脑血管疾病的临床基础

null 脑血管疾病 　　的临床基础 脑血管疾病 　　的临床基础中山大学附属第一医院 脑血管科　苏镇培脑血管解剖特点 和病理生理脑血管解剖特点 和病理生理 脑血管解剖特点 脑血管解剖特点一、颈内动脉系统（前循环）： 　　大脑前动脉和大脑中动脉。供应额叶、颞　 　　叶、顶叶和基底节等大脑前3/5的血流。 二、椎基动脉系统（后循环）： 椎动脉,、基底动脉, 大脑后动脉。供 应脑后部的2/5血流,包括脑干、小脑、大 脑半球后部以及部分间脑。 颈动脉与椎动脉颈动脉与椎动脉脑底动脉脑底动脉脑内侧面血管：大脑前（内）动脉脑内侧面血管：大脑前（内）动脉大脑外侧血管：大脑中（外）动脉大脑外侧血管：大脑中（外）动脉Willis环及其分支Willis环及其分支Willis环先天变异Willis环先天变异两大动脉系统分支两大动脉系统分支 (1)中央支或旁中央支,又称深支或 穿通支。 (2)皮层支或旋支。 供应壳核、丘脑、内囊的中央支 及供应桥脑的旁中央支是高血压 性脑出血和脑梗塞的好发部位。null椎基动脉和大脑后动脉分支椎基动脉和大脑后动脉分支 三、脑动脉侧支循环（1） 三、脑动脉侧支循环（1）1.脑底动脉环(Willi’s环 ） 2.前、中、后动脉皮层支交通; 3.颈内、外动脉围绕眼、耳、 鼻的深浅吻合三、脑动脉侧支循环（2）三、脑动脉侧支循环（2）4.大脑动脉皮层支间及与脑膜动脉(颈外动 脉分支)分支间吻合 5.中央支间吻合 侧支循环开放的有效性还决定于主血管闭塞的速度,从狭窄发展至闭塞越慢,侧支循环代偿功能越完全。TACI：大脑中动脉近端主干梗塞 PACI：基底节梗塞（大脑中动脉主干闭塞-皮层侧支循环良好）TACI：大脑中动脉近端主干梗塞 PACI：基底节梗塞（大脑中动脉主干闭塞-皮层侧支循环良好） 脑血管系统解剖总结 脑血管系统解剖总结 一方面,通过长期的进化,形成十分有效的血流供应和代偿保障机制,甚至一侧颈内动脉完全闭塞可以全无症状。 另方面,脑血管先天变异或发育不良相当常见,侧支循环开放的可能性和有效性因人而异。所以，仅从临床症状来推断那条血管受损是不可靠的。病理生理 病理生理 人脑重量占体重 2～3% 占心脏每搏输出量 20% 全身氧耗量 20～25% 葡萄糖 25% 脑组织的氧、葡萄糖贮备甚微,一旦完 全阻断血流, 细胞很快就发生不可逆损害。 所以脑血流供应正常是脑功能正常和结构 完整的首要条件。一、正常脑血流量一、正常脑血流量 正常每分钟约有750ml血液通过脑, 220～225ml经基底动脉, 525～530ml 经颈内动脉。 成年人平均脑血流量 55毫升(ml)/100克(g)脑组织/分(m)。 白质脑血流量 14～25ml/100g/m; 大脑皮层为 77～138ml/100g/m。 二、脑血流量主要影响因素（1） 二、脑血流量主要影响因素（1） 脑血流量(CBF) =(MAP-ICP)/R， R=8η·L/πr4, 有效灌流压= MAP - ICP 正常ICP=颈内静脉压=0。 MAP=(舒张压+1/3脉压) CBF=(MAP-ICP)· πr4/8η·L 二、脑血流量主要影响因素（2） 二、脑血流量主要影响因素（2） 可见, 脑动脉血流量最主要的影响因素是血管口径r, 它与CBF是4次方的正相关; 其次是平均动脉压和颅内压, 最次要因素是血粘度。 上述是我们理解脑血管疾病发病机制的理论基础。(三)脑血流量调节（1） (三)脑血流量调节（1） 正常平均动脉压在60～ 160mmHg间变化时，通 过改变血管口径r(舒张 或收缩), 脑血流量保 持不变, 称为脑血流 的自动调节功能。 60mgHg自动调节下限 160mgHg 上限(三)脑血流量调节（2）(三)脑血流量调节（2） 慢性高血压患者,由于血管壁硬化,舒缩功能差,自动调节的上下限都高于正常人,较能耐受高血压,不能耐受低血压。 正常脑循环还能在血氧分压和二氧化碳分压明显变化时,通过血管舒缩,维持脑血流量不变, 这一作用称为脑血管运动调节(vasomotor control)。 null最重要的生理参数：脑氧平均代谢率。脑血管病、脑卒中 概念与分类 脑血管病、脑卒中 概念与分类 null 　　　　　　　格　言 　科学是概念的体系 　脑血管疾病 (cerebrovascular disease)脑血管疾病 (cerebrovascular disease)是指一切由缺血或出血引起的、短暂或持久的局部脑损害, 同时或单独有一支或多支脑血管的基础病变的疾病。或脑血管疾病是各种原因引起的单一或多处脑血管损害及伴或不伴由其导致的急慢、短暂或持久、局灶或弥漫脑结构和功能障碍的总称。 各种原因引起的脑血管损害是脑血管疾病的病理基础。 