六狼疮性肾炎诊断治疗指南

儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)【六)： 狼疮性肾炎诊断治疗指南 中华医学会儿科学分会肾脏病学组 一、前言 系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)有 肾损害表现，即为狼疮性肾炎(Lupusnephritis，LN)。LN是 我国儿童常见的继发性肾小球疾病之一，也是影响SLE生 存的重要因素之一【lJ。儿童LN损害发生率高于成人，SLE 起病早期可有60％一∞％肾脏受累，2年内可有90％出现肾 脏损害uJ。LN临床表现类型多样，肾病综合征最为常见，其 次为急性肾炎综合征、孤立性蛋白尿和(或)血尿、也可表现 为急进性肾炎、慢性肾炎及终末期肾病。 本指南的制定主要参考1997年美国风湿病学会修订的 SLE分类标准旧1及我国中华医学会儿科学分会肾脏病学组 2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗 (草案)》Hj。鉴于目前国内外对于儿童LN诊断和治疗的循 证研究不多，本指南的制定更多的是借鉴成人内科LN诊疗 的循证证据，结合儿科临床的实践经验，以期为儿科临床提 供符合我国国情的、可操作性的中国儿童LN规范化诊断和 治疗。 二、文献检索来源 本指南检索了截至2009年6月在帆guideline．gov， WW喇ronice．o强uk，mdnLca／cpgsnew／clV,s／index．asp，WWW． show．scoLnhs．uk，1ff-tqVir．1强g昏or昏m，w眦eguidelines．CO．uk， CochraneLibrary网站。以及TheCochraneRenalGroupTrials Register，KidIleyDiseaseOutcomesQualityInitiative，UKRenal Association，CanadianSocietyofNephrology，EuropeanBest PracticeGuidelines，InternationalGuideHnes，Medline，Pubmed 和中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊数据库 的相关文献。检索关键词包括：systemiclupuserythematosus， SLE，lupusnephritis，LN，lupusnephropathy，renalpathology， guideline，diagnosis，therapy，treatment，randomizedchnical trials，meta—analysis，childhood。检索到LN治疗相关指南5 篇(来自儿童患者1篇)，随机对照临床试验(RCT)33篇(来 自儿童患者1篇)，Meta分析1l篇(均为成人资料)，综述 (仅检索2000年以后发表的)16篇(来自儿童患者l篇)，其 他相关文献报道(仅检索2000年以后发表的)25篇(来自儿 童患者2篇)。 三、证据水平及推荐等级 DOI：10．3760／cma．j．issn．0578-1310．2010．09．013 通信作者：易著文，410011长沙。中南大学湘雅二医院d,JD肾脏 病研究室 ·687· ．标准．方案．指南． 本指南中的证据水平及推荐等级根据中华医学会儿科 学分会肾脏病学组统一规定，参照欧洲心血管病学会提出的 证据和推荐建议分级标型“1(表1)。在本指南中以[证据 水平／推荐等级]表示。 袭1指南中的证据水平及推荐等级 证据水平 A 证据来源于多个随机临床试验(RCT)或荟萃分析 叠 证据来源于单个的随机临床试验或大样本非随机临。 床研究 ，’ 证据来源于专家共识和(或)小样本研究、回顾性研究 。 以及注册登记的资料 推荐等级 I级 证据和(或)共识对于诊断程序或治疗是有确定疗效 的、可实施的和安全的 IIa级 对治疗的有效性具有分歧，但主要是有效的证据 IIb级 对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳的证据 Ⅲ级 对治疗是无效的甚至是有害的证据 四、诊断与分型 1．