维生素E自微乳化给药系统的制备

维生素 � 自微乳化给药系统的制备 史玉红 �辽宁中医药大学附属医院中西医结合分院 辽宁沈阳 ! ! ∀ 摘要 目的# 研究维生素� 自微乳的制备工艺 。 # 考察了维生素� 在不 同油 、乳化剂 、助乳化剂中的溶解情况 , 筛选油相、乳化 剂和助乳化剂 。 以假三角相图中形成微乳的面积为指标 , 采用正交设计表对处方进行优化 , 确定维生素 � 自乳化给药系统的最佳 处方 。结果 #微乳最佳处方 # 油酸 乙醋 # ∃ % && ∋ 一(! # 丙二醇的比例为 ) # ∗ # ) 。 结论 # 该处方自乳化区域大 , 自微乳化速率快 , 所形成的 乳剂稳定 。 关键词 #维生素 �+ 自微乳化 +处方筛选 + 假三角相图 中图分类号 # ∃,∗ − ! . − 文献标识码 # / 文章编号 # −0 )一− 10 )《1 !! ( ∀! 一! !− 一! ) 23&2 43 45 67 ∋ 7 89 654: 6∋ � ; &<8 一: 6& 37 &:= <>68?6∋ ≅ Α 3= ≅ Α &<6Β &3? ;?>5&: 夕刀 Χ= 一7∋≅ �/ 历<64 5&Δ ΕΦ ;2 6白ΓΦ 8ΓΑ 5&≅ 口 5& Δ 加面比刀4< 4∋ Δ ΕΗ& > 5& : /伦Δ <’Ι 加&, ϑ,Κ 7∋ <∋≅ 加山ΚΚ朋ΓΛΜ 6∋ &> & 几介山七勿& Λ7 <<< )≅& , ;Μ 印户只Ν ϑ 64 7∋ 刀珍 ! ! , 〔五勿4 ∀ /Ο ;∋ 认Λ∃ ΦΚΠ &&56 Β & # ∃ 7 Δ&Β&<7 2 >&<8Θ : 6Ι37 &:= <>6尔∋ ≅ Δ3= ≅ Δ &<6Β&3? >?> 5& : �;Ρ � Α Α ; ∀ 7 8Β 654 : 6∋ � . 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Λ俪>访Ι456 7 ∋ �ΛϑΛ ∀# ∃,∗ −! .− Α 7 Ι切: &∋6 Ι7 Δ& # / /35 <Ι <& ΓΑ # −0 )一−1 0)�1 !! ( ∀! 刁 ! −刁) 前言 自微乳化药物传递系统是由油相 、非离子表面活性剂和助 表面活性剂组成的固体或液体给药系统Ξ<1Ω 。 该系统的基本特征 是在胃肠道内或在环境温度�通常指体温 )0 ℃ ∀及温和搅拌的 情况下 , 由于表面活性剂的存在 , 自发乳化形成粒径在 ! !∋ : 左右的微乳 ,故被称为自微乳化药物传递系统�>& <8Θ Ρ 6Ι 37 &:= <Θ Ψ 尔 ∋ ≅ Α 3= ≅ ∋ &<6Β&3? >?>5& : , >Ρ �7 Α > ∀+ 细小的乳滴使药物在 整个胃肠道中广泛分布 , 从而减小了大块药物与胃肠道壁长时 间接触后产生的刺激性 。 与普通油溶液相比 , ;Ρ� Α Α ;形成的 乳剂颗粒细小 ,有较大的油水界面 + ;Ρ � Α Α ; 可提高药物吸收 的速率和程度 , 提高药物的生物利用度 ,特别是对那些因溶解 度小而影响吸收的药物ΞΤΩ+ 进而减少因食物等因素影响的吸收 速率和程度波动 。 维生素 �� 9� ∀是脂溶性药物 , 在水中几乎不 溶 , 其普通制剂口服生物利用度不稳定 。 将维生素 � 制成 >Ρ� Α Α > , 可以提高维生素 � 的生物利用度 , 增强其疗效 。 材料与方法 . 仪器与试剂 ;Χ2 型玻璃恒温水浴 �南京桑力电子设备厂 ∀ + Ζ Ε 一 微型 作者简介 #史玉红 , � Ν 0 一 ∀ , 女 , 主管药师 , 主要研究方向 #临床药学 。 电话 # ! 