脑实质病变是脑血管损害的结果。 脑血管疾病脑血管疾病急性脑血管疾病： 　　　　　 TIA：颈动脉系统 　　　　　　　　椎基动脉系统 　　　　　　　（椎基动脉供血不足） 　　　　　脑卒中 　　　　　高血压脑病 慢性脑血管病 　　　　　脑动脉硬化症 　　　　　脑血管痴呆 　　　　 　　　　 　　　　 急性脑血管疾病 急性脑血管疾病指由各种血管病因引起的急性局灶脑血液循环障碍, 故应包括TIA和脑卒中, 而不应视为与脑卒中、脑中风和脑血管意外等同的概念。短暂性脑缺血发作(TIA)短暂性脑缺血发作(TIA)由各种血管性病因引起的急性、局灶性脑功能障碍, 持续少于24小时。但最近多主张TIA的1小时概念：即TIA持续少于1小时，超过1小时者多为脑卒中。（故临床医生多不能发现相应体征，只能根据患者陈述作诊断。）脑卒中(stroke) 脑卒中(stroke) 又称中风、脑血管意外,通常指包括脑出血、脑梗塞、蛛网膜下腔出血等临床综合征或临床疾病类型。可定义为, 由各种血管性病因引起的急性、局灶性脑功能障碍, 持续超过24小时。脑梗塞（cerebral infarction）脑梗塞（cerebral infarction）又称缺血性脑卒中, 包括动脉（粥样硬化）血栓性脑梗塞、心源性栓塞性脑梗塞、腔隙性脑梗塞, 以及临床上不能归入以上分类的脑梗塞。少数梗塞病灶内出现点状、片状或融合成大片出血, 称为出血性梗塞。 无症状脑梗塞：自相矛盾概念，silent直译是静默，无声，故可译为隐匿性脑梗塞。 急性脑梗塞是同意反复！不存在慢性脑梗塞。 动脉血栓性脑梗塞（1）(atherothrombotic infarction 直译动脉粥样硬化血栓性梗塞) 动脉血栓性脑梗塞（1）(atherothrombotic infarction 直译动脉粥样硬化血栓性梗塞) 定义：相当于旧分类的“脑血栓形成(thrombosis)”加“动脉—动脉栓塞(artery to artery embolism)”。 在颅内外大、中动脉及其主要分支的各种原因引起的血管壁病变的基础上发生, 以动脉粥样硬化最常见。动脉血栓与栓塞动脉血栓与栓塞 心源性脑栓塞(cardiac embolism) 心源性脑栓塞(cardiac embolism)心脏脱落的栓子把相当口径的脑血管堵塞, 而侧枝循环不能及时恢复有效供血, 将导致该血管供血区的脑组织缺血坏死。其后血栓溶解或侧枝血流恢复, 由于梗塞区微血管通透性增加, 血脑屏障开放, 可变为出血性梗塞。腔隙性脑梗塞(lacunar infarction)腔隙性脑梗塞(lacunar infarction)“腔隙”(lacunar),原指脑深部穿通动脉闭塞引起的微梗塞灶。 腔隙性脑梗塞是专指由这些梗塞灶引起的、临床主要表现为“腔隙综合征”的一种脑梗塞临床类型。 影像检查可显示最大直径小于1.5cm的小缺血灶或没有。 脑卒中病因、 危险因素与发病机制 脑卒中病因、 危险因素与发病机制 危险因素危险因素危险因素（risk factors）的概念：最早见于kannel等著的《冠心病形成的危险因素》（1961），是用以表示任何可测定并伴较高冠心病、中风等发作的因素。它是对人群中个人特征与心血管疾病发病率的关系做了前瞻性的流行病学研究推论出来的。危险因素危险因素Kannel指出：危险因素仅以流行病学研究中所证实的联系为根据, 因此这些因素可能是发病的直接病因；也可能是原有代谢异常的继发表现或疾病的早期症状。危险因素危险因素艾伦等也认为：“由于危险因素与卒中发病机理无直接因果关系，因此简单地把它与致病因素等同的观点是不妥的。认识危险因素的最大价值，在于对病因及以后的有效治疗提出假设 。 ”危险因素危险因素可见，危险因素是流行病学概念。因为仅以流行病学的联系为根据, 所以不能确定为病因, 只为寻找病因提供线索和假设。最终目的还是为了确定病因。危险因素危险因素可惜，危险因素概念提出后，就被一些权威文献接受，甚至压倒临床、病理巳十分明确的脑卒中病因论述。甚至把危险因素等同于病因，脑血管病多危险因素论变成了多病因论。多病因论多病因论“所谓的“多因子复合病因学说”，它不仅适合于传染性疾病，更适合于非传染性疾病的病因学研究。多病因论的确立是现代生物－心理－社会医学模式发展的必然结果，亦是符合当代医学发展潮流的产物。 多病因致病的特点主要表现为各种致病因素之间存在着明显的交互作用。 多病因论学说具有重要的医学实践意义。主要为两方面：①多病因论学说有利于病因学研究；②多病因论学说有利于有效开展某些疾病的预防工作。 《中国高血压防治指南》的论述 《中国高血压防治指南》的论述 “根据流行病学研究判断，血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素。