诊断标准：根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组 2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗 (草案)》中的诊断标准H1，结合目前肾损伤早期指标o¨，SLE 患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN[C／I]： ①尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检 查阳性；或24h尿蛋白定量>150mg；或1周内3次尿微量 白蛋白高于正常值；②离心尿每高倍镜视野(HPF)RBC>5 个；③肾功能异常[包括肾小球和(或)肾小管功能]；④肾活 检异常。 2．临床分型：参照文献[4]，儿童LN临床表现分为以下 7种类型[c／I]：(1)孤立性血尿和(或)蛋白尿型；(2)急性 肾炎型；(3)肾病综合征型；(4)急进性肾炎型；(5)慢性肾炎 型；(6)肾小管间质损害型；(7)亚临床型：SLE患者无肾损 害临床表现，但存在轻重不一的肾病理损害¨引。 3．病理分型： (1)根据肾小球损害程度分型：LN的病理分型几经修 订，2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会(ISN／RPS)制订 了新的分型版本¨引。本指南推荐以ISN／RPS版本作为儿童 LN病理分型参照标准[C／I]。LN的病理分型标准着重肾 小球的病理损害，但应注意到其往往合并有肾小管间质及血 管病变，甚至是与肾小球病变程度不对应的严重病变。 万方数据 ·688· ①I型：轻微系膜性LN(minimalmesangialLN)：光镜下 肾小球正常，但荧光和(或)电镜显示免疫复合物存在。 ②Ⅱ型：系膜增生性LN(mesangialproliferativeLN)：光 镜下可见单纯系膜细胞不同程度的增生或伴有系膜基质增 宽，及系膜区免疫复合物沉积；荧光和电镜下可有少量上皮 下或内皮下免疫复合物沉积。 ③Ⅲ型：局灶性LN(focalLN)：分活动性或非活动性病 变，呈局灶性(受累肾小球<50％)节段性或球性的肾小球 毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形 成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系 膜病变。 A活动性病变：局灶增生性LN。 A／C活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性LN。 C慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性LN。 应注明活动性和硬化性病变的肾小球的比例。 ④Ⅳ型：弥漫性LN(diffuseLN)：活动性或非活动性病 变，呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球 毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性 肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不 伴有系膜病变。又分两种亚型：(Ⅳ一s)LN：即超过50％的肾 小球的节段性病变；(Ⅳ一G)LN：即超过50％肾小球的球性病 变。若出现弥漫性白金耳样病变时，即使轻度或无细胞增生 的LN，也归入Ⅳ型弥漫性LN。 Ⅳ一S(A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性LN。 Ⅳ-G(A)：活动性病变：弥漫性球性增生性LN。 Ⅳ·s(A-c)：活动性和慢性病变：弥漫性节段性增生和 硬化的LN。 1V-G(A—C)：活动性和慢性病变：弥漫性球性增生和硬 化性LN。 Ⅳ-s(c)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性节段性 硬化性LN。 Ⅳ一G(c)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性球性硬 化性LN。 应注明活动性和硬化性病变的肾小球比例。 ⑤V型：膜性LN(membranousLN)：肾小球基底膜弥漫 增厚，可见弥漫性或节段性上皮下免疫复合物沉积，伴有或 无系膜病变。V型膜性LN可合并Ⅲ型或Ⅳ型病变，这时应 做出复合性诊断。如V+Ⅲ、V+Ⅳ等。并可进展为Ⅵ型硬 化型LN。 ⑥Ⅵ型：严重硬化型LN(advancedsclerosingLN)：超过 90％的肾小球呈现球性硬化，不再有活动性病变。 (2)肾小管损害：肾小管损害的病理表现包括肾小管上 皮细胞核固缩、肾小管细胞核“活化”、肾小管细胞坏死、肾 小管细胞扁平、肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞、肾小管 萎缩、肾间质炎症和肾间质纤维化，在进行病理诊断时应注 明肾小管萎缩、肾间质细胞浸润和纤维化的程度和比例u¨。 