β－受体阻滞剂的最新进展

β－受体阻滞剂的最新进展 β－受体阻滞剂的最新进展 王海棠 综述 刘敬臣 谢玉波审校 广西医科大学第一附属医院麻醉科 南宁 摘 要 β－受体阻滞剂是选择性地与β受体相结合 , 从而干扰肾上腺素能神经递质或者拟肾上腺素药β型作用的药物。由于其具有抗 高血压、抗心律失常、预防猝死 等作用，故能明显降低围术期心脏疾病的发病率和死亡率。正因为β－受体阻滞剂是围术期降低心脏疾病发作的有效药物，所以被广泛应用于心脏以及非心脏手术中。虽然人们已经对β受体阻滞剂进行了大量的研究，但是在不同的临床情况下，β－受体阻滞剂的剂量调控、长期使用β受体阻滞剂的疗效以及β受体阻滞剂在烧伤、外伤病人的应用等问仍然有待进一步解决。 关键词 麻醉；β－受体阻滞剂；心脏保护 β－受体阻滞剂是选择性地与β－受体相结合，从而干扰肾上腺素能神经递质或者拟肾上腺素药β型作用的药物。β－受体阻滞剂通常分为：（ 1 ）非选择性β－受体阻滞剂，如普萘洛尔；（ 2 ）选择性β－受体阻滞剂，如美托洛尔、阿替洛尔；（ 3 ）兼有α 1 －受体阻滞剂作用的β－受体阻滞剂，如卡维地洛。β－受体阻滞剂能抑制交感神经活性，有降低血压、抗心肌梗塞、抗心律失常、抑制心肌重塑的作用，临床上常用于治疗高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病。随着研究的深入，有关β－受体阻滞剂在围术期的应用越来越受到重视。本文就近来β－受体阻滞剂的相关研究和临床应用进展进行回顾。 1 β－受体阻滞剂的体内过程 除了半衰期为 8 ～ 10 min 的艾司洛尔以及半衰期为 24 h( 最长 ) 的纳多洛尔，大部分β－受体阻滞剂的半衰期为 2 ～ 5 h 。脂溶性药物（普萘洛尔、美托洛尔）的血浆半衰期较短，水溶性药物（阿替洛尔、纳多洛尔）的血浆半衰期较长。肝功能衰竭会延长脂溶性药物的血浆半衰期，肾功能衰竭则延长水溶性药物的血浆半衰期。阿替洛尔在口服后 2 ～ 4 h 血药浓度达到峰值 [1 ] 。 2 β－受体阻滞剂在围术期的应用 2.1 β－受体阻滞剂和围术期的心功能保护 心脏疾病的盛行、老年病人手术比例增加以及工业化城市中人口老龄化的加剧，使得围术期心脏疾病的发病率和死亡率显著升高，从而导致围术期用药的日趋复杂 [2 ] 。因此，人们做了大量努力试图降低心脏并发症的发生，如：施行冠脉重建术、药物治疗以及非药物的介入手术 [3 ] 。其中，围术期使用β受体阻滞剂就是一种保护病人远离心脏或非心脏手术所引起的不良心脏疾病的药物治疗。 心肌梗死、心房扑动以及由心脏疾病导致的死亡是手术中常见的并发症 [4 ] ，其中非心脏手术中心脏并发症的发生率为 1 ％～ 5 ％。近期研究明，围术期使用β－受体阻滞剂可以减弱机体β－肾上腺素能受体对手术的反应（如：心动过速、血压升高、氧耗降低、血管收缩等），从而降低围术期发生心肌局部缺血及心肌梗死的风险，降低死亡率并改善病情 [5 ] 。这种作用可能和β－受体阻滞剂在以下几个方面对心脏的保护有关 [1 ] ：降低心率和心肌收缩力从而减少心肌耗氧；使心脏舒张期延长以增加冠脉灌注时间；降低外周阻力；延长 4 期去极化时间，降低窦性或异位起博点的节律；减少心输出量；降低血浆肾素水平等。 美 国内科 医师学院以及美国心脏协会都认为，围术期可将β受体阻滞剂广泛应用于有轻到中度心脏并发症发生风险的病人 [5 ] 。对于有轻到中度风险且没有使用β－受体阻滞剂禁忌症（如高度传导阻滞）的病人，口服的β－受体阻滞剂，如阿替洛尔可以在术前三十天服用以使心率小于 65 次 /min 。如有需要，可由麻醉医生在术前行静脉注射。β－受体阻滞剂应在术中持续使用并直到术后一个月（一些心肌梗死以及致死性心脏疾病的发生就是与术后立即停用β－受体阻滞剂有关）。 有关围术期β－受体阻滞剂的使用方法归纳如下 [5 ] ：（ 1 ）β－受体阻滞剂的非长期治疗：阿替洛尔 50 ～ 100 mg 围术期每天使用或比索洛尔 5 ～ 10 mg 围术期每天使用。