有关蛋白质的论文;利奈唑胺致乳酸酸中毒及其防治

药物不良反应杂志 2010年 8月第 12卷第 4期 � � � ADRJ, August2010, Vol12. N o. 4 � � � �安全用药 � 利奈唑胺致乳酸酸中毒及其防治 鲁梅花 � (首都医科大学宣武医院内分泌科,北京 100053 ) 摘要 � 利奈唑胺为恶唑烷酮类抗生素,主要用于耐万古霉素的肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗。患者应用 利奈唑胺后 1~ 16周可发生血乳酸水平升高, 甚至导致乳酸酸中毒。临床表现为恶心、呕吐、腹泻、心动过速, 甚至意识模糊。 利奈唑胺诱导乳酸酸中毒的机制可能与抑制线粒体蛋白质合成有关。防治措施如下:应用利奈唑胺时应监测血乳酸水平; 一 旦乳酸水平超过正常值应立即停药;严重乳酸酸中毒患者应予对症治疗; 利奈唑胺应避免与 5�羟色胺再摄取抑制剂合用。 关键词 � 利奈唑胺; 乳酸酸中毒; 高乳酸血症; 不良反应 中图分类号: � R 978. 19 � � � 文献标识码: � A � � � 文章编号: � 1008�5734( 2010) 4�0269�04 L inezolid�induced lactic acidosis: prevention and treatm ent LuM eihua� (D epar tm ent of Endocrinology, X uanwu H osp ital, Cap italM ed ical Un iver sity, B eijing 100053, China) ABSTRACT� L inezo lid is an oxazo lidinone antibacter ia l w ide ly used fo r the treatm ent of infections caused by vancom yc in�resistant enterococci and m eticillin�resistant staphy lococcus aureus. The patients may deve loped increased b lood lac tate leve,l even lactic acidosis 1�16 w eeks after linezolid adm inistration. The clin ica l presentations are nausea, vom iting, d ia rrhea, tachycardia, and m enta l confusion. The m echanism o f lactic acidosis induced by linezolid m ay be re la ted to inh ibit m itochondr ia l pro te in synthesis. The m easures of prevention and treatm ent a re as fo llow s: the blood lactic ac id shou ld be m on itored dur ing linezo lid treatm ent; if the b lood lactate level is h igher than the norm a l va lue, the drug shou ld be discon tinued; the pa tient w ith severe lactic acidosis shou ld be g iven sym ptom atic treatm ent; linezo lid com bined w ith SRR Is shou ld be avo ided. KEY WORDS� linezo lid; lactic acidosis; hype rlactac idem ia; adverse reactions � � 利奈唑胺为恶唑烷酮类抗生素, 于 2000年 4月 由美国食品和药品管理局 ( FDA )批准上市。