口服降糖药

null口服降糖药物口服降糖药物河北北方学院附属第一医院内分泌科 任卫东null糖尿病治疗 血糖控制目标 空腹血糖 4.5- 6.5 mmol/l (餐后血糖 < 9 mmol/l) 不发生低血糖 HbA1C < 7 % (American Diabetes Association 2002)null糖尿病治疗 治疗目标 (WHO 1985) 保存生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症 控制 血糖 血脂 血压 口服降糖药物需要考虑 口服降糖药物需要考虑 有效降低HbA1c 较治疗前降低 达到治疗标准 降糖之外的有益作用 不良反应 顺应性 价格2型糖尿病的病理生理2型糖尿病的病理生理肝脏胰腺外周组织 (肌肉和脂肪)肝糖生成增加血糖胰岛素分泌受损，胰高血糖素过量分泌Adapted from Saltiel, Olefsky. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Copyright The American Diabetes Association. Reprinted by permission from Diabetes 1996; 45: 1661-1669. 受体后缺陷胰岛素抵抗null磺脲类 格列奈类血糖格列酮类-糖苷酶抑制剂二甲双胍(–)(+)(–)(+)(–)(+)碳水化合物吸收葡萄糖生成胰岛素分泌葡萄糖摄取降糖治疗 药物的主要作用位点胰岛素null口服降糖药分类促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪 非磺脲类药物: 瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双呱 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖null磺脲类 1957 * 双胍类 1957 α- 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 糖尿病治疗史上口服降糖药物的里程碑 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000)口服降糖药物(年)口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究)口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究)磺脲类 0.9 - 2.5% 二甲双胍 0.8 - 3.0% α-糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮 1.1 - 1.6% 非磺脲类素胰岛素分泌剂 (瑞格列奈) 1.7 - 1.9% (那格列奈) 0.6 - 1.0% 磺脲类 (SUs)磺脲类 (SUs)作用机制: 增加胰岛素分泌 优点: 疗效确切，降低微血管危险性，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，高胰岛素血症（对机体影响未知）null生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式null磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2null磺酰脲类分类第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) D-860 0.5g/片 氯磺丙脲 ( chlorpropamide )第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 优降糖, 消渴丸，消糖灵 2.5g/片 格列奇特 ( gliclazid 格列奇特40mg/片, 达美康 80mg/片 格列吡嗪 ( glipizide ) 美吡达,瑞易宁5mg/片，迪沙片2.5mg/片 格列喹酮 ( gliquidone ) 糖适平30mg/片 第三代 格列美脲 ( glimepiride )null磺脲类药物药代动力学 null适应证 1、经过饮食治疗和运动疗法不能很好控的2型糖尿病，特别是体型较消瘦的患者应首选。 2、已经应用胰岛素的2 型糖尿病如胰岛素用量〈20--30U/d，可考虑换用磺脲类降糖药。 3、胰岛素过敏或耐药者。禁忌证 1、所有1型糖尿病，磺脲类降糖药的应用基础即起降糖作用有赖于尚存在相当数量的胰岛B细胞（30%以上）。 2、2型糖尿病合并严重感染、急性代谢紊乱、进行大手术前后及其他严重应激状态。 3、糖尿病合并肝肾功能不全以及合并妊娠和分娩。磺脲类药物null磺脲类药物的副作用磺脲类主要副作用为低血糖--- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应--有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 null传统磺脲类存在的主要问SU可进入细胞，继发性失效率5-10% SU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符 UKPDS证实，严格控制血糖2年后，细胞功能仍逐年减退 SU导致肥胖和低血糖 肝肾功能减退者应用受限null2型糖尿病发生低血糖的危险性 Kumamoto 研究 : 胰岛素强化治疗较常规治疗低血糖的危险性增加50 % UKPDS :所有事件 严重事件 磺脲类17 %0.7 %胰岛素37 %2.3 %饮食0.9 %0.03 %体重的变化 (UKPDS)体重的变化 (UKPDS)人群 , 均数超重患者null磺脲类受体的分布作用的选择性“磺脲类药物... 阻断 KATP 通道... 包括心肌和冠脉血管。这影响了对缺血的耐受性，可能导致更大范围的心梗和危险的心律失常" O'Keefe J JACC 1999作用的选择性格列本脲可能不是特异性作用在B细胞 !非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂作用机制: 增加胰岛素分泌 优点: 作用于餐后高血糖，与磺脲类相比低血糖和体重增加的危险较小，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，给药可能相对复杂，缺乏长期观察资料2型糖尿病失去早期相胰岛素分泌2型糖尿病失去早期相胰岛素分泌Ward WK, et al. Diabetes Care. 1984;7:491–502.正常2型糖尿病120 100 80 60 40 20 0 –30 0 30 60 90 120时间 (分钟) –30 0 30 60 90 120时间 (分钟)血浆胰岛素 (µU/ml)120 100 80 60 40 20 020g 葡萄糖20g 葡萄糖血浆胰岛素 (µU/ml)2型糖尿病早期已经发生胰岛素分泌方式的变化早期相胰岛素分泌的生理作用早期相胰岛素分泌的生理作用快速高效的将代谢过程从空腹状态（葡萄糖产生）转换到餐后状态（葡萄糖储备）: 抑制肝糖生成 直接作用: 胰岛素 间接作用: 抑制脂肪分解 作用在胰岛素敏感组织 抑制餐后血糖的升高 抑制迟发的高胰岛素血症Pratley R, Diabetologia 2001;44:929-45.