1 ∗ 一− 1! − ΨΨ犯 , � 一: 46 < # >Μ 6二脚Μ7 ∋ ≅ [ 1 − ‘7: �收稿日期 # 1 ! ! 0 一! − 一 1 接受 日期 # 1 ! ! 0 一! 0一) ! ∀ 旋涡混合仪�上海沪西仪器厂 ∀+ ;2Α 一 ! / Β2 高效液相色 谱仪旧 本岛津株氏会社 ∀+ ∃∴ )1 (Ο 电光分析天平�上海精科 天平仪器厂 ∀+ ∃Α ϑ (! 一 ) 型高速离心机 �上海安亭科学仪器 厂 ∀。 油酸乙醋�上海试剂二厂 ∀+橄榄油�中国医药�集团 ∀上海 化学试剂公司 ∀+ 棕桐酸异丙醋�Γ2 2∀ �昆山市双友日用化工有 限公司∀ + ∃% & &∋ 一(! �天津市博迪化工有限公司 ∀ + �ϑ一1 ! �南京威 尔 ∀ +ϑ4 Κ34 >7 <�上海卡乐康 ∀+ ∃ 34∋ > Ι=57 <�上海卡乐康 ∀ + ϑ4Κ 34 86 < �上海卡乐康∀+丙二醇�沈阳化工试剂厂 ∀。 1 方法 通过 ϑΝ �)∗∀ 正交表设计实验 ,进行筛选最佳处方�表 ∀。 本实验分析了油相 、乳化剂 、助乳化剂的筛选 。按表 1 所设计的 油相 、乳化剂 、助乳化剂的组成进行试验 , 每组试验中9� 的称 样量固定 , 按假三角相图中不同点的坐标 ,称取相应比例的油 相 、乳化剂 、助乳化剂混合。 表 正交实验因素水平表 ∃ 4Κ . ]4Λ57 3; 4∋ Δ <&Β & <> 7 85Μ & 7 35 Μ7 ≅7 ∋ 4< & ⊥2&36 : & ∋5> 水平 ϑ &9 & < 因素 ]44 Ι 573 油相 ! 2Μ4> & 乳化剂 � : = <>6助∋ ≅ 4≅ & ∋ 5 助乳化剂 / >>6>5 4 ∋ 5 & : = <>6尔 ∋ ≅ 4≅ & ∋ 5 / &5Μ?<6> 7 <& 4> Φ <6Β& ! Γ>7 237 2?<24 <: 6545 & � ϑ一1 ! ϑ 4Κ 34>7 < ∃% & &∋ 一( ! ∃ 34∋ >& <<5 7 < 237 2?< &∋ & ≅ Υ ?等的研究表明表面活 性剂 ΕϑΟ 值在 一巧 之间 , ;�Α Α ; 具有较好溶出 , 因此选用 Ε ϑΟ 值在此范围内的非离子型表面活性剂 ∃% && ∋ 一 (! , ϑ4Κ 34 >7 < 和 � ϑ一1 !作为 ;Ρ �∋ Α ; 的乳化剂 。 1. ) 助乳化剂的选择 ;Ρ � Α Α ; 中加人助乳化剂可促进药物溶解 , 并能使界面 张力降低 、增加界面膜的流动性 , 调节 Εϑ Ο 值。 本实验选择了 ∃ 34 ∋> Ι= 57 <、甘油 、丙二醇作为处方筛选中的助乳化剂 。 1 . ∗ 处方筛选 自乳化给药系统的体外评价指标主要是自乳化速率和乳 滴粒径 。测定乳滴粒径较科学准确 , 但成本较高 。 自微乳化速率 可通过目测法Γ)Ω 观察自微乳均匀分散成微乳的时间来衡量 , 此 方法简便易行 。 1 ∗ . 试验方法 通过文献可知影响 ;Ρ� Α Α ; 形成的处方因素 主要有二个 , 即油相 、表面活性剂及助表面活性剂 。为找到合理 优化的处方组成 , 本文将通过 肠�)呜∀正交表设计实验 , 进行处 方筛选 。 正交实验因素水平表�表 <∀ 。按表 1 所设计的油相 、乳 化剂 、助乳化剂的组成进行试验 , 每组 试验中 9 � 的称样量固 定 , 按假三角相图中不同点的坐标 , 称取相应比例的油相 、乳化 剂 、助乳化剂混合 。 分别以油相 、乳化剂 、助乳化剂为三角形的 三个顶点 , 在假二元相图中绘制出有效自微乳化区域 , 根据正 交实验优化出自微乳化区域较大的处方为基本处方 。 军 Θ . ‘ 即 . ‘ 扮 ‘ . ! 