门诊病人术前三十天开始使用。心率达到小于 65/min 。（ 2 ）β－受体阻滞剂的长期治疗：继续长期治疗，如有需要使心率小于 65/min 。（ 3 ）围术期的临时治疗（如麻醉前用药）：阿替洛尔 5 ～ 10 mg 麻醉诱导前静脉注射以降低心率，如有需要可采用β－受体阻滞剂进行长期治疗。 不管是否采用β－受体阻滞剂行长期治疗，术后都可行临时治疗以及改为口服治疗：（ 1 ）血流动力学平稳的非口服用药病人：阿替洛尔 5 ～ 10mg 静脉注射，每天两次，以达到理想心率。 (2) 血流动力学不稳定的病人，有出血危险的病人或 ICU 病人：艾司洛尔 500 mg/kg 静脉注射， 1min 内注完，随后以 50 ～ 200 mg/kg·min 静滴。口服给药的病人，围术期继续给药，并维持术前用量，必要时可首剂加倍并持续静滴以达到理想的心率。 有关围术期使用β－受体阻滞剂的大部分报道都是围绕β－受体阻滞剂短期作用的效果，只有很少一部分和β－受体阻滞剂围术期的长期作用有关。没有研究能够揭示出长效β－受体阻滞剂的保护作用，只能说明当病人受到伤害性刺激时对长效或短效β－受体阻滞剂可能有不同的反应。同时亦有研究发现，不同的心衰病人对β－受体阻滞剂的反应也不同。在没有使用β－受体阻滞剂的情况下，异丙肾上腺素的临床用药剂量使病人的心率增加 25 次 /min ，这和长期使用β－受体阻滞剂的病人相似。这可能是由于病人长期接受β－受体阻滞剂的作用而引起的肾上腺素能受体的增量调节作用。长期使用β－受体阻滞剂对交感刺激的保护作用要比短期使用β－受体阻滞剂弱。因此，围术期中长期使用β－受体阻滞剂并不能提供如短期β－受体阻滞剂一样的保护作用，所以，长期使用β－受体阻滞剂进行心脏保护的病人在围术期可能需要增加β－受体阻滞剂的剂量或是联合使用其它的药物以达到心脏保护的目的。心脏手术中，病人可能会在主动脉桥夹闭时出现心肌儿茶酚胺浓度的急剧升高。这时，术前β－受体阻滞剂的浓度不足可能会把这些病人置于β肾上腺素能受体机能异常的危险之中。事实上，在 Giles 等 [6 ] 的研究中，长期使用β－受体阻滞剂的病人易发生心肌梗死。这可能反映出既往有冠脉疾病的病人β－受体阻滞剂的药量需增加。但是，长期使用β－受体阻滞剂治疗的病人可能在心脏保护方面要明显地优于没有使用β－受体阻滞剂的病人，因为这种治疗改善了心脏的氧供需平衡，使得病人在心脏手术中的安全性增加。 虽然β－受体阻滞剂有减少心脏疾病发生的作用，但是近期研究并不支持β－受体阻滞剂用于并无心血管并发症发生风险以及手术风险很低的病人。因为，在这样的情况下，和β－受体阻滞剂有关的副作用要远大于它的优点，而且β－受体阻滞剂和其它药物的相互作用（如：用于局部止血的α－受体阻滞剂，以及在耳鼻喉手术中使用的药物）可能会导致不良心脏疾病的发生。 众所周知，β－受体阻滞剂有助于改善轻到中度心力衰竭病人的病情。然而，有研究认为β－受体阻滞剂对于更为严重的心力衰竭作用较弱。也就是说，对于严重的心力衰竭，β－受体阻滞剂并不能降低其死亡率和住院率。最可能的解释就是，在严重的心力衰竭中，β－受体阻滞剂缺乏肾上腺素能的支持作用，从而不利于或加重病情。因此，人们感兴趣的是如何联合使用收缩性药物。事实上有一部分年龄大于 65 岁的病人，联合使用β－受体阻滞剂和依诺西蒙（抗心衰药）可达到器官保护作用并增强了心肺分流手术的炎症应答。除此之外，他汀类和β－受体阻滞剂的联合使用也引起了人们的重视。 Kertai 等 [7 ] 在一个回顾性研究中已经证明并不是所有的病人都可以通过仅使用β－受体阻滞剂而获得保护，特别是存在有临床危险因素（年龄 >=65 岁，有近期吸烟史，血胆固醇 >240mg/ml ，高血压，不需胰岛素治疗的糖尿病）以及室壁异常活动度较高的病人在围术期发生心脏并发症的风险很高，他汀类和β－受体阻滞剂的联合应用能够降低病人围术期的死亡率及非致命性心肌梗死的发生率。