OCs低 2．1倍，大大减少与雌激素相关的不良反应。 阴道避孕环应在月经周期的第 1～5 天放入，放 入后可连续使用 21d，取出后撤退性出血，每月更换 1 次，操作简单方便，可由使用者本人在家中完成。 如果未在这 5 d 内放入， 在放入后的 7 d 内有性行 为则仍需其他避孕措施。 环取出后 3 h 内仍保持有 效避孕。 大量研究表明，阴道避孕环的避孕效果与 OCs 相似。 Ahrendt 等［18］对比 NuvaRing 与 OCs的接受性 和耐受性的多中心试验。 结果显示，阴道避孕环 Pearl 指数是 0．25（95％CI：0．006～1．363），OCs Pearl指数 0．99 （95％CI：0．269～2．530），两组受试者的依从性（NuvaRing 89．2％，OCs 85．5％） 和满意度 （NuvaRing 84％，OCs 87％）均很高，并且 96％的使用者认为阴道环放入 十分方便，97％认为取出也极为容易。 此外，在基础 体质量偏重的妇女中，使用阴道避孕环并未增加其 意外妊娠的危险［5］。 阴道避孕环除有阴道刺激症状以及分泌物增 多以外，其他不良反应均较 OCs发生率低［19］。 Bruni 等［20］通过对 165 例妇女的多中心研究发现，使用阴 道避孕环主要不良反应有体质量增加（10 例）、头痛 （9例）、恶心（4 例）、阴道炎（3例）。 与 OCs相比，阴 （下转 p259） 248 · ·国际生殖健康 ／计划生育杂志 2009 年 7 月第 28 卷第 4 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan, July 2009, Vol． 28, No． 4 道避孕环突破性出血或点滴出血的发生率明显较 低（OR＝0．61，95％CI：0．46～0．80）。 新型的非口服激素避孕方式除一些避孕药的 共同特性外，经皮避孕贴片、避孕注射针、皮下埋植 剂、阴道避孕环有着其各自的特点及优缺点，不同 的使用者应有针对性地选择适合自己的避孕方式。 当然，这也并不意味着让所有应用 OCs 的女性改用 新型的非口服激素避孕方式，但是对于想避免每日 应用口服激素避孕的妇女，这些方式提供了多种新 的选择。 参 考 文 献 O＇Connell K, Burkman RT. 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