利奈唑 胺通过选择性与细菌 50S亚单位的 23S核糖体 RNA 的位点结合,阻止 70S核糖体的启动复合物的形成, 从而抑制细菌蛋白质的合成, 发挥抑菌作用。因其 具有独特的作用位点和方式, 不易与其他抑制蛋白 合成的抗菌药物发生交叉耐药性, 因此对耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌 (MRSA )、耐万古霉素肠球菌 (VRE)、多重耐药肺炎链球菌 (MDRSP)及结核菌等 有强大的抗菌活性。近年来利奈唑胺在临床使用广 泛,其适应证包括对万古霉素治疗耐药的粪肠球菌 感染, 金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的社区获 得性肺炎、医院获得性肺炎等 [ 1]。利奈唑胺口服制 剂的生物利用度约为 100%。FDA批准用药时间限 于 28 d[ 2 ]。然而由于部分患者病情危重, 常常超过 用药期限,同时合用多种药物, 发生不良反应的风险 也随之增加。利奈唑胺的不良反应主要有骨髓抑 制、视神经及周围神经病变等, 但引起乳酸酸中毒仅 见国外报道。现对利奈唑胺致乳酸酸中毒的相关文 献作一概述,旨在为临床安全用药提供参考。 1� 乳酸酸中毒及其临床表现 机体在缺氧情况下,葡萄糖发生酵解生成乳酸。 糖酵解的过程可分为两个阶段: 第一阶段为葡萄糖 分解成丙酮酸, 第二阶段为丙酮酸转变为乳酸。丙 酮酸为葡萄糖在氧化过程中产生的中间代谢产物。 在组织灌注不足、缺氧时, 丙酮酸不能进入线粒体, 优先生成乳酸;当缺氧状况改善后, 乳酸又可转化为 丙酮酸并进入三羧酸循环。机体组织均有糖酵解产 生乳酸的能力, 而清除乳酸的脏器主要是肝脏和肾 脏。在基础状态下, 机体乳酸的生成和清除处于动 态平衡,乳酸的最大生成率可达到 3 500 mmo l/d, 而 乳酸的最大清除能力仅肝脏就达 4 400 mmo l/d, 说 明机体对乳酸的转化清除具有非常大的储备能力。 只有在严重缺氧时, 全身各组织产生大量乳酸,使乳 酸的生成率超过其清除率,从而导致高乳酸血症的发 生。正常人动脉血乳酸浓度为 ( 1. 0 0. 5) mmo l/L, �269� 药物不良反应杂志 2010年 8月第 12卷第 4期 � � � ADRJ, August2010, Vol12. N o. 4 � � � 当患者动脉血乳酸浓度!2. 0 mmo l/L时即为高乳酸 血症, !5. 0 mmo l /L时常伴代谢性酸中毒。乳酸酸 中毒分为 A型和 B型。A型乳酸酸中毒是指由组织 灌注不足所致;而 B型乳酸酸中毒与诱发因素相关, 如肝衰竭、肾衰竭、恶性肿瘤、酗酒等,还包括药物引 起的乳酸酸中毒。主要表现为酸碱失衡所致的代谢 紊乱 [ 3] ,引起心肌收缩力减弱、血管对儿茶酚胺的反 应性降低、血压下降, 甚至休克、致死性心律失常等。 本病病情严重,病死率极高 [ 4]。 N arita等 [ 2]报道 7例使用利奈唑胺导致的乳酸 酸中毒,其中 6例为病例, 1例为临床试验中的 不良反应报告。该 7例患者在治疗原发病时合用多 种药物,如克拉霉素、加替沙星、阿奇霉素、亚胺培 南、甲氧苄啶、磺胺甲 唑、环丙沙星、乙胺丁醇、异 烟肼、可乐定、比索洛尔、氨氯地平、地高辛、甲氧氯 普胺、泼尼松、胰岛素、西酞普兰、劳拉西泮等。合用 药物是否诱导或加重乳酸酸中毒,尚不清楚,但其中 利奈唑胺与西酞普兰联用加重血清素综合征已有报 道 [ 5] ,提示接受 5�羟色胺再摄取抑制剂 ( SSRIs)如西 酞普兰等药物治疗的患者, 使用利奈唑胺时应慎重。 