对进行大血管手术的病人，他汀类药物的作用不是降低胆固醇，而是通过削弱动脉斑块的炎症反应、抗增殖效应及抑制白细胞聚集，从而影响动脉斑块的稳定性。β－受体阻滞剂可降低交感神经的紧张性，他汀类则影响动脉斑块的稳定性，两者联合使用可能有助于降低围术期的死亡率。但是，β－受体阻滞剂和他汀类药物联合使用的确切疗效将有待进一步的研究。 纵然，β－受体阻滞剂能够降低心脏并发症的发生率和死亡率，并能改善心力衰竭病人的病情，但是，围术期使用β－受体阻滞剂仍然存在以下常见并发症 [1,5 ] ：（ 1 ）中枢神经系统：镇静、头晕眼花、头痛、昏睡、恶梦、精神症状、睡眠激惹、肌肉抽搐、脑病、幻觉、昏厥；（ 2 ）自主神经系统：口干；（ 3 ）心血管系统：心搏徐缓、充血性心、衰竭、低血压、房室节阻滞、机体耐受力降低（因为心输出量降低）；（ 4 ）皮肤：炎症、搔痒症、秃头症、色素沉着、表皮坏死、红斑、皮肤褪色、风疹；（ 5 ）代谢：低血糖；（ 6 ）呼吸系统：哮喘、支气管痉挛、呼吸困难、呼吸短促、肺水肿、肺炎；（ 7 ）血液学：紫癜、脉管炎；（ 8 ）撤药综合症： 在长期使用 β －受体阻滞剂后，突然停药，可出现反跳症状（高血压、心律失常、心绞痛恶化等），因此应避免突然撤药。 当 β－受体阻滞剂使用过量时，由于其自身的毒性作用，可出现心动过缓、心肌梗塞、低血压以及低血容量性休克等。病人的死亡可能和β－受体阻滞剂的膜稳定作用有关。而此时发生的支气管痉挛可能是严重的，甚至是致命的。可选择的治疗方法包括 [1,9 ] ：（ 1 ）心动过缓：阿托品静脉注射，必要时可给予异丙肾上腺素或对自主神经有正性作用的药物，如胰高血糖素静脉注射可能会有效果。（ 2 ）低血压：多巴胺或异丙肾上腺素都可使用。持续监测血压。胰高血糖素静脉注射可能会有效果。（ 3 ）心源性休克：加强监测，异丙肾上腺素静脉注射，或经静脉植入心脏起搏器。（ 4 ）充血性心力衰竭：常规治疗（如：洋地黄、正性肌力药、血管舒张药等），胰高血糖素静脉注射可能会有效果。（ 5 ）支气管痉挛：异丙肾上腺素、β 2 受体激动剂或氨茶碱静脉注射进行支气管扩张治疗。（ 6 ）低血糖：葡萄糖静脉注射。基于以上的严重并发症，处理时应加强支持治疗，维持呼吸道通畅并加强心功能监测。 虽然目前一些医疗机构推荐在围术期使用β－受体阻滞剂，但对围术期β－受体阻滞剂的应用仍然没有公认的，如：β－受体阻滞剂在不同临床情况下的理想剂量是多少、什么时候是使用β－受体阻滞剂的最佳时机以及使用后对血流动力学有何要求等。另一个让人担忧的问题是 [8 ] ，β－受体阻滞剂发挥作用需要达到细胞水平，而围术期使用β－受体阻滞剂可能会导致诱导后低血压的发生。围术期出现心衰的病人是否选用β－受体阻滞剂仍然是个未知数，在目前并没有证据能够说明围术期的心衰病人使用不同的β－受体阻滞剂会有什么区别。而且，使用β－受体阻滞剂治疗的费用效益已经引起了人们的重视 [10 ] 。 2.2 β－受体阻滞剂和疼痛治疗 据研究，β－受体阻滞剂可能对疼痛的调节以及镇痛有一定的作用。有人报道，围术期使用β－受体阻滞剂的年纪较大的病人，血流动力学的稳定性可获得改善，对阿片类物质的需求也会降低，并且和未使用β－受体阻滞剂的病人相比术后恢复较快 [11 ] 。而且，纵然使用β－受体阻滞剂后麻醉药的用量减少，但麻醉深度并不降低。在使用艾司洛尔时，异丙酚的诱导用量减少。最近一项有关施行子宫切除术病人的研究表明：术前使用β－受体阻滞剂后，从手术开始直至缝皮，吸入麻醉药以及芬太尼的用量都减少且病人对子宫切除术的反应减弱，术后三天病人对吗啡的需要量也降低。 2.3 β－受体阻滞剂和糖尿病 Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病的心血管并发症和高血压密切相关。 Bell [12 ] 的 研究表明，任何血压的下降都可导致糖尿病病人发生心血管并发症的风险降低。β－受体阻滞剂能够降低心肌的氧负荷，反转心肌重建并能阻滞充血性心力衰竭的进程。