氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗 氯吡格雷抵抗 氯吡格雷属于吩噻吡啶类抗血小板药物，已广泛应用于急性冠状动脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗的抗血栓治疗。氯吡格雷与阿司匹林联合应用是许多国家支架植入术后的治疗。在这种治疗方案下，支架内血栓发生率下降至1-2％。虽然抗血小板药物可降低缺血事件的发生，但对其效果的“抵抗”持续出现。继阿司匹林抵抗之后，近来的研究发现，有些患者存在氯吡格雷抵抗现象，并可能与部分患者抗血小板治疗效果差，并且导致临床严重后果有关。因而，识别和预防氯吡格雷抵抗具有重要的临床意义。 1 氯吡格雷抵抗的定义及发生率 与阿司匹林抵抗类似，对氯吡格雷抵抗尚缺乏明确且普遍接受的定义。目前有关氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的。Gurbel(1)等对吡格雷抵抗的定义为：应用5μmol/LADP（adenosine diphosphate 腺苷二磷酸）作为激动剂，基线值与应用氯吡格雷后血小板聚集率的差值≤10%.。在此定义下，96名择期冠状内支架术患者，给予标准氯吡格雷治疗（300mg负荷剂量，继以75mg/日），在治疗2小时，24小时、5天和30天时，氯吡格雷抵抗的发生率分别为63％、31％、31％和15％（1，，并且治疗前血小板活性最高的患者在治疗后24小时，其活性仍然最高。在另一研究中，Muller(2)等将氯吡格雷抵抗定义为：给予600mg负荷剂量4小时后，对ADP诱导的血小板聚集率抑制下降<10%，而半反应者定义为对ADP诱导的血小板聚集率的抑制下降10％-29％。根据此定义，以5μmol/L ADP刺激时，氯吡格雷抵抗者的发生率为5％，半反应者的发生率为9％；以20μmol/L刺激时，抵抗者发生率为11％，半反应者的发生率为26％。而Barragan（3）等将氯吡格雷抵抗定义为在治疗的任何时间内血小板反应均相对较高（>50％）。 2 氯吡格雷抵抗的可能机制 氯吡格雷抵抗的发生机制目前还不清楚，可能主要与个体差异有关。Soffer(4)等发现，心绞痛分级是氯吡格雷负荷后影响血小板抑制程度的因素，稳定型心绞痛或Brawnwald 1级不稳定心绞痛患者，服用450mg氯吡格雷负荷剂量后，对20μmol/LADP诱导的血小板聚集的抑制，强于Brawnwald 2级、3级不稳定心绞痛者。在Guebel（1）的研究中也发现，择期行冠状动脉内支架植入术的患者中，标准氯吡格雷治疗对血小板活性的抑制水平，主要取决于治疗前血小板的活性，治疗前血小板活性最大的患者，抗栓保护作用最小，尤其是治疗前24小时。 由于氯吡格雷是通过肝脏细胞色素CYP3A4代谢，因而有研究者认为，氯吡格雷抵抗的这种个体差异可能与CYP3A4代谢活性有关。Lau等（5）发现，当氯吡格雷与阿托伐他汀联合应用时，其抑制血小板聚集的作用降低，并呈剂量依赖方式，40mg.d－1的阿托伐他汀可完全抑制氯吡格雷的抗血小板作用，其原因可能是阿托伐他汀以剂量依赖方式抑制CYP3A4活性，从而减少氯吡格雷的代谢转化。其它研究者也证实，氯吡格雷的代谢可被阿托伐他汀所抑制（6）。临床试验研究结果与其相反。CREDO研究是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，在择期冠状动脉内介入术患者中，观察氯吡格雷治疗组（300mg负荷剂量，以75mg.d-1持续1年）与对照组（不予负荷剂量，仅在术后给予1个月氯吡格雷治疗）1年的主要终点事件（包括复合性死亡、心肌梗塞和卒中）。