心血管病发病是多种危险因素综合作用的结果。 血压升高是中国人群脑卒中发病的最重要的危险因素。 血压升高是中国人群冠心病发病的危险因素。 《中国脑血管病防治指南》一、二级预防只讲预防危险因素不讲防治病因。null《指南》： 脑卒中的危险因素（1）• 年龄 • 吸烟 • 性别 • 酗酒 • 高血压 • 血脂异常 • 心脏病 • 颈动脉狭窄 • 糖尿病 • TIA脑卒中危险因素，相对危险性 及预防状况脑卒中危险因素，相对危险性 及预防状况脑卒中危险因素 估计人群危险性 是否经临床试验 （PAR) 证实可预防脑卒中 高血压 高 是 心血管疾病 中 否 房颤 低 是 糖尿病 低 否 吸烟 低 - 中 否 酗酒 低 否 血脂 中 是 无症状颈动脉狭窄 低 - 中 是 Gorelick, PB. Stroke Prevention. Arch Neural, 1995; 52:347-355.* PAR = A(1+A); A=发病率 X (相对危险性 - 1）， 高PAR>= 40%； 中>=15%, 但〈40%； 低〈15%。null《指南》：脑卒中的危险因素（2）• 肥胖 • 缺乏合理运动 • 高半胱氨酸血症 • 食盐摄入量高 • 血小板聚集性高 • 口服避孕药 • 遗传因素 • 季节与气候 • 膳食营养素缺乏 • 药物滥用 • 促凝危险因素 • 其它疾病需进一步流行病学调查的 潜在脑卒中危险因素需进一步流行病学调查的 潜在脑卒中危险因素 种族 遗传和基因 脂蛋白片段（LP(a)) 心脏疾病 软圆孔未闭 房间隔缺损 自发超声对比 二尖瓣脱垂 瓣膜赘生物 高胱氨酸血症 饮酒 体力活动少 高凝状态 抗磷脂抗体 狼疮抗凝物 C 蛋白，游离S蛋白 V 因子 凝血酶原片段 12 主动脉弓斑块 口服避孕药 偏头痛 C 反应蛋白升高 滥用药物 精神紧张 Sacco RI, Handbook of Neuroepidemiology. New York, NY: Marcel Dekker, Inc. 1994: 77-119.《指南》：卒中复发的相关危险因素《指南》：卒中复发的相关危险因素 高血压 吸烟 糖尿病 酗酒 血脂异常 肥胖 心脏病 抑郁 高半胱氨酸血症 不良生活方式 流行病学群体资料可预测个体发病？流行病学群体资料可预测个体发病？　以中医科院心血管所／阜外医院为首，全国２８家医疗和疾病控制机构参与的国家“十五”攻关课组，以中美合作研究２０年的队列资料、从“六五”至“九五”连续随访１７年大型心血管病危险因素前瞻性队列资料为基础，建立了根据年龄、性别、血压、血脂、血糖、体重指数、吸烟及饮酒等危险因素水平预测未来５、１０和１５年冠心病、脑卒中发病危险的最优模型，并开发出具有我国自主知识产权的评估冠心病、脑卒中综合危险度的直接计算工具（专用ＰＤＡ）和廉价易用的简化量表。 （评论：基于危险因素、概率统计、简单多元回归的因果预测模型－是黑箱模型。将有结构的问题当作没有结构的来处理，不是基于真实系统结构－功能，按系统科学方法建立的数学模型，临床实际用途不大。对个体预测的可信性差。）危险因素代替病因的原因和害处危险因素代替病因的原因和害处原因： 1.只看重流行病学－循证医学研究成果，不重视病理生理、临床成果。不懂分析复杂疾病病因。 2. 把脑血管病看作单一疾病。 害处： １．减弱对主要病因、发病机制的 研究、探索和理解。 ２．减弱对主要病因防治重要性的认识。 ３．使防治重点不突出，平均用力。 　　脑血管病分类（临床病理） 　　（不是单一疾病，而是一大类疾病）　　脑血管病分类（临床病理） 　　（不是单一疾病，而是一大类疾病）急性脑血管病 TIA 脑卒中 出血性脑卒中 脑出血 蛛网膜下腔出血 缺血性脑卒中 动脉硬化血栓性脑梗塞 心源性脑栓塞 腔隙性脑梗塞 慢性脑血管病 脑动脉硬化症 脑血管性痴呆脑卒中分类病因（病理机制）脑卒中分类病因（病理机制）出血性脑卒中 脑出血 高血压小动脉硬化 蛛网膜下腔出血 先天动脉瘤 ，AVM 缺血性脑卒中 动脉血栓性脑梗塞 动脉粥样硬化等 心源性脑栓塞 心脏病 腔隙性脑梗塞 高血压小动脉硬化 　　　　　　　　　小栓塞 脑血管病的病因（病理层次观） 脑血管病的病因（病理层次观） 基础病因 一、血管壁病变（一级病因） （一）脑小动脉硬化 （二）脑动脉粥样硬化 （三）其他血管病变： 1.先天发育异常：动脉瘤，AVM 2. 感染和非感染性动、静脉炎 3.中毒、代谢、肿瘤性血管壁病变 二、心脏病（一级病因） 心源性血栓栓子 促发病因 促发病因 一、血流动力学因素 1. 一过性高血压或低血压 2. 心脏功能不全 3. 