因此，高血压的糖尿病病人可选用β 2 －受体阻滞剂或 ACEI 类药物。任何已患有或怀疑有冠心病的Ⅱ型糖尿病病人都应该使用β－受体阻滞剂进行治疗，但三种不同β－受体阻滞剂的作用仍有待进一步的研究。 2.4 β－受体阻滞剂和 创伤 β－受体阻滞剂可改善烧伤病人的血管状况、抑制代谢亢进，并能反转蛋白质的分解代谢。 Herndon 等 [13 ] 的研究发现，β－受体阻滞剂能使成年烧伤病人的病情有所改善。但是，有关β－受体阻滞剂产生的炎性介质，如肿瘤坏死因子－α和白细胞介素－ 6 的副作用仍然存在争议。也就是说，增加β－受体阻滞剂的用量可能会使得病人的情况恶化。因此，烧伤或外伤的病人是否应使用β－受体阻滞剂以及β－受体阻滞剂对免疫因子的负面作用是否会超过它们对交感神经的正性作用，仍然需要进一步的探讨。 3 存在的问题 近期完成的研究已经对围术期如何使用β－受体阻滞剂进行了补充，但仍有一些问题有待解决。主要问题就是对不同的病人（有着高 / 中 / 低危险因素的病人），β－受体阻滞剂的使用时机和用药剂量如何 [14,15 ] 。要回答这个问题也就是这些病人是否一定要使用β－受体阻滞剂的问题。进一步的研究就是如何给病人选择适合的剂量、剂型以增加安全性和有效性。β－受体阻滞剂和其它有心脏保护作用的药物合用可能有助于改善高危病人的情况。 4 小结 使用β－受体阻滞剂是围术期进行心脏保护的一种有效方法。大量的研究证明β－受体阻滞剂具有降低围术期心脏疾病的发病率和死亡率的作用。将来的研究将着重于如何给病人选择适合的剂量及剂型，并且将更注重于把研究结果和临床实践联系起来。 参考文献 • Dalal B,Shah A, Dalal P. Recent and old facts about beta-blockers. Bombay Hospital Journal ， 2002 ， 44(1) ： 56-60. • Clergue F, Auroy Y, Pequignot F, et al. French survey of anesthesia in 1996. Anesthesiology ， 1999 ， 91(5):1509-1520. • Stevens RD , Reisher LA. Strategies in the high-risk cardiac patient undergoing non-cardiac surgery. Best Practice & Research. Clin Anaesthesiol ， 2004 ， 18(4) ： 549-563. • Mathew JP, Fontes ML, Tudor IC, et al. A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac surgery. JAMA ， 2004(14) ， 291 ： 1720-1729. • Dennis T, Ko,MD; Patricia R. Adverse Effect of β -Blocker Therapy for Patients with Heart Failure. Arch Intern Med ， 2004 ， 164(13 ： 1389-1394. • Giles JW, Sear JW, Foex P. Effect of chronic beta-blockade on perioperative outcome in patients undergoing non-cardiac surgery; an analysis of observational and case control studies. Anaesthesia ， 2004 ， 59(6) ： 574-583. • Kertai MD, Boersma E, Westerhout CM, et al. A combination of statins and