图 Ψ 橄榄油 八4Κ 34 >7 <Η ϑ4 Κ34 86< ]6≅ 石 Φ <6Β & ! Η <4 Κ34 >7 <Η ϑ 4Κ 34 86< 图 − 橄榄油 Η ∃%& &∋ 一(! Η ∃ 34∋ >& = 57 < ]6≅石 7 <6Β & ! Η ∃% & &∋ 一( ! Η ∃ 34∋ >& = 57 < 图 0 棕搁酸异丙醋 Η � ϑ 一1! Η 图 ( 棕搁酸异丙醋 Η ∃% & &∋ 一 <4Κ 34 86< ( ! Η 丙二醉 3 Ν 刀 Γ⎯⎯ Η � ϑ一1 ! Η Γ4Κ 34 86< ]6≅ . ( Γ⎯ 2 Η ∃% & &∋ 一 ( ! Η 237 24∋ & Δ67 < _ 7 5& # Γ∋ 5Μ& 4Κ7 Β & 2Μ4> & Δ64 ≅34 : > , &4& Μ 3& 23& >&∋6 > 4 87 3: = <4 7 8;Ρ� Α Α ;+ & 88& & 56Β & >& <8Θ : 6&37 &: = <>68?6∋ ≅ 43& 4> 43 & 6∋ 5Μ& <6∋ & > , &4 <&= <45& Δ Κ? 5Μ & 43& 4 7 8 &4 &Μ >: 4 <<243 4 <<&<Β & 6∋ > 3& 23& >&∋ 56∋ ≅ 4 = ∋ 65. 表 1 正交试验表及结果 ∃ 4Κ α Α & >6≅∋ 4∋ Δ 5Μ& 3& >= <5> 7 85Μ& 735 Μ7 ≅7 ∋4 <& ⊥ 2&36 : & ∋5> 助乳化剂�Λ ∀实验组号 ∴ 37 = 2 Γ∋ Δ 6& 4 567 ∋ 油相�/ ∀ ! 2Μ 4 >& 乳化剂�Ο ∀ � : = <>6尔 ∋ ≅ / ≅&∋ 5 � : = <>6尔∋ ≅ / ≅ &∋ 5 自乳化区面积 ;& <8 � : =<>68?6∋ ≅ Α 7 : 4 6∋ / 3& 4 义6甲厂一 β么六一左止⋯ · ‘ · ‘ β‘ ·厂 」 β ‘ . ‘ . ’. ‘ # 入 图 ]6≅ . < Θ 一 ” , χ 口 ‘ 口 油酸乙酉旨Η �ϑ 一1! Η ∃ 34 ∋ >&<< 5! � 5Μ?<Φ <&4 5& Η � ϑ一1 ! Η ∃ 34 ∋ >&= 57 < 图 1 ]6≅ α 油酸乙醋 Η δ4Κ 34> 78 Η 丙二醇 �5Μ?<Φ <&4 5& 门4Κ 34 >7 < Η 23 7 24∋ &Δ 67 < 图 ) 油酸乙醋 Η � ϑ 一1! Η ϑ4 Κ34 86< ]6≅ ) �5Μ?<Φ <& 45& Η � ϑ一1 ! Η ϑ4 Κ34 86 < 夕 月 , 为 . 如 自 为 , 为 口 图 ∗ 橄榄油 Η � ϑ一1! Η 丙二醇 ] Ν ∗ Φ<6Β & ! Η � ϑ一1 ! Η 23 7 24∋ & Δ 67 < 0 1 1 1 1 ) . Ψ ) ) ) 1) .Ψ ∗ 1 1 ) Ψ 1 1 ) ( − 1 ) ! 0 ) ) 0 ( ) 1 ! Ν ) ) 1 ∗ ( , Ψ �ΓΠ∀ −∗ Ψ Ψ 0 �ΓΓε ∀ )Ν ) . Ψ ! ) �Γ<<Π ∀ Ψ Ψ Ψ 0 1 ) ( . Ψ ΓΠ均 1 . ) ( ) Ψ 0 ΓΓε均 ) ! Ψ ) ∗ ) Γ<<Π均 ( . Ψ 1 ∗ 1名 ςΠ ( ) ) ∀ 1 (石 1 .∗ 1 假三元相图的绘制 由以上相图及正交实验表可以看出 # 在处方的二种组成中 , 助乳化剂对乳剂形成的有效性及自乳化 有效区域的大小影响最大 , 其次是乳化剂 , 最后是油相 。综合相 图结果及正交实验表 , 最优处方组成为 / ΓΟ )Λ α , 即油酸乙醋 Η ∃% & &∋ 一(! Η 丙二醇 。 