血容量改变 　4. 侧枝循环代偿不全 二、血液成份异常 1. 红细胞增多症；异常球蛋白血症等。 2. 血小板减少或功能异常。 3. 凝血或纤溶系统功能障碍。脑血管病深层病因（二级病因）脑血管病深层病因（二级病因）一、致脑血管病病因 （一）致脑小动脉硬化病因： 　　　高血压、老年性、糖尿病 （二）致脑动脉粥样硬化可能病因： 　　　高血压、高血脂、吸烟、高龄 （三）其他：先天遗传、炎症、外伤等 二、致心脏病病因：心瓣膜病、房颤脑血管病更深层病因（三级病因）脑血管病更深层病因（三级病因） １．致高血压病因 ２．致高脂血症病因 ３．致糖尿病病因 ４．致心瓣膜病、房颤病因 ５．致老年性动脉硬化原因 认准层次找病因认准层次找病因针对一定层次，寻找复杂疾病因果网络的主要关联和节点。 基因、细胞、组织、器官、系统等每一个层次的原因都有可能引起脑卒中，但绝大多数脑卒中主要病因在系统－器官层次的局部脑血管病变和血流动力学因素异常，而血小板、凝血血栓只是次要或继发因素。 中国脑血管病遗传资源库建成　 科学网(2004-09-03 10:10:57) 中国脑血管病遗传资源库建成　 科学网(2004-09-03 10:10:57) 这项国家高技术研究发展项目是由北京宣武医院联合全国不同地区的１０家医院经过３年努力完成的。协作组成员在资源库基础上联合开展的脑卒中易感基因研究，包括家系研究的深入，有可能发现与脑卒中相关的遗传基因，为该病的诊断和治疗带来重要突破。 （评论：脑卒中是一类疾病，不是单一病因疾病，绝大多数不是遗传病，而是循环系统和神经系统病，当然与器官、组织、细胞、基因等层次相关。基因不是主要相关层次。脑卒中的遗传易感基因－凡与循环系统结构－功能、调控相关的基因都是。单高血压的相关基因就达数百上千。混淆层次，就可能迷失解决问题的方向。）国家重点基础研究项目：心脑血管疾病基础研究进展顺利　人民网2001年12月27日 国家重点基础研究项目：心脑血管疾病基础研究进展顺利　人民网2001年12月27日 由北京大学、中国医学科学院、复旦大学、上海二医大和上海二军大等共同承担的国家重点基础研究项目———“心脑血管疾病发病和防治的基础研究”。该项目针对我国心脑血管疾病流行特点，以高血压及其并发症（脑卒中、动脉硬化、心衰等）为重点，以心血管再塑为突破口，以心血管活性物质为中心，上联基因、下系功能，从病因，发病机理和防治3个相互联系的层次上，进行心脑血管病发病机制和防治的基础研究。 （评论：多学科联合研究项目，但不是建立在对发生高血压的机体结构和过程分析的基础上的系统研究。病因、发病机制集中在高血压及其危险因素的分子机制，心脑血管再塑也以细胞、活性物质层次开展为主。其实只是研究高血压的危险因素和分子发病机制！高血压绝大多数是系统、器官层次的疾病，不是基因、细胞层次疾病。这样的上联基因、下系功能，并不能解决高血压的病因，发病机理和防治问题。我们的易卒中型肾血管性高血压大鼠（RHRSP），只上二个肾动脉银夹，就可使任何SD大鼠100%高血压，61.8%脑卒中，41.8%心肌梗塞，根本无干预分子、细胞机制。　　Stroke 1998;29:1708-1714.） 危险因素混淆病因层次危险因素混淆病因层次系统－器官层次：高血压、动脉粥样硬化 　　　　　　　　　糖尿病、心脏病 细胞、分子层次：血小板聚集性高、高血脂、高尿酸、高同型半胱氨酸 基因层次：遗传或家族因素 其他：TIA和完全卒中、肥胖、酒精中毒、吸烟、 感染。高血压 是脑卒中的主要病因高血压 是脑卒中的主要病因null 《指南》：高血压与脑卒中• 美国一项分析(9组前瞻)：样本 42万 平均随访10年 (6～25年) • 人群平均舒张压每升高7.5mmHg 脑卒中发病率增加 46%…高血压的病因作用The Hisayama Study. 高血压的病因作用The Hisayama Study. 高血压 致脑血管疾病的机制 高血压 致脑血管疾病的机制 一、功能调节 高血压时在过高的血流压力下, 小动脉平滑肌收缩,管腔缩窄以维持脑血流稳定并保护血管壁, 这是功能调节。高血压 致脑血管疾病的机制 高血压 致脑血管疾病的机制 二、急性失代偿 一旦血流张力超过中膜平滑肌收缩力时, 血管就被动扩张, 血管壁所受张力加大, 通透性增加,血浆成分渗入, 导致小动脉纤维素性坏死, 这是急性失代偿。临床表现为高血压脑病。小动脉壁纤维素性坏死小动脉壁纤维素性坏死三、高血压小动脉硬化 血管壁的结构调控三、高血压小动脉硬化 血管壁的结构调控血管壁对血流的各种功能要求和伤害作用有适应、代偿、修复功能: 各级功能血管管壁的正常成分(平滑肌细胞、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖、结构性糖蛋白等)的排列、构成和比例是完全适应于血流作用力的。