beta-blockers is independently associated with a reduction in the incidence of perioperative mortality and nonfatal myocardial infarction in patients undergoing abdominal aortic aneurysm surgery. Eur J Vasc Endovasc Sung ， 2004 ， 28(4) ： 343-352. • Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. Review ： β -blockers reduce mortality and therapy withdrawl in heart failure but increase dizziness and bradycardia. Arch Intern Med 2004; 164(13):1389-1394. • Schouten O, Poledermans D, Visser L, et al. Fluvastatin and bisoprolol for the reduction of perioperative cardiac mortality and morbidity in high risk patients undergoing non-cardiac surgery ; Rationale and design of the DECREASE-IV study. Am Heart J ， 2004 ， 148(6) ： 1047-1052. • Cleland JG. Beta-blockers for heart failure: why, which,when,and where. Med Clin North Am ， 2003 ， 87(2) ： 339-371. • Chia Nn, Chan MH, Ko HN, et al. Role of β -blockade in anaesthesia and postoperative pain management after hysterectomy. Br J Anaesth ， 2004 ， 93(6) ： 799-805 . • Bell DS. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care ， 2003 ， 26 （ 8 ）： 2433-2441. • Herndon DN, Hart DW, Wolf SE, et al. Reversal of catabolism by beta- blockade after severe burns. N Engl J Med ， 2001 ， 345 （ 17 ）： 1223-1229. • Boersma E, Poldermans D, Bax JJ, et al. Predictors of cardiac events after major vascular surgery: Role of clinical characteristics, dobutamine echocardiography, and beta-blocker therapy. JAMA ， 2001 ， 285 （ 14 ）： 1865-1873. • Fleisher LA, Corbett W, Berry C, et al. Cost-effectiveness of differing perioperative beta-blockade strategies in vascular surgery patients. J Cardiothorac Vasc Anesth ， 2004 ， 18(1) ： 7-13.