Θ 刁卜 , 处期 Θ 刁卜一 处加一‘ Θ 处加 州冲Θ 处加 户刁卜Θ 处茄 Θ 州卜Θ 处加 门∋内φΛ�八� 汤气门!∀次!象来阳刃块 #点∃ 最优处方组成相图的绘制 表明与正交实验理论结果相 符合 %图 & ∋ 。 ( )( # ( ∃ ( ∗ ( 时间 % 分钟 ∋ + ( , ( − ( 图 & 油酸乙醋 . / 0 1 1 2 一3 (. 丙二醇 456 , 789 :; < ;1 =8 1 . /01 1 2 一3 ( . >?< ≅=2 1 Α 5< ;#Β + 处方优化 乳化剂在 ΧΔ7Ε Ε Χ 中占有重要地位 , 但用量过大会引起 胃肠道的刺激性 , 太少则不足以降低油水界面张力形成微乳 , 因此乳化剂含量应适中。 图 & 显示 , 乳化剂在处方中比例范围 是 )( Φ 一&+ Φ , 乳化剂比例为 ∗( Φ时 , 油相和助乳化剂的比例可 调范围大 ,乳化能力强 。因此固定乳化剂的比例为 ∗( Φ , 改变油 相和助乳化剂的比例 , 以溶出度为指标 , 进行处方优化 , 确定最 佳处方 。 在 # ,∗ 2Γ 的波长下 , 以 + (Φ甲醇为空白溶液 , 用紫外 分光光度法测定吸光度 ,计算溶出度。 表 ∃ 设计处方表 /=Η ∃ Ε 5ΙΙ1 ?1 28 Χ7 Ε Ε Χ 1 < Γ ≅< ϑ585< 2 编号 处方 ) 油酸乙酷 . /01 1 2 一3( . 丙二醇% )+ Κ ∗ ( Κ ∗ + ∋ # 油酸乙醋 . / 0 1 1 2 一3 ( . 丙二醇%# ( Κ ∗ ( Κ ∗ ( ∋ ∃ 油酸乙醋 . / 0 1 1 2 一3 ( . 丙二醇%# + Κ ∗ ( Κ ∃ + ∋ ∗ 油酸乙醋 . /0 11 2 一3 (. 丙二醇%∃ ( Κ ∗ ( Κ ∃ ( ∋ + 油酸乙醋 . / 0 1 12 一3 (. 丙二醇 %∃+ Κ ∗( Κ #+∋ , 油酸乙醋 . / 0 1 1 2 一3 ( . 丙二醇%∗ ( Κ ∗ ( Κ # ( ∋ 图 )( 不同组方维生素 7 自微乳化系统溶出曲线 4 56 Β )( Ε 5ϑϑ< ;Λ8 5 < 2 < Ι Μ7 05 89 Α 5ΙΙ1 ?1 2 8 ΧΔ 7Ε Ε Χ 1 < Γ≅ < ϑ585 < 2 综合以上考察结果 , 最优处方组成为 Κ油酸乙醋 . /01 12 一3 (. 丙二 醇% ∃ Κ∗ Κ∃ ∋% 图 )( ∋。 由以上假三角相图可以看出 Κ 当油相用量逐渐增大时 ,乳 剂形成比较困难 , 乳剂表面有少量的油存在 Ν当乳化剂用量逐 渐增大时 , 成乳时间延长 , 主要是乳化剂的粘度大 , 影响了 Χ7Ε Ε ϑ 的分散 Ν助乳化剂的加入可以改善成乳效果 ,但由于某 些助乳化剂的亲水性 , 随着助乳化剂用量的增加导致 ΧΔ7 Ε Ο Ε Χ 的载药量下降 ,药物部分析出 , 油溶液出现浑浊 , 所以综合 以上各因素 ,优化出最佳处方组成 。 参考文 献 %Π 1Ι1 ?1 2 1 1 ϑ ∋ Θ;Ρ ≅< Λ 8< 2 Σ Β ΤΥ≅5 Α 角 ))Λ ;=85 < 2 Ι< ? < ?=; =山Γ ;2 ;ϑ8?=8;<2 < Ι Α ?Λ 6 ϑΚ 2 < 2 一1 Γ Λ ;ϑ5Ι:52 6 , ϑ1 ;ΙΟ 1 Γ Λ ;ϑ5助2 6 =2 Α ϑ1 ;ΙΟ Γ5 1 ?< 1Γ Λ ;ϑ5尔2 6 Α?Λ 6 Α 1 Ο ;5ς 1 ?: ϑ:ϑ81 Γ ϑ ΘΩΡ Β7 Λ ? 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