高血流压力下,中膜的结构改变高血流压力下,中膜的结构改变A.重塑(remodeling): 即正常中膜平滑肌重新排列，使h增大, r减少, 血管横切面积减少,中膜层数增 多, 但平滑肌细胞不增多, 体积也正常。 此时血管收缩力不变，但中膜所受张力 减少，是对血压升高的一种生理代偿。 B.重构（restructuring） B.重构（restructuring）包括增生: 平滑肌细胞数量和层 数增多； 肥大: 平滑肌细胞体积增大。 血管收缩力增强。是对血压升高的 生理性的结构代偿。图示: 动脉壁的肥大(Hypertrophy)与重塑(Remodeling)图示: 动脉壁的肥大(Hypertrophy)与重塑(Remodeling) C.硬化 C.硬化除平滑肌细胞改变(增生、肥大、变性、坏死)外,还有胶原、蛋白聚糖等结缔组织成分增多, 取代部分平滑肌、弹性纤维, 以牺牲部分舒缩性、顺应性, 换取粘滞性(机械强度)增大, 更好维持血管壁的完整性和坚固性, 导致血管的外周阻力和特性阻抗增大。属病理性结构代偿。高血压致脑细小动脉壁增厚高血压致脑细小动脉壁增厚四、高血压小动脉硬化四、高血压小动脉硬化长期慢性高血压下，小动脉壁增厚导致管腔狭窄, 血流速度增快, 对内膜的切应力增大, 使内膜也代偿性增厚, 管腔更狭窄, 影响通畅性。此时脑动脉的自动调节上下限均升高，较能耐受高血压，不能耐受低血压。五、高血压小动脉硬化五、高血压小动脉硬化高血压性脑出血病因 长期高血压状态下,平滑肌玻璃样变、坏死; 小动脉壁变薄部分可在高张力下膨出成为微动脉瘤。局部严重的纤维素性坏死变薄的小动脉壁和微动脉瘤破裂是脑出血的主要原因。变薄小动脉壁膨出成微动脉瘤变薄小动脉壁膨出成微动脉瘤小动脉壁纤维素性变薄膨出小动脉壁纤维素性变薄膨出微动脉瘤破裂致脑出血微动脉瘤破裂致脑出血 腔隙性脑梗塞的病因 高血压细小动脉硬化所致狭窄管腔内和微动脉瘤内血栓形成则是腔隙性脑梗塞的主要原因。六、高血压小动脉硬化小动脉硬化、纤维素性坏死和闭塞小动脉硬化、纤维素性坏死和闭塞七、高血压小动脉硬化七、高血压小动脉硬化血管性痴呆的病因 广泛皮层下小动脉壁硬化, 管腔狭窄, 导致皮层下白质灌流不足, 脑室周围白质脱髓鞘, 称皮层下动脉硬化性白质脑病(Binswanger氏病), 是血管性痴呆的主要原因，影像中表现为“白质疏松”。 脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化主要侵犯管径在500微米以上的供应脑的大、中动脉。它们的中膜平滑肌在长期高血压下也经历如上述小动脉平滑肌的功能代偿至结构代偿的过程, 致管壁增厚, 管腔变窄。脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化长期血流动力学作用下，动脉管壁增厚, 管腔变窄，仍要维持原来的血流量,故流速增快,血流对内膜的切应力增大, 更加重内皮细胞受损, 血液脂蛋白渗入, 内膜增厚, 粥样硬化斑块形成, 导致血管腔更狭窄。脑动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化 持续血流动力学作用（高血压增强）下，粥样硬化斑块可破裂、溃疡、出血, 诱发血栓形成, 引起血流停滞、动脉闭塞及其供血区脑梗塞。动脉粥样硬化病理形态动脉粥样硬化病理形态动脉粥样硬化病变的进展动脉粥样硬化病变的进展颈动脉粥样硬化的复杂病变颈动脉粥样硬化的复杂病变我国正常人不同年龄组动脉粥样硬化病变检出率我国正常人不同年龄组动脉粥样硬化病变检出率动脉粥样硬化病因与危险因素动脉粥样硬化病因与危险因素 动脉粥样硬化的发生必须有两个基本因素：内膜损伤和高血脂。 造成内膜损伤的原因中只有血流动力学因素无时不在，无处不受。 当血液通过血管系时，单位时间流经循环系统的每一横切面的平均血量是相等的，血管床总面积扩大，导致分支流速下降。升主动脉的平均速度约为20厘米／秒，而毛细血管流速约0．2厘米／秒。 所以只在流速快的大中动脉有粥样硬化，小动脉不会发生。是血流动力学因素而不是血脂，是动脉粥样硬化决定性病因是血流动力学因素而不是血脂，是动脉粥样硬化决定性病因血脂正常、无高血压、无糖尿病、不吸烟、不肥胖、体力活动的老年人一样有AS。不管血脂高低，我国正常死亡者50岁以上92％、60岁以上几乎100%有主动脉粥样硬化 。 没有血流动力学因素加重的血管无AS：肺动脉、大静脉、非分叉、转弯的动脉段（处于相同的血脂、血糖、尼古丁、炎症及凝血因子水平）。