肾小管间质损害型1以肾小管损伤为主要表现，此型为 孤立的肾小管间质改变、而与SLE相关的肾小球病变轻微， 出现与肾小球病变程度不相应的较严重球外病变。 (3)血管损伤表现：血管损伤表现包括狼疮性血管病 变、血栓性微血管病、血管炎和微动脉纤维化。 ①狼疮性血管病变：表现为免疫复合物(玻璃样血栓、透 明血栓)沉积在微动脉腔内或叶问动脉，也称为非炎症坏死 性血管病。 ②血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表 现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。 ③坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维 样坏死。 ④微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增 殖或血栓形成。 (4)增生性LN的活动指数(AJ)和慢性指数(CI)：对增 生性LN在区分病理类型的同时，还应评价肾组织的LNAI 和CI，以指导临床治疗和判断预后。AI值越高是积极给予 免疫抑制剂治疗的指征。CI值的高低则决定病变的可逆程 度与远期肾功能。目前多推荐参照美国国立卫生研究院 (NIH)的半定量评分方法¨21(表2)[B／I]。 表2 AI和CI量化表 病变 墼坌 1 2 3 活动性病变 肾小球 毛细血管内细胞增生(细胞数／ 肾小球) 白细胞浸润(个／肾小球) 核碎裂(％)‘ 纤维素样坏死(％)。 内皮下透明沉积物(自金耳，％) 微血栓(％) 细胞性新月体(％)‘ 间质炎性细胞浸润(％) 动脉壁坏死或细胞浸润 慢性化病变 肾小球球性硬化(％) 纤维性新月体(％) 肾小管萎缩(％) 间质纤维化(％) 小动脉内膜纤维化(％) 120一150151—230>230 2 2—5 >5 <2525_50>50 <2525～50>50 <2525_50>50 <2525—50>50 <2525—50>50 <2525～50>50 如有记2分 <2525—50>50 <2525—50>50 <2525—50>50 <2525—50>50 如有记2分 注：凡标记‘号者积分×2计算 五、治疗 (一)治疗原则 1．伴有肾损害症状者，应尽早行肾活检，以利于依据不 同肾脏病理特点制定治疗方案m451[B／IIa]。 。 2．积极控制SLE／LN的活动性。 3．坚持长期、正规、合理的药物治疗，并加强随访。 4．尽可能减少药物毒副作用，切记不要以生命的代价 去追求疾病的完全缓解。 (--)狼疮性肾炎的治疗 1．根据病理分型治疗：LN肾脏病理基本病变包括炎症 万方数据 性病变、增生性病变、基膜病变、肾小管间质病变和血管炎病 变。急性炎症性病变，使用糖皮质激素、尤其甲泼尼龙冲击 治疗往往能明显改善症状。对于增生性病变则需要用抗代 谢的药物[环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯(MMF)、硫唑嘌 呤、来氟米特]和神经钙蛋白(calcineurin)抑制剂(环孢霉 素、他克莫司)。对于基膜病变神经钙蛋白抑制剂和抗B细 胞抗体(rituximab)可能有效。对于血管炎性病变选用 MMF、他克奠司。 (1)I型、Ⅱ型：目前尚无大宗的RCT结果。一般认为， 伴有肾外症状者，予$LE常规治疗；儿童患者只要存在蛋白 尿，应加用泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗 程H1[C／IIa]。 (2)m型：轻微局灶增生性肾小球肾炎的治疗，亦无大 宗的RCT结果，可予泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂 量和疗程H1[c／IIa]；肾损症状重、明显增生性病变者，参照 Ⅳ型治疗口，l刮[A／I]。 (3)Ⅳ型：该型为LN病理改变中最常见、预后最差的类 型。本指南推荐糖皮质激素加用免疫抑制剂联合治 疗口．1¨"[A／I]。治疗分诱导缓解和维持治疗两个阶段。 诱导缓解阶段：共6个月，首选糖皮质激素+CTX冲击 治疗【3’埔o[A／I]。泼尼松1．5—2．0mg／(kg·d)，6～8周， 根据治疗反应缓慢减量。CTX静脉冲击有2种方法可选择： ①500—750mg／(m2·次)，每月1次，共6次口]。②8— 12mg／(kg·d)，每2周连用2d，总剂量150mg／kgH’。肾脏 增生病变显著时需给予环磷酰胺冲击联合甲泼尼龙冲 击口’161[A／I]。