7例患者的基本情况见表 1。其中 5例感染了 革兰阳性球菌, 包括 MRSA ( 3例 )、NRE ( 1例 )和凝 固酶阴性葡萄球菌 ( 1例 )。人工关节感染、骨髓炎 及传播性诺卡菌病, 几乎全部需要利奈唑胺长时间 治疗,通常口服利奈唑胺 600 mg, 3次 /d。乳酸酸中 毒发生在使用利奈唑胺的 1~ 16周。 7例患者的血 乳酸峰值介于 10~ 24. 5mmo l/L (平均 15. 3mmol /L )。 1例患者停用利奈唑胺后血乳酸浓度仍未恢复正 常, 10 d后死亡 [ 6] , 另有 1例未报道具体死亡时间, 其余 5例患者停药后血乳酸水平恢复正常。患者在 血乳酸升高的同时均出现不同程度的恶心、呕吐、腹 泻,其中 2例出现意识模糊,血气分析提示代谢性酸 中毒。 V elez等 [ 12]总结了 2003至 2010年文献中 22例 利奈唑胺导致的乳酸酸中毒, 在用药后 1 ~ 16周发 生高乳酸血症,血乳酸的峰值为 2. 8~ 24. 5mmol /L。 临床表现: 3例呕吐, 3例腹痛、腹泻, 2例发热、心动 过速及意识模糊, 1例无任何症状, 另外 13例未报 道临床表现。停用利奈唑胺后 11例患者血乳酸水 平恢复正常, 2例抢救无效死亡, 9例无临床转归 报道。 2� 乳酸酸中毒的发病机制 利奈唑胺引起乳酸性酸中毒的机制尚未完全阐 明。目前认为可能与线粒体蛋白质合成抑制和线粒 体基因多态性有关。有研究表明, 线粒体呼吸链复 合体 ∀、#、∃和 %的一些关键亚单位被线粒体 DNA编码,而复合物 &的亚单位由核 DNA编码 [ 11]。 与线粒体内蛋白质合成减少相关的疾病具备以下特 点:线粒体呼吸链复合体 ∀、#、∃和%的生化活性 减弱、蛋白质含量减少,而复合体&的生化活性和蛋 白质含量正常。在给予利奈唑胺治疗的实验动物 中,呼吸链复合体 ∀、#、∃的蛋白质数量减少,而复 合体&的蛋白质数量正常。表明利奈唑胺可能直接 抑制线粒体内的蛋白质合成, 干扰组织中高度依赖 表 1� 7例利奈唑胺致乳酸酸中毒患者的基本情况 Tab 1� Situation of 7 patients w ith linezo lid� induced lactic acidosis 例号 性别 年龄 (岁 ) 原发病 病原体 感染 部位 出现乳酸 酸中毒的 时间 (周 ) 血乳酸浓度 ( mm ol /L) 停药后 乳酸水平 并发症 转归 1[6] 男 81 未知 MRSA 骨髓炎 1 17. 5 升高 血清素综合 征,血小板减 少 (症 ) 死亡 2[7] 女 52 未知 豚鼠耳炎 诺卡菌 全身播散性 11 � 11 恢复 无 存活 3[8] 女 49 白血病, 骨髓移植 MRSA VRE 败血症 8 � 13. 3 恢复 中风 存活 4[8] 女 74 胆汁性 肝硬化 凝固酶阴性 葡萄球菌 人工关节 6 � 18. 4 未知 血小板减少 (症 ) 死亡 5[9] 男 70 T细胞 淋巴瘤 MRSA 菌血症 1 � 12. 5 恢复 无 存活 6[ 10] 未知 未知 肝硬化 未知 未知 2 � 10 恢复 未知 存活 7[ 11] 女 63 高血压 MRSA 人工关节 16 � 24. 5 恢复 视力丧失 存活 �270� 药物不良反应杂志 2010年 8月第 12卷第 4期 � � � ADRJ, August2010, Vol12. N o. 4 � � � 于氧化磷酸化的细胞能量产生。另有研究显示, 在 细菌 23S�rRNA基因位点遗传多态性与利奈唑胺耐 药有着密切的联系。细菌 rRNA的某些位点与人线 粒体核糖体类似, 利奈唑胺可以结合到与细菌核糖 体类似的人线粒体核糖体亚单位 RNA的位点,通过 抑制蛋白质合成导致线粒体毒性 [ 13]。此外, 线粒体 DNA在 16S�rRNA基因上呈多态性。