当用作冠状动脉搭桥的大隐静脉，移植后会发生粥样硬化。 血脂水平很低的数千年前的埃及木乃依一样有动脉粥样硬化。 高血压是动脉粥样硬化首要促进因素高血压是动脉粥样硬化首要促进因素切应力损伤内膜－内膜结构改变－适应，代偿，失代偿，斑块形成。微观表现为内膜损伤－血小板聚集粘附释放；ATX2－血小板生长因子－内膜增厚（中膜平滑肌移行）；脂蛋白沉积－氧化－泡沬细胞－斑块形成。 高血压是主要血流动力学促进因素：加大或逆转的切应力；层流变成湍流。 　　　　　 　　τw=η·4v/ r 　　 Re =ρv r/η 血压一时性升高或降低是诱发斑块内出血及血栓形成的关键因素。血脂与动脉粥样硬化血脂与动脉粥样硬化一定血脂水平（＞150mg/dL)是动脉粥样硬化形成的必要条件。大鼠、非洲少数极低血脂种族无动脉粥样硬化。 高血脂是动脉粥样硬化主要加重因素。 有研究者认为，LDL及HDL水平是影响AS发生的主要因素。高血压与动脉粥样硬化高血压与动脉粥样硬化现象：国人同等程度主动脉粥样硬化较欧美人平均晚发生10～15年，冠状动脉硬化则晚发生约15～20年。并多以颅内动脉粥样硬化重，颅外动脉轻。 解释：国人血脂低。高血压作用下，AS从较小动脉到大动脉，向心发展。 　欧美人血脂高，AS从大动脉到小动脉，离心发展，主要影响冠状动脉、颅外颈动脉和肾动脉。东方脑中风与冠心病研究组: “东亚地区血压，胆固醇与脑中风” Lancet 1998年12月东方脑中风与冠心病研究组: “东亚地区血压，胆固醇与脑中风” Lancet 1998年12月研究第一个发现是12万人中在7年追访期间共有1798例脑中风，995例（55％）是致死性的。在有CT及尸检的14组入群中，脑出血占45％，如把DBP分为5组。发现最高DBP组（＞110）的脑中风危险为最低组（＜79 mmHg）的13倍。舒张压每降低5mmHg，危险性几乎下降1半；不管是脑出血还是脑血栓与DBP都有类似的关系，脑出血相对危险比为0.54，脑梗塞的相对危险比降为0．61。东亚人血压与脑中凤的关系比西方人密切得多。 东方脑中风与冠心病研究组: “东亚地区血压，胆固醇与脑中风” Lancet 1998年12月东方脑中风与冠心病研究组: “东亚地区血压，胆固醇与脑中风” Lancet 1998年12月 研究第二发现是胆固醇与脑中风总发病率关系不大，与脑中风的分型可能有关；血胆固醇每下降0.6 mmol/L脑梗塞相对危险比下降为0.77，脑出血的相对危险比增加为1.27。目前我国脑中风的分型中，脑出血还占45％，脑出血的病死率远较脑梗塞高。脑出血可能与血胆固醇低有关，最近另一研究证明，血胆固醇280mg％的人群，发生脑梗塞的危险性比血胆固醇为230mg％的人大2倍。但血胆固醇为180％的人发生脑出血的危险性比230 mg％的人群也大2倍。 福建永春农村调查，农民的血胆固醇仅为160 mg％，因此在我国高血压病人不应过度强调“降脂疗法”。 脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化长期高血压是脑动脉粥样硬化的最重要的促进因素： 高血压 脑内小动脉硬化 高血压＋高脂 脑内、外动脉粥样硬化 高脂 脑外动脉粥样硬化 高血压小动脉硬化 脑: 脑出血 导致 脑梗塞（腔隙性） 心：左心肥大 高血压 小心肌梗塞 肾：小动脉硬化 促进 尿毒症 大中动脉粥样硬化： 颈、颅内动脉 脑：脑梗塞（血栓性） 冠状动脉 心：心肌梗塞 冠心病 高血压的病因与发病机制高血压的病因与发病机制血压是血液流动对血管壁的侧压力, 一般是指动脉血压。 血压是循环系统多个调控机制协调的结果, 是保证全身器官血流供应的重要因素。 按系统科学的观点，血压是循环系统的整体特性，是反映循环系统的整体功能行为的状态变量，它的升高、稳定、降低与构成循环系统的心脏、血管、血流及调控各子系统的整体平衡密切相关，它受血流动力学基本规律支配。所以高血压的病因和发病机制只能在系统分析全循环系统的结构功能及其演变的基础上才能得以阐明。null　动脉血栓形成与 缺血脑损害的病理机制一、血栓形成（血栓事件） 的机制（1） 一、血栓形成（血栓事件） 的机制（1） 目前巳公认血管内皮损伤（如由动脉粥样硬化斑块溃疡、破裂或出血引起的）是诱发血栓形成主要导因。 1.血小板粘附 血管损伤后内皮下组织暴露，血小板通过其膜上粘附受体与内皮下微纤维表面的粘附因子如vWF结合，使血小板粘附于内皮下；另方面受剌激的内皮细胞膜也表达粘附受体，使未激活的血小板可在其上滚动粘附。血栓形成 的机制（2）血栓形成 的机制（2）2.血小板聚集释放 血小板粘附到胶原上就被激活，并释放其内ADP、TXA2、5-HT、血小板活化因子等使更多的血小板粘附聚集，形成一个不十分牢固的白色栓子。