甲泼尼龙冲击15—30tl∥(kg·d)，最大 剂量不超过1g／d，3d为1个疗程，根据病情可间隔3—5d 重复1-2个疗程。MMF可作为诱导缓解治疗时CTX的替 代药物口’蝎驯[A／IIa]，在不能耐受CTX治疗、病情反复或 CTX治疗无效情况下，可换用MMF，0．5—3．0g／d(成人剂 量)外剂量开始，逐渐加量，持续1—3年。儿童尚无大宗 RCT的证据。本指南推荐儿童MMF剂量20一30mg／(1【g·d) [C_JIIa]。CTX诱导治疗12周无反应者，可考虑换用MMF 替代CTX。 维持治疗阶段：至少2—3年。在完成6个月的诱导治 疗后呈完全反应者，停用CTX，泼尼松逐渐减量至每日5— 10mg口服，维持至少2年；在最后一次使用CTX后两周加 用硫唑嘌呤(AZA)1．5—2mg／(kg·d)(1次或分次服 用)‘n，砒11[A／I]；或MMF‘坞49·221[A／I]。初治6个月非 完全反应者，继续用CTX每3个月冲击1次，至LN缓解达 1年∞1[A／I]；近年来，MMF在维持期的治疗受到愈来愈 多的关注Ⅲ】。但在目前，维持期仍推荐首选AZA(成人)， MMF可用于不能耐受AZA的患者，或治疗中肾损害反复 者¨副[A／I]。另外，近来有提出来氟米特有可能成为狼疮 性肾炎维持治疗的选择∞o[c／IIa]，但对儿童尚没有来自 多中心RCT的结果。 (4)V型：临床表现为蛋白尿者，加用环孢霉素或CTX 较单独糖皮质激素治疗者效果好汹·矧[B／IIa]，也有激素 ·689· 加用雷公藤‘271或苯丁酸氮芥‘矧治疗有效的报道[c／IIa]。 合并增生性病变者，按病理Ⅳ型治疗Ⅲ’驯[A／Ⅱa]。近年 有报道针对V+Ⅳ型患者采取泼尼松+MMF+FK506的多 靶点联合治疗有效m1[B／IIa]，但尚需进一步的多中心 RCT的验证。 (5)Ⅵ型：具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗(透 析或肾移植)[B／Ⅱa]，其生存率与非狼疮性肾炎的终末期 肾病患者无差异¨引。如果同时伴有活动性病变，仍应当给 予泼尼松和免疫抑制剂治疗卜J。 值得指出的是，肾脏病变的分类只是一个相对的概念， 患儿可以几种病变合并存在，治疗中要分清主次，同时兼顾。 除上述治疗方法外，还有雷公藤Ⅲ】、来氟米特【3u等其他免 疫抑制剂用于维持治疗[C／IIa]，以及免疫重建、造血干细 胞输注m1等用于重症有活动性病变而其他治疗无效的患者 [C／IIa]。血浆置换、静脉注射免疫球蛋白有助于改善机体 内环境，但对LN无改善作用口6’圳[B／Ⅱb]。阿贝莫司阻] 有助于降低体内抗-dsDNA水平，但其对肾脏远期预后的影 响尚有待进一步的多中心RCT的验证。 LN临床表现与病理类型具有一定的对应关系，但并不 完全平行m训。因此，不推荐以临床表现作为制定治疗方 案的依据。本指南建议没有条件作肾活检不能明确肾病理 类型者，应转诊至具有相应专科的医院诊治。 2．重视肾脏慢性化病变的预防：LN存在着肾组织进行 性纤维化的过程，治疗中如果不考虑防止慢性纤维化的一些 ，将导致慢性肾衰的进程迅速发展。重型LN患者高血 压发生率在50％以上，高血压的存在必然加速肾硬化的过 程。治疗除注意加强降压，应首选钙离子拈抗剂Ⅲ】。如合 并糖皮质激素治疗，酌情加用B一受体阻滞剂。血管紧张素 转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的应 用对肾脏的损害有改善作用惮1[B／lIb]，它们既能降压、保 护肾功能，还有助于减轻蛋白尿。不少重型病例其远期存活 率常常受并存的心脑血管合并症的影响，加强降压、降脂及 拮抗RAS系统的措施，对于保护心脑肾功能有十分重要的 意义‘251。 六、随访与预后 不定期随诊、不遵循医嘱、不规范治疗和严重感染是儿 童LN致死的重要原因。LN患儿在治疗的诱导缓解阶段， 应每月1次到专科门诊复查，维持治疗阶段，2—3个月复查 1次。复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、红细胞沉降率、 C反应蛋白(CRP)、狼疮相关抗体、补体等。 近年来，由于加强了对患者的教育，以及诊疗水平的提 高，LN的预后与过去相比已有显著改善。诊断后经正规治 疗，肾脏的5年存活率44％一93％口“。死亡原因主要是伴 有其他多脏器严重损害、感染、急进性LN、慢性肾功能不全、 药物(尤其是长期使用大剂量激素)的不良反应等。 (易著文王峥冯仕品执笔) 参考文献 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