瑞格列奈和那格列奈对餐时胰岛素的调节瑞格列奈和那格列奈对餐时胰岛素的调节Kalbag et al Diabetes Care 24, 73-76, 2001双胍类 (二甲双胍)双胍类 (二甲双胍)作用机制: 减少肝糖生成，增加外周组织的胰岛素敏感性 优点: 效果确切，降低体重，不发生低血糖，减少微血管和大血管并发症的危险，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 胃肠道不良反应，有一些禁忌症（肾功能正常时很少发生乳酸酸中毒） null双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994任何糖尿病相关终点 (UKPDS)任何糖尿病相关终点 (UKPDS)M v I p=0.0034超重患者M v C p=0.0023 0.00.20.40.603691215发生事件的患者比例随机化后时间（年）常规治疗 (411)强化治疗 (951)二甲双胍 (342)null降糖治疗 UKPDS (1998)强化治疗在平均随访10年中使糖化血红蛋白平均降低了 0.9 %，导致相对危险性的降低： 磺脲类或胰岛素： RR p NNT 任何糖尿病相关终点 8% 0.03 31 心梗 13% 0.05 48 微血管终点 23% 0.01 42 二甲双胍： 任何糖尿病相关终点 26% 0.002 11 心梗 36% 0.01 17 微血管终点 24% 0.19 49 (RR: 相对危险性 NNT: 10年内需要治疗的人数)null双胍类药物优点 （二甲双胍）降糖作用明显，存在剂量—效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用null双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见null 双胍类 适应证 主要适应 于病情比较轻、肥胖或超重的2型糖尿病，单用胰岛素促泌剂未能理想控制的患者可加用双胍类。如单用双胍类疗效不好，可联合磺脲类或诺和龙。1型糖尿病在单独使用胰岛素的过程中如血糖波动过大，可加用双胍类降糖药物，促使血糖稳定，减少胰岛素用量。 禁忌证 和磺脲类基本相同，对于肝肾功能不全及老年患者更应谨慎。α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂作用机制: 延缓肠道碳水化合物吸收 优点: 作用于餐后血糖，不发生低血糖，局部作用，可能刺激GLP-1, 可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 胃肠道不良反应，服药方法较复杂，降糖作用较磺脲类等其他药物弱，缺乏长期观察nullα-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理nullα-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学 达峰时间：1－1.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mgnullα-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻null α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证 有餐后高血糖的糖尿病人，对轻型、早期患者可单独应用，其余患者可和磺脲类、诺和龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗。 禁忌证 溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用机制: 增加外周葡萄糖的摄取 优点: 不发生低血糖，纠正2型糖尿病的一个主要缺陷，可能保存B细胞功能，对脂代谢有良好作用，改善内皮功能，方便每日服用，可用于单药治疗或与磺脲类和双胍类合用 缺点: 体重增加，水肿（不能用于NYHA III-IV期患者），轻微降低糖化血红蛋白，起效缓慢，缺乏长期观察，需要监测肝功能null格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001TZDs激活PPARg 改变特异基因的转录TZDs激活PPARg 改变特异基因的转录Kersten S, et al. Nature 2000;405(6785):421-4. Vamecq J, et al. Lancet 1999;354:141-48. Torra IP, et al. Curr Opin Lipidol 2001;12:245-264; Desvergnes B, et al. Endocrine Reviews 1999;20(5):649-688. null格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷 二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化 ↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目 ↓leptin 和 TNF-α分泌(?) ?null激活 PPARγ 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程 null噻唑烷二酮类的作用机制(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取null罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位 de novo 合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位 葡萄糖Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092适应证适应证 有胰岛素抵抗的2型糖尿病，可单独应用，也可以和磺脲类、诺和龙、胰岛素及双胍类药物联合应用。 nullTZD的常用剂量 药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 15－45mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用null噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少罗格列酮＋磺脲类罗格列酮＋磺脲类罗格列酮联合治疗: 长期效应 (HbA1c)Patwardhan R. Abstract and poster presented at US Endocrine Society 2000. Data on File: Long-term Efficacy in Combination with Sulphonylureas (AVDF0330A)治疗2型糖尿病的降糖药物分类治疗2型糖尿病的降糖药物分类Krenz et al. Drug Safety 1994; 11: 223-241, Bloomgarden. Clinical Therapeutics 1998; 20: 216-231, Spiegelman. Diabetes 1998; 47: 507-514, Saltiel et al. Diabetes 1998; 445: 1661-1669, American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care 1995; 18: 1510-1518.分类双胍类—如二甲双胍 糖苷酶抑制剂—如阿卡波糖和米格列醇胰岛素 胰岛素促分泌剂—如磺脲类(格列本脲，格列吡嗪); 瑞格列奈 刺激B细胞分泌胰岛素作用于肝脏减少肝糖输出抑制肠道分解碳水化合物的酶类，从而延缓碳水化合物吸收作用于胰岛素敏感组织，增加葡萄糖摄取作用噻唑烷二酮类 PPAR (a) g 激动剂UKPDS: HbA1cUKPDS: HbA1cHbA1c( %)强化治疗组常规治疗组年D 0.9%由于B细胞功能逐步衰竭导致糖耐量降低由于B细胞功能逐步衰竭导致糖耐量降低null口服药物的联合应用 △联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 　　△联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护  细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡null 单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用—效果因素2型糖尿病联合疗法的原则null口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类nullPaos et al, Diabetes Care 19972型糖尿病患者的服药方式与顺应性顺应性 (%)P<0.05P<0.05每日一次每日两次每日三次98.783.165.8null将来会是怎样?