结果显示：与对照组比较，氯吡格雷组主要终点事件发生率下降26.9％。Saw（7）对CREDO研究（Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation）进行后续，同时应用氯吡格雷与他汀类药物的临床效应。Saw根据他汀类应用情况，将纳入研究的患者分为主要经CYP3A4代谢组（阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀）及非CYP3A4代谢组（普伐他汀、氟伐他汀），结果显示：联合应用他汀类药物与氯吡格雷的患者，无论是应用CYP3A4代谢还是非CYP3A4代谢他汀治疗，均能获益，直接比较CYP3A4代谢组和非CYP3A4代谢组1年主要终点事件发生率也无差别。Hochholzer等的研究也发现，氯吡格雷与经细胞色素CYP3A4代谢的他汀类药物联合应用也不影响血小板聚集率（8）。 氯吡格雷抵抗其它可能的机制包括P2Y12受体变异，受体数量增加，ADP释放增多或其它引起血小板激活途径上调及胰岛素抵抗（9）等。 3 检测方法 目前研究氯吡格雷抵抗主要是通过检测血小板聚集功能来评价，较常用的检测血小板聚集功能的方法是通过光学集合度剂或血小板功能分析仪PFA-100（9） （来检测富血小板血浆对某种激动剂的反应（可以是花生四烯酸、ADP、胶原、肾上腺素和凝血酶原受体激肽）（10）。常用的血小板聚集激动剂是ADP，有5μmol/L和20μmol/L两种。其它方法还有通过试纸条测定其它血小板激活的标记物，如：P-血小板选择蛋白、C肽等（9）。 4 氯吡格雷抵抗的临床意义 阿司匹林联合氯吡格雷是冠状动脉支架术后的标准治疗，但是，即使采取标准治疗后，亚急性支架内血栓形成仍是冠状动脉内支架植入术的一个主要的危及生命的严重并发症。其原因可能部分源于氯吡格雷抵抗。在Muller等（11）的研究中，105名患者中的2名患者出现亚急性支架内血栓形成，两者均为氯吡格雷抵抗者。在Matetzky等（12）的研究中， 60名因急性ST段抬高性心肌梗塞行冠状动脉内介入治疗的患者，根据ADP诱导的血小板聚集下降程度分为四分位组，处于血小板聚集率最高四分位组的患者有40％出现复发性缺血性事件，其中25％患者对氯吡格雷抵抗，并且在此后6个月的随访期间，复发性心血管事件危险增加。 5 解决方法 目前应对氯吡格雷抵抗的可能方法为：1、增加负荷和维持剂量：一些研究表面，>300mg氯吡格雷负荷剂量对冠状动脉介入者可增强和加速对血小板的抑制，固Gurbel（1）等猜测对氯吡格雷抵抗者，可采取类似的方法解决，即采用较大负荷剂量（450mg或600mg），Muller(10)等报道：给予氯吡格雷600mg负荷剂量，继以75mg.d-1氯吡格雷维持，可提高ADP接到的血小板聚集抑制率；2、改用其它抗血小板药物：如换用其它吩噻吡啶类抗血小板药物(13),如CS-747(LY640315),或应用非吩噻吡啶类抗血小板药物(14)如AR-C69931MX，使用直接阻滞纤维蛋白原与血小板表面的糖蛋白IIb/IIIa受体结合的IIb/IIIa阻断剂可能是可选择的方法。 6 展望 随着人们对氯吡格雷抵抗的关注，越来越多的问接踵而来：是否急性冠状动脉综合症患者和接受冠状动脉介入治疗的患者均需常规评价血小板功能？如果答案是，如何评价？如何对氯吡格雷抵抗做出适当的定义？当临床医师遇到氯吡格雷抵抗的患者时，该采取什么样的治疗措施？是否能前瞻性的采取措施以避免抵抗问题的出现？随着我们对抗血小板药物抵抗认识的深入，抗血小板药物将象抗生素一样，一旦在实验中观察到抵抗，就必须改变治疗方案，使治疗更加个体化。