在利奈唑胺所 致乳酸酸中毒的报道中, 有 4例存在线粒体 DNA多 态性 ( G3010A和 A2706G各 2例 ) [ 2] ,提示利奈唑胺 相关乳酸酸中毒可能与线粒体基因多态性有关。 3� 乳酸酸中毒发生情况的调查 目前,利奈唑胺所致乳酸酸中毒的发生率尚无 统计学数据。2008年美国传染病协会有关新型感染 的一项在线调查,共调查了 1 079名感染科医师, 递 交回执的 460名 ( 43% )医师中有 441名医师使用过 利奈唑胺,其中 278名 ( 60% )医师至少给 1例患者 使用利奈唑胺 > 28 d, 共发生 29例乳酸酸中毒。统 计显示,每月至少给 1例患者使用利奈唑胺 ∋ 28 d 的医师中,有 5%的医师观察到患者乳酸酸中毒, 而 使用时间 > 28 d的医师中,有 15%的医师观察到乳 酸酸中毒。在每月给平均不到 1例患者使用利奈唑 胺 ∋ 28 d的医师中,有 2%的医师报告观察到乳酸酸 中毒 [ 14]。结果表明,随着利奈唑胺使用剂量和时间 的延长,发生乳酸酸中毒者也增多。 4� 利奈唑胺所致的乳酸酸中毒的诊断 诊断乳酸酸中毒, 患者首先要有利奈唑胺的治 疗史, 通常疗程 > 28 d。在治疗过程中患者出现恶 心呕吐、腹痛腹泻、发热、心动过速、意识模糊等症 状。动脉血乳酸浓度! 2. 0 mmo l/L 即为高乳酸血 症,若同时 pH 值 < 7. 35即可诊断为乳酸酸中毒。 利奈唑胺用于治疗重症感染, 常与多种药物合用。 有些药物如降糖药二甲双胍、核苷类逆转录酶抑制 剂可使乳酸升高,严重的肝、肾衰竭患者乳酸清除障 碍也可致乳酸酸中毒。因此, 对出现乳酸酸中毒的 患者, 排除其他可能的原因外, 停用利奈唑胺后血乳 酸水平下降, 可以诊断为利奈唑胺所致的乳酸酸 中毒。 5� 乳酸酸中毒的防治 FDA批准利奈唑胺的用药时间最长为 28 d, 但 7例应用利奈唑胺的患者中有 2例于 1周出现乳酸 酸中毒, 3例于 2~ 8周出现乳酸酸中毒, 2例用药超 过 10周。说明在规定的疗程内也可能发生乳酸酸 中毒, 尤其重症感染和老年患者更易发生。 Pea 等 [ 15]提出早发高乳酸血症可能与利奈唑胺药物浓 度过高有关,晚发高乳酸血症与利奈唑胺的治疗时 间有关。因此,从开始治疗就应监测其乳酸水平, 且 治疗剂量不应过大, 治疗时间不宜过长。治疗过程 中应注意利奈唑胺与其他药物间的相互作用, 本药 对细胞色素 P450无诱导作用, 也不影响 P450的其 他亚型 ( 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1或 3A4) [ 16 ]。 利奈唑胺与胺碘酮、美托洛尔、泮托拉唑或香豆 素间的相互作用尚未见到文献报道。但利奈唑胺与 SSRIs合用可加重乳酸酸中毒 [ 17] ,故正在应用 SSR Is 的患者如需用利奈唑胺治疗时, 应在用药 2周前停 用 SSRIs。维生素 B1缺乏也是乳酸酸中毒的原因之 一,因为维生素 B1与焦磷酸结合成辅酶, 参与糖代 谢中丙酮酸和 ��酮戊二酸的氧化脱羧反应, 当该酶 缺乏时可导致氧化代谢受阻, 形成丙酮酸和乳酸堆 积。对于维生素 B1缺乏的患者应用利奈唑胺, 应注 意补充维生素 B1。目前认为, 利奈唑胺引起乳酸酸 中毒与线粒体损伤有关,补充维生素 B1可减轻线粒 体损伤 [ 18 ]。使用利奈唑胺治疗时,应监测患者乳酸 水平,一旦超过正常值范围,立即停用利奈唑胺。停 药后多数患者的血乳酸水平可恢复正常 [ 2 ]。对于乳 酸酸中毒病情严重者,应进行对症治疗, 以避免导致 休克甚至死亡的后果。 参考文献 [ 1] � 卫生部合理用药专家委员会. 中国医师药师临床用药 指南 [M ]. 重庆: 重庆出版集团重庆出版社, 2009: 174�175. 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