白色血栓，成为后来粘附的血小板和纤维蛋白的核心。这白色血栓也可破裂、脱落，作为栓子栓塞远端血管。 血栓形成 的机制（3）血栓形成 的机制（3）3.凝血与血栓形成 激活的血小板形态改变，形成一个促凝表面。在损伤血管的组织因子及血小板因子作用下，启动凝血瀑布（见下），经过凝血活酶作用，凝血酶原变为凝血酶，后者使纤维蛋白原变成纤维蛋白，与红细胞一起形成牢固的血栓，堵塞内皮损伤部分并使巳狭窄的血管腔更狭窄，血流更减慢及停滞，形成更长的红色血栓，即闭塞性血栓形成。凝血 瀑布凝血 瀑布 内源性途径 外源性途径 ━━━━━━ ━━━━━ 胶原 KK←──PKK 组织 ↓ ↓HWMK↑ │ Ⅻ─────────→ Ⅻa │ ↓ Ⅲ Ⅺ──────────→Ⅺa │ ↓ ↓ Ⅸ──────────→Ⅸa Ⅶa ←────Ⅶ Ⅷa│ │Ⅲ Ca2+│ │Ca2+ PF3 ↓ ↓ Ⅹ────────→Ⅹa │Ⅴa │Ca2+ (凝血活酶) ..........................│PF3............... ↓ 纤维蛋白原(Ⅰ) 凝血酶原(Ⅱ) ─────→凝血酶(Ⅱa)→│ ...............................│.........↓ ↓ 纤维蛋白(Ⅰa) ⅩⅢ──────→ ⅩⅢa │ Ca2+ ↓ 血凝块(血栓)←─────────── 交联纤维蛋白 血液有形成分 凝血瀑布 coagulation cascade凝血瀑布 coagulation cascade纤溶与抗纤溶纤溶与抗纤溶血栓形成三要素关系血栓形成三要素关系　　　　　　　　　　　血液成分 　　血小板　　　　纤元　　　　 凝血因子　　纤溶酶原 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　凝血活酶 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　凝血酶　粘附聚集释放　　血小板因子　　　　　凝血瀑布　　　 tPA 　　　　 + 　－　　　 + 　　　　 TXA2 　　　胶原 vWF TF　TFPI TM AT-Ⅲ　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　 　PGI2　血管　　　　　　 血栓　－纤溶酶 血流改变　 NO－ET 　　内膜　　　　　　　　　　－ PAI 　　　　　系统调控 　　　　　　　　 　　　　　血小板二、血流障碍（血管事件）与梗塞灶形成（脑事件） (1) 二、血流障碍（血管事件）与梗塞灶形成（脑事件） (1) 1.缺血的时间阈值 脑细胞是最娇嫩细胞, 血流完全阻断, 6秒钟代谢受累, 2分钟脑电停止, 5分钟离子平衡破坏, ATP耗尽, 膜离子泵功能障碍: K+流出, Na+、Cl-和水进入胞内, 持续5～10分钟就发生不可逆损害。 要挽救脑组织必须在不可逆损害发生前的短短时间内恢复血流供应。血流障碍与梗塞灶形成(2) 血流障碍与梗塞灶形成(2) 2.脑缺血的血流量阈值 急性脑血管病的局部脑缺血早期, 血流并未完全中断,还有残余灌流。 缺血脑组织的突触传递, 离子泵和 能量代谢衰竭程度, 缺血灶的大小 都严格决定于残存血流量多少。血流障碍与梗塞灶形成(3)血流障碍与梗塞灶形成(3)脑电机能衰竭阈值 半球平均血流量 降至15ml/100g/m 脑电曲线变平; 膜机能衰竭阈值 降至10ml/100g/m 时离子泵和能量 代谢衰竭。 血流障碍与梗塞灶形成(4) 血流障碍与梗塞灶形成(4) 3．缺血半暗带概念 梗塞灶中心区血流在膜衰竭阈值以下, 不可逆损害巳发生,但中心区周围的缺血边缘区, 血流量处于两阈值间,称为半暗带(penumbra)即潜在可救活脑细胞的缺血边缘区。 可向两个方向发展: 血流马上恢复, 功能恢复正常; 血流再降或持续, 则可能成为梗塞灶扩大部分。 血流障碍与梗塞灶形成(5) 血流障碍与梗塞灶形成(5) 4．重灌流和脑损伤 在时间窗内重灌流缺血脑组织（通过侧枝循环开放或溶栓再通），可能挽救半暗带脑组织，减小梗塞灶；但超过时间窗重灌流，可致脑损伤：血管内皮细胞缺血受损，通透性增加，血脑屏障开放，重新供血导致水、Na+渗出，加重脑水肿；恢复供氧导致自由基损伤。再增加血流量会加重脑水肿甚至成为“出血性梗塞”。　三、缺血性脑损害（脑事件）发病机制（分子基因层次）（1） 　三、缺血性脑损害（脑事件）发病机制（分子基因层次）（1） 1.能量代谢障碍 脑全靠血流供应的氧和葡萄糖代谢提供 能量。一旦血流中止, 氧、糖供应中断, 细 胞内能量不足, 维持胞内外离子平衡的离 子泵衰竭,K+外流, Na+内流带动Cl-和水进 入胞内; 糖无氧代谢时乳酸增多, CO2、H+ 等堆积, 造成细胞内酸中毒和高渗透压, 更 促使Na+、水内流, 导致细胞毒性脑水肿。 缺血性脑损害的发病机制（2） 缺血性脑损害的发病机制（2） 2.兴奋性氨基酸的神经毒性 谷氨酸是脑内主要兴奋性神经递质,突触后膜有其受体。脑缺血造成能量代谢障碍, 使胞外K+浓度升高, 神经元去极化,引起兴奋性神经元轴突大量释放谷氨酸,持续过度剌激突触后膜受体, 导致受体操纵Ca2+通道开放, 大量Ca2+内流; 胞内Ca2+超载,引发一系列毒性反应。 缺血性脑损害的发病机制（3） 缺血性脑损害的发病机制（3） 3.钙超载 正常胞外Ca2浓度为胞内1万倍。为维持内环境稳定不断调节跨膜Ca2+浓度。Ca2+进入胞内主要通过VDC、ROC,Ca2 +排出胞外,主要靠Ca2+泵和Na+,Ca2+交换。在脑缺血兴奋性氨基酸毒性作用下, 大量Ca2+内流, 胞内Ca2+超载,激活各种降解酶, 导致神经元坏死。 缺血性脑损害的发病机制（4） 缺血性脑损害的发病机制（4） 4.磷脂膜降解和脂类介质的毒性作用 Ca2+内流, 激活磷脂酶C和A2,使神经元各种膜性结构降解, 产生大量花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF), 在缺氧时AA经环氧化酶途径生成前列环素减少, 而血栓素A2(TXA2)增加; 经脂氧化酶途径产生白三烯(LTs)增加。这两个途径都大量产生自由基。 缺血性脑损害的发病机制（5） 缺血性脑损害的发病机制（5） 5.自由基与再灌流损伤 脑缺血、缺氧后通过①线粒体呼吸链途径;②AA代谢途径;③白细胞途径产生自由基。 再灌流后氧充分大量生成自由基,引起瀑布式自由基连锁反应。自由基主要攻击脂质膜,使之发生过氧化反应,导致损伤, 通透性增加, 各种细胞器解体, 加重细胞毒性脑水肿; 攻击血管内皮细胞膜, 加重血管源性脑水肿。 缺血性脑损害的发病机制（6） 缺血性脑损害的发病机制（6） 6. 缺血性脑水肿 脑缺血后发生细胞毒性脑水肿和血管源性 脑水肿, 压迫周围微循环, 血流郁积, 微血栓 形成, 更加重缺血; 再灌流后缺血灶相对处 于高渗透压状态, 促使大量水份渗入缺血灶 , 更加重脑水肿。大片脑水肿导致颅内压升 高, 使静脉回流受阻及动脉灌流阻力增大,形成缺血、水肿、颅高压恶性循环, 引起脑疝。血管源性脑水肿 与细胞毒性脑水肿血管源性脑水肿 与细胞毒性脑水肿毛细血管、星形细胞、神经元关系（正常与脑水肿）毛细血管、星形细胞、神经元关系（正常与脑水肿）出血性梗塞（脑水肿，脑室受压）出血性梗塞（脑水肿，脑室受压） 心源性脑栓塞（出血性梗塞，脑水肿，脑室受压） 心源性脑栓塞（出血性梗塞，脑水肿，脑室受压）左脑梗塞后脑水肿（CT增强扫描，脑回状增强）左脑梗塞后脑水肿（CT增强扫描，脑回状增强）急性脑积水与间质性脑水肿急性脑积水与间质性脑水肿缺血性脑损害的发病机制（7） 缺血性脑损害的发病机制（7） 7. 基因表达的改变 目前认为缺血引发的应激反应和基因表达的改变可能对细胞存活与修复有重要作用。特有的基因表达及相关蛋白的合成，例如即早期基因及其产物（c-fos，c-jun和锌指基因）热休克和其他应激基因和蛋白质，生长因子/受体和淀粉前体蛋白。这些基因很可能与调节缺血性损伤或保护或修复有关。分子生物技术目前已被应用于进一步阐明缺血性神经元死亡和修复机制，并研究如何扭转或阻断介导细胞凋亡的相关基因以促进神经元保护和基因修复。 脑缺血病理级联（不可中止的过程） 血流量减少→细胞缺血缺氧 ↓ ATP不足 ↓ ↓ Na+/K+ 泵衰竭 酸中毒 ↓ ↓ 细胞膜去极化 → 兴奋性神经递质释放→NMDA，AMPA受体激活 ↓ ↓ 电压依赖钙通道开放 ↘ ↙ 受体操纵钙通道开放 ↓ 钙内流，胞内Ca2+ 超载 →激活：蛋白酶；核酸内切酶 ↓ ↓ ↓ ↓ 激活：磷脂酶C，A2 NO合成酶 骨架蛋白 核酸 ↓ ↓ ↓ 膜磷脂分解 NO 分解 ↓ ↓ ↙ 花生四烯酸 → 自由基 → 细胞死亡 脑缺血病理级联（不可中止的过程） 血流量减少→细胞缺血缺氧 ↓ ATP不足 ↓ ↓ Na+/K+ 泵衰竭 酸中毒 ↓ ↓ 细胞膜去极化 → 兴奋性神经递质释放→NMDA，AMPA受体激活 ↓ ↓ 电压依赖钙通道开放 ↘ ↙ 受体操纵钙通道开放 ↓ 钙内流，胞内Ca2+ 超载 →激活：蛋白酶；核酸内切酶 ↓ ↓ ↓ ↓ 激活：磷脂酶C，A2 NO合成酶 骨架蛋白 核酸 ↓ ↓ ↓ 膜磷脂分解 NO 分解 ↓ ↓ ↙ 花生四烯酸 → 自由基 → 